- - -
- - -
Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository
Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:
Herman, C. (2010). Contribution à l'étude de la cristallisation, par refroidissement en cuve agitée, de substances d'intérêt pharmaceutique présentant un polymorphisme cristallin (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté des sciences appliquées – Chimie, Bruxelles.
Disponible à / Available at permalink : https://dipot.ulb.ac.be/dspace/bitstream/2013/210182/13/e6d70ce7-9b30-4834-a678-d053a599e58e.txt
(English version below)
Cette thèse de doctorat a été numérisée par l’Université libre de Bruxelles. L’auteur qui s’opposerait à sa mise en ligne dans DI-fusion est invité à prendre contact avec l’Université (di-fusion@ulb.ac.be).
Dans le cas où une version électronique native de la thèse existe, l’Université ne peut garantir que la présente version numérisée soit identique à la version électronique native, ni qu’elle soit la version officielle définitive de la thèse.
DI-fusion, le Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles, recueille la production scientifique de l’Université, mise à disposition en libre accès autant que possible. Les œuvres accessibles dans DI-fusion sont protégées par la législation belge relative aux droits d'auteur et aux droits voisins. Toute personne peut, sans avoir à demander l’autorisation de l’auteur ou de l’ayant-droit, à des fins d’usage privé ou à des fins d’illustration de l’enseignement ou de recherche scientifique, dans la mesure justifiée par le but non lucratif poursuivi, lire, télécharger ou reproduire sur papier ou sur tout autre support, les articles ou des fragments d’autres œuvres, disponibles dans DI-fusion, pour autant que :
Le nom des auteurs, le titre et la référence bibliographique complète soient cités;
L’identifiant unique attribué aux métadonnées dans DI-fusion (permalink) soit indiqué;
Le contenu ne soit pas modifié.
L’œuvre ne peut être stockée dans une autre base de données dans le but d’y donner accès ; l’identifiant unique (permalink) indiqué ci-dessus doit toujours être utilisé pour donner accès à l’œuvre. Toute autre utilisation non mentionnée ci-dessus nécessite l’autorisation de l’auteur de l’œuvre ou de l’ayant droit.
--- English Version ---
This Ph.D. thesis has been digitized by Université libre de Bruxelles. The author who would disagree on its online availability in DI-fusion is invited to contact the University (di-fusion@ulb.ac.be).
If a native electronic version of the thesis exists, the University can guarantee neither that the present digitized version is identical to the native electronic version, nor that it is the definitive official version of the thesis.
DI-fusion is the Institutional Repository of Université libre de Bruxelles; it collects the research output of the University, available on open access as much as possible. The works included in DI-fusion are protected by the Belgian legislation relating to authors’ rights and neighbouring rights.
Any user may, without prior permission from the authors or copyright owners, for private usage or for educational or scientific research purposes, to the extent justified by the non-profit activity, read, download or reproduce on paper or on any other media, the articles or fragments of other works, available in DI-fusion, provided:
The authors, title and full bibliographic details are credited in any copy;
The unique identifier (permalink) for the original metadata page in DI-fusion is indicated;
The content is not changed in any way.
It is not permitted to store the work in another database in order to provide access to it; the unique identifier (permalink) indicated above must always be used to provide access to the work. Any other use not mentioned above requires the authors’ or copyright owners’ permission.
Université Libre de Bruxelles (ULB)
Faeullc des Scienees Appliquées (FSA) / Ecole Polytechnique Service Transferts, Interfaces et Procédés (TIPs)
Unité de Génie Chimique
THESE
Présentée le 29 janvier 2010 en vue de l’obtention du titre de
DOCTEUR EN SCIENCES DE L’INGENIEUR
par
Christelle Herman
Ingénieur Civil Chimiste de FUniversité Libre de Bruxelles Ingénieur de l’Ecole Centrale de Paris
CONTRIBUTION A L’ETUDE DE LA CRISTALLISATION, PAR REFROIDISSEMENT EN CUVE AGITEE,
DE SUBSTANCES D’INTERET PHARMACEUTIQUE PRESENTANT UN POLYMORPHISME CRISTALLIN
Directeurs de thèse : Prof Dr. Ir. Benoît Haut Prof Dr. Ir. Véronique Halloin
Examinateurs :
M. BOGAERTS Philippe M. COLINET PiciTC
Mme. HALLOIN Véronique M. HAUT Benoît
M. LEYSSENS Tom M. LINE Alain
Mme. THOMAS Diane M. VEESLER Stéphane Mme. VERMYLEN Valérie
Professeur (Université Libre de Bruxelles)
Chercheur qualifié F.N.R.S. (Université Libre de Bruxelles) Professeur (Université Libre de Bruxelles)
Professeur (Université Libre de Bruxelles) Professeur (Université Catholique de Louvain)
Professeur (Institut National des Sciences Appliquées de Toulouse) Professeur (Université de Mons)
Directeur de recherche C.N.R.S. (Université d’Aix-Marseille) Docteur (Société UCB)
Signature : J -CLoio
Unité de Génie Chimique
THÈSE
Présentée le 29 janvier 2010 en vue de l’obtention du titre de DOCTEUR EN SCIENCES DE L’INGÉNIEUR
par
Christelle Herman
Ingénieur Civil Chimiste de l’Université Libre de Bruxelles Ingénieur de l’École Centrale de Paris
CONTRIBUTION À L’ÉTUDE DE LA CRISTALLISATION, PAR REFROIDISSEMENT EN CUVE AGITÉE,
DE SUBSTANCES D’INTÉRÊT PHARMACEUTIQUE PRÉSENTANT UN POLYMORPHISME CRISTALLIN
Directeurs de thèse : Prof. Dr. Ir. Benoît Haut Prof. Dr. Ir. Véronique Halloin
Examinateurs ;
M. BOGAERTS Philippe M. COLINET Pierre Mme. HALLOIN Véronique M. HAUT Benoît
M. LEYSSENS Tom M. LINE Alain
Mme. THOMAS Diane M. VEESLER Stéphane Mme. VERMYLEN Valérie
Professeur (Université Libre de Bruxelles)
Chercheur qualifié F.N.R.S. (Université Libre de Bruxelles) Professeur (Université Libre de Bruxelles)
Professeur (Université Libre de Bruxelles) Professeur (Université Catholique de Louvain)
Professeur (Institut National des Sciences Appliquées de Toulouse) Professeur (Université de Mons)
Directeur de recherche C.N.R.S. (Université d’Aix-Marseille) Docteur (Société UCB)
Ce n’est pas aller le plus loin possible qui est important, mais bien le chemin suivi pour y arriver.
Into the wild
Le travail présenté s'intéresse au développement d'une méthodologie d'étude et d'optimi
sation des opérations de cristallisation en solution, par refroidissement en cuve agitée, de substances d'intérêt pharmaceutique présentant un polymorphisme cristallin. L'opération de cristallisation de référence, servant de support dans le cadre de ce travail, est l'opération de cristallisation de purification de l'Étiracetam crude. Il s'agit du step 3 dans la chaîne de pro
duction du Lévétiracetam, principe actif du Keppra, médicament commercialisé par la Société UCB. L'opération de cristallisation de référence se découpe en deux étapes. La première d'entre elles, l'étape de refroidissement, se caractérise par l'apparition de cristaux, dits de morphe II.
La deuxième étape, l'étape de maturation, se caractérise par la transition polymorphe, dans des conditions isothermes, des cristaux de morphe II en des cristaux, dits de morphe I, corres
pondant à la forme cristallographique d'intérêt pharmaceutique.
Cette étude est abordée via une approche multi-échelle et en suivant les lignes conductrices et les méthodologies proposées par la Food and Drug Administration (FDA).
Ainsi, dans un premier temps, nous nous intéressons à la caractérisation des deux formes cristallographiques, de leur milieu environnant et des interactions entre eux. Nous déterminons ainsi que les cristaux des deux formes cristallographiques sont des composés racémiques. Nous mettons également en évidence la nature énantiotrope du système polymorphe et déterminons la température de transition solide-solide séparant le domaine de stabilité thermique des deux morphes. Enfin, les courbes de solubilité, tant thermodynamiques que métastables, de ces derniers, dans du méthanol, sont déterminées.
Toute cette étude se base sur l'analyse de résultats obtenus au moyen de nombreuses techniques analytiques et méthodes expérimentales de mesure aussi diversifiées les unes que les autres. Nous développons, par ailleurs, trois méthodes de caractérisation des substances cristallines, lesquelles permettent la détermination précise de l'enthalpie de fusion via l'analyse de courbes DSC expérimentales, la détermination de la température de transition solide-solide via des essais de stabilité thermique des cristaux en suspension et enfin la détermination de la solubilité du morphe métastable sur base de la connaissance de la solubilité thermodynamique du morphe stable et via l'utilisation de relations thermodynamiques.
Dans un deuxième temps, l'objectif est de comprendre les phénomènes physico-chimiques sous-jacents à l'opération de cristallisation tant lors de l'étape de refroidissement que lors de celle de maturation. Cette étude s'effectue via le couplage entre des études fondamentales, des méthodes expérimentales et un modèle mathématique. L'originalité des expériences réalisées se trouve dans l'utilisation simultanée de quatre sondes de mesure afin de suivre l'évolution
temporelle de divers paramètres-clés de l’opération de cristallisation : la température, la concen
tration de la solution, la distribution granulométrique ainsi que la forme cristallographique des cristaux en suspension. Le modèle mathématique développé, traduisant le comportement de la suspension lors de l'étape de maturation et, plus particulièrement, au cours de la transition polymorphe, repose sur le couplage entre des équations de bilan de population pour les deux morphes et un bilan de matière pour le soluté.
Cette étude nous permet essentiellement de proposer un mécanisme détaillé pour la tran
sition polymorphe, laquelle, médiée par la solution, s’effectue par dissolution-recristallisation.
Cette étude met, par ailleurs, en évidence l’importance considérable que joue la germination primaire sur la limitation des cinétiques des mécanismes sous-jacents à l’opération de cristal
lisation, que ce soit lors de l’étape de refroidissement au cours de laquelle apparaissent les premiers cristaux de morphe II, ou lors de l’étape de maturation au cours de laquelle se déroule la transition polymorphe entre les cristaux de morphe II, qui se dissolvent, et les cristaux de morphe I, qui croissent. Nous montrons également qu’une surface suffisante, dite critique, est nécessaire pour amorcer l’emballement des phénomènes.
Enfin, dans un troisième temps, nous nous focalisons sur l'étude de l'influence des paramètres opératoires sur les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques, et dès lors sur les distributions granulométriques des cristaux produits, et ce, en vue d’optimiser l’opération de cristallisation. Cette optimisation sous-entend essentiellement la diminution de la durée de l’opération de cristallisation tout en contrôlant la distribution granulométrique des cristaux de morphe I récupérés à l'issue de l'opération de cristallisation. Cette étude s'effectue via la réalisation d'un nombre limité d'expériences, dont les points expérimentaux sont définis par un plan d’expériences.
Les résultats expérimentaux montrent, entre autres, qu’il existe de réelles compétitions, d’une part, entres les phénomènes physico-chimiques, la germination et la croissance, et d’autre part, entres les facteurs cinétiques et thermodynamiques.
Ce travail s’intéresse également à deux études annexes.
L’objectif de la première d’entre elles est de caractériser l’écoulement et le mélange générés par les trois systèmes d’agitation au sein desquels se déroule l’opération de cristallisation. Ceci s’effectue en comparant et discutant des résultats obtenus via deux approches complémen
taires : des essais expérimentaux et des simulations numériques de mécanique des fluides. Ces résultats montrent que tant l’écoulement que les mécanismes de mélange qu’il conditionne sont très similaires d’un système d’agitation à l’autre. Par ailleurs, nous mettons en évidence, expérimentalement, que l’opération de cristallisation est peu dépendante des trois systèmes d’agitation utilisés, et, en particulier, de l’intensité de l’agitation.
La deuxième étude se focalise sur le développement d’une méthode expérimentale originale permettant le suivi en-ligne de l’évolution temporelle, au cours d’opérations du Génie des Procédés, de la viscosité apparente des suspensions, telle qu’elle est définie par Metzner et Otto.
L’idée est d’utiliser, comme lien univoque entre la puissance dissipée mesurée et la viscosité apparente, la relation Np-Re-Pr du système d’agitation utilisé. Cette méthode, appliquée à l’opération de cristallisation de référence, met en évidence l’intérêt du suivi en-ligne de la viscosité apparente de la suspension comme outil de contrôle.
Je ne pourrais pas commencer mes remerciements sans proposer un flash back historique exposant le contexte qui m'a amenée à effectuer trois ans de thèse au sein de l'ex-Service de Génie Chimique, actuellement Unité de Génie Chimique du Service Transferts, Interfaces et Procédés.
En mars 2005, je refais mon apparition au sein de l'Université Libre de Bruxelles, après deux années passées à l'École Centrale de Paris. C'est le moment de mettre au point mon horaire de 5^® et c’est à moi d’user de toute ma force pour éliminer au plus possible les cours difficiles et ne garder que les fameux cours dit "pipo" dans le Jargon centra lien. Je ne parviens malheureusement pas à persuader Mme. Halloin de ne pas suivre son cours de "Génie des réacteurs multiphasiques". Me voilà alors embarquée, dès septembre 2005, pour une année difficile au cours de laquelle J'assiste à des cours allant de la 3^® à la En février 2006, a lieu le traditionnel Banquet de l'A.lr.Br. Je me souviendrai probablement toute ma vie du serpentin d’étudiants qui suivait Mme. Halloin, à la queue leu leu, au travers des tables rondes sur le plateau de la Salle Dupréel, à la rencontre d'industriels. Nous nous rendions compte que, dans moins de six mois, nous serions sur le marché de l'emploi. Que faire ? En mars 2006, Je suis chaleureusement reçue par Mme. Halloin qui m’oriente et me conseille dans le but d'envoyer des candidatures après d'industries pharmaceutiques. Cependant, Mme. Halloin n’entend pas s'arrêter là et me propose une thèse. Bien que cela ne m’intéresse pas vraiment à l’époque, Mme. Halloin me donne, malgré tout, les informations dont elle dispose à propos de cette proposition de thèse de doctorat avec UCB. Après quelques semaines de réflexions.
Je vais trouver M. Haut pour de plus amples informations à propos de ce sujet de recherche.
Quelques courriers électroniques plus tard, en mai 2006, Je m'engage pour entamer une thèse dès l'année suivante !
Mes plus vifs remerciements s'adressent à VÉRONIQUE Halloin, devenue au bout de quelques mois et de quelques difficultés, Véronique, et avec le temps. Chef ou Véro tout simplement. Merci à toi Véro d’avoir crû en moi, de m'avoir encouragée à entamer une thèse auprès de toi, de m'avoir fait confiance. Malgré ton emploi du temps plus que chargé, que ce soit en tant que Directeur de Service, que Vice-Recteur à la recherche ou que Secrétaire Générale du FNRS, tu as toujours trouvé des plages horaires pour me consacrer du temps. Je ne te remercierai Jamais assez pour les moments passés ensemble à discuter de ma thèse, de mes projets d'avenir ou de toutes autres choses. Un énorme merci à toi pour ces moments de complicité qui m'ont toujours fait énormément plaisir. Les relations avec toi ont aussi été des relations acharnées conduisant à des situations injustes pour lesquelles Je n'avais pas d’arguments face à toi. Maintenant, J’ai gagné. Je peux te payer des Jus au KafKaf.
Je ne peux oublier d’également remercier Benoît Haut, qui a été mon directeur de thèse au jour le Jour. Ce projet de recherche a malheureusement bien mal commencé et a laissé des traces indélébile. Il aura fallu quelques mois pour surmonter ces bases ratées, mais ça en valait clairement la peine. Benoît, tu le sais, tu as été pour moi, le Démon, le Diable, mais également le Dieu, le Génie. Pas de sentiments intermédiaires à ton égard, ce ne sont que des sentiments extrêmes qui t’ont été réservés. Tu m’auras fait pleurer mais tu m’auras fait sourire également.
Cette thèse aura été pour moi une épreuve humaine avant tout ! Un tout grand merci à toi de m’avoir laissé une liberté énorme dans le choix et l’orientation de mes travaux et de m’avoir fait progresser bien que ce soit souvent en me poussant à bout ! Tu as très souvent été disponible pour moi, même si il faut souvent longtemps t’attendre, que ce soit pour parler de problèmes relationnels ou de ma thèse, parfois très tard, et Je ne t’en remercierai Jamais assez. Merci d’avoir fait l’effort d’apprendre à me connaître et d'avoir supporté mes crises de négativisme récurrentes. Tu as compris mon petit rêve intérieur et c’est grâce à toi que Je m’envole pour 9 mois de post-doc au Brésil.
Je tiens également à remercier la SOCIÉTÉ UCB ainsi que le Fond National de la
Recherche Scientifique, F.N.R.S. sans qui cette thèse n’aurait pas été possible. Je remercie ainsi, en particulier, Michel Hamende et Sophie Vanlaethem, tous deux cadres au sein de la Société UCB, pour la proposition de collaboration dans le cadre de ce sujet de recherche. Merci également à Geoffrey Solberghe d’avoir été mon parrain de stage et d’avoir facilité mon insertion au sein d’UCB.
Un grand merci aux membres de mon Jury pour la peine qu 'ils vont se donner à la lecture des quelques 350 pages de mon manuscrit. Et pourtant. Je vous assure. J’ai tenté d’être la plus concise possible. Au-delà de votre fonction actuelle, vous avez été, pour moi, au cours de mes trois années de thèse, des personnes de ressources que J’ai souvent côtoyées, et pour cela. Je tiens à vous remercier un à un. Merci à Philippe Bogaerts, le président de mon comité d’accompagnement de thèse, d’avoir accepté, grâce à l’apposition de ton autographe, que Je me réinscrive deux années de suite au doctorat et que Je continue mes recherches. Je remercie Pierre Colinet de m’avoir encouragée à m’intéresser à des aspects très fondamentaux, et pourtant. Dieu sait comme Je préfère l’application. Merci à Valérie Vermylen et Tom
Leyssens de m’avoir soutenue et encouragée au Jour le Jour dans la persévération de mes recherches, et en particulier, à me battre lorsque les expériences ne donnaient pas directement le résultat souhaité. A toi, Tom, J’adresse un remerciement particulier, puisque c’est avec toi que J’ai eu le plus d’occasions de discuter de sujets pointus relatifs à ma thèse et de refaire le monde de la cristallisation, avec un petit regard de physicien. Aux deux membres externes de mon Jury, Alain et Stéphane, J’adresse mes plus sincères remerciements. Un grand merci à Alain
LinÉ pour l’accueil chaleureux que J’ai reçu lors de chacun de mes déplacements au Laboratoire de l’Ingénierie des Systèmes Biologiques et des Procédés (LISBP) à l’Institut National des Sciences Appliquées (INSA) de Toulouse. Un tout grand merci pour les conseils au niveau des considérations théoriques concernant l’écoulement. De Stéphane Veesler, Je retiens surtout le côté spontané, naturel et la facilité avec laquelle on peut l’aborder n’importe où, n 'importe quand, même quand il n 'est pas content de devoir manger debout lors des déjeuners de congrès. Merci également pour le temps que tu m'as consacré et pour tes accueils lors de mes deux déplacements au Centre Interdisciplinaire de Nanosciences de Marseille (CINAM).
Enfin, mes remerciements vont également à Diane Thomas pour avoir accepté de faire partie de mon Jury de thèse.
Je reste dans l'environnement de travail en remerciant, à présent, quatre personnes qui m'ont aidée et qui ont assuré le bon déroulement de mes expériences. Merci à Hervé Baudine de m'avoir conseillée, aidée et soutenue dans la réalisation de mes montages loufoques, que ce soit la mini-installation thermostatisée pour la détermination des courbes de solubilité ou la cuve d'un litre munie de chicanes. Un très grand merci à Tiriana Segato pour le temps accordé lors de chacune de mes journées passées au Service Matière et Matériaux et, en particulier, pour l'installation et le montage du granulomètre laser. Merci à Geoffrey Vanbienne, ouJof plus simplement, pour les moments que nous avons pu passer ensemble, à deux ou en compagnie de mon ampèremètre préféré, si gentiment prêté par le Laboratoire d'images. Signaux et Dispositifs de Télécommunications. Enfin, merci à Philippe Larbanois, de METTLER TOLEDO, pour les précieux conseils en matière de DSC, ainsi que pour le temps consacré à l'analyse de mes résultats.
Je tiens également à adresser des remerciements sincères aux quelques grands spécialistes français de la cristallisation chez lesquels Je me suis invitée aux quatre coins de la France, afin qu'ils m'éclairent de leurs conseils avisés. Merci à Edouard Plasary, Hervé Muhr et Laurent Falk pour l'accueil que vous m'avez réservé lors de mes deux visites au Laboratoire de Génie Chimique (LGC) à l'École Nationale Supérieure des Industries Chimiques (EN5IC) de Nancy. Merci également à Jean-Paul Klein pour les suggestions et remarques constructives lors de notre réunion à l'École Supérieure de Chimie Physique Électronique (CPE) de Lyon.
Un énorme merci également pour les plaisirs gastronomiques que ce soit lors de ma visite à Lyon ou lors du congrès CRISTAL 5. Je remercie également Béatrice Biscans pour l'heure de discussion qu'elle m'a accordée, au Laboratoire de Génie Chimique (LGC) de Toulouse, alors que le déménagement se préparait. De même. Je tiens à remercier JÉRÔME MoRCHAiN pour les discussions intéressantes, sur le plan scientifique ou autre, que nous avons eues au cours de mes séjours d'été au Laboratoire de l'Ingénierie des Systèmes Biologiques et des Procédés (LISBP) à l'Institut National des Sciences Appliquées (INSA) de Toulouse ou lors des congrès internationaux. Merci pour les conseils en matière de simulations numériques des écoulements et de bilans de population. Un énorme merci également à Louis LOPEZ pour les pauses culturelles ou les cafés partagés, entre deux simulations.
J'en profite également pour remercier toutes les personnes du Service Transferts, Interfaces et Procédés (TIPs) de l'Université Libre de Bruxelles (ULB), qu'elles y soient encore ou pas, et avec lesquelles J'ai passé trois années agréables, que ce soit lors des pauses déjeuner, lors des parties de rikiki ou encore au cours des quelques sorties de service : Sophie, Loris, Laure, Sam, Delphine, Alex, Christophe, Nager, Juthamas, Caroline, Benoit, Sam, Mélanie, Valérie, Hakon, Quentin, Cang, Laurent et les stagiaires Roger et Anaïs. Merci également à tous les étudiants du projet Tomatosec, et en particulier à Laurent, avec lesquels J'ai passé plus d'une nuit blanche au labo. Je souhaite remercier particulièrement trois personnes avec lesquelles J'ai eu des interactions particulières au cours de ma thèse : d'une part Je les ai encadrées au cours de leur Mémoire de Fin d'Etudes, et d'autre part, via leur motivation, elles m'ont permis de réellement progresser dans mes réflexions scientifiques personnelles. Merci à toi, Iman pour ton dynamisme et ta volonté d'aller au bout des choses quoi qu'il arrive. Merci à toi également SÉLIM pour les réflexions scientifiques ou discussions variées. Enfin, merci à toi Emeline de m'avoir donné l'occasion de m'intéresser à des sujets initialement déconnectés de mon sujet de thèse et qui, pour finir, se retrouvent en partie au sein de mon dernier chapitre. J'adresse ensuite des remerciements particuliers à trois personnes
Tout d'abord, merci à toi Aurélie, pour les moments passés ensemble, dans notre bureau du fond, à écouter de la musique, à papotter, à débattre sur des sujets scientifiques, à refaire le monde, à discuter de nos encadrements et pour l'ambiance calme de travail qu’il régnait dans ce bureau. De toi Séverine, Je retiens les nombreux encouragements, le partage des thés au KafKak ou les mails que l'on s'est échangés depuis que tu t'es enfin envolée vers des horizons qui te conviennent mieux. Merci à toi Carinne pour les heures de discussions et de distractions, autour de la bouilloire bien souvent, mais également pour la gestion de toutes les tâches administratives liées à ma thèse et surtout à mes nombreux déplacements aux quatre coins du monde : Kyoto, Montréal, Copenhague, New Forest, Maastricht, Nancy, Lyon, Marseille, Toulouse ou Namur.
De façon similaire. Je tiens à remercier les nombreuses personnes qui m'ont aidée chez UCB dans la réalisation de mes expériences. A vous, Nicolas et Clémence, un grand merci pour le temps que vous avez passé avec moi à proximité des cuves, encore entières ...
ou tout simplement cassée. A vous, Xavier et Pana, ce sont plus que des remerciements que Je dois. Merci pour tous ces instants de détente, de discussion, de rigolade ... et ces moments où à tour de rôle on s’est remonté le moral Tun et l’autre. Un grand merci à toute le Laboratoire Automation and Process Control (APC) en général : François, Thierry, Laurent, Chantal, Christine ainsi que les stagiaires qui y ont défilé et, en particulier, à toi Zakaria, dont J'admire l'acharnement contre l’administration, et à toi Rachid, pour les bons moments de rire que tu nous as offert malgré toi.
Ceux qui m'ont côtoyée pendant ces trois dernières années savent le temps considérable que Je passais au labo, de la Journée, au beau milieu de la nuit ou lors des Jours de congés à suivre des manips, à faire des calculs sur papier, à lancer des simulations numériques sur Fluent ou à me battre avec Mathematica. Pourtant, J'avais également, à mes heures perdues, une vie sociale. Je tiens ici à remercier les amis, amies, copains, copines, que Je connaissais avant la thèse ou que J'ai rencontrés au cours de celle-ci, et qui m’ont apporté des moments de bonheur, de rire, de Joie et de détente dans l'atmosphère parfois tendue de mon travail. Merci à Marie
et Frédéric que J'avais perdu de vue et que ces années de thèse m’ont permis de retrouver.
Un grand merci à mes deux amies de l'Unif, Jen et Axelle, pour ces soirées fréquentes de retrouvaille de notre trio. Merci à Catherine et Olivier que J'ai appris à connaître via UCB.
Vous êtes pour moi, maintenant, de véritables amis avec qui J'aime partager plein de choses, mais avouons-le, des restos essentiellement. Merci à toi Cath pour ces vacances magnifiques, en harmonie avec la nature, que nous avons partagées à deux mois de la fin de ma thèse. Quand Je parle d'amitié naissante grâce à la thèse. Je pense essentiellement à vous, Eve et Rémi, rencontrés en déplacement ou en congrès ! Eve, merci pour la visite des superbes coins de Marseille, et pour les soirées passées ensemble. Rémi, merci pour nos encouragements mutuels lors de l'été 2009. Enfin, Je tiens également à remercier Khalil, toi qui a rendu les quatre derniers mois de thèse tellement agréables.
Je pourrais ajouter à cette liste non-exhaustive, le nom de tous ceux et toutes celles qui m'ont aidée de près ou de loin, au cours de ma thèse, par de petites choses dont Je garde des souvenirs : vous devriez vous reconnaître. Sam, Elodie etManu ; merci pour les moments de détente au cœur de la ville rose. Lolo, Léna, Alice, Florian et Sarah ; merci pour
les retrouvailles, malheureusement trop peu fréquentes, à Paris. Merci à toi Pascal pour les quelques heures de footing au cœur de la forêt de Soignes. Merci à toi Steph, à non zut, Arthur, Alphonse ou ... Albert, Je ne sais plus, de me permettre de changer de prénom à chaque fois qu’on se voit. David, Sarah, Sandrine, Jan, Marisa ; merci pour les moments de détente au sein d'UCB. Merci aux rôlistes, Anne, Olivier, Tim et Antoine, pour les quelques soirées passées à inventer des histoires tarabiscotées ... "et maintenant, qu'est-ce que vous faites ?".
Je m'en voudrais de ne pas remercier Fred, toi mon grand frère! Combien de moments n 'avons nous pas passés ensemble à discuter de nos thèses, de nos recherches, de nos question
nements scientifiques. Ce sont sûrement autant d'heures, si pas plus, que nous avons passées à faire du sport : de la natation, de la course à pied, de l'escalade, le Raid Total Centrale Paris, les 20 km et semi-marathons de Bruxelles ou les 4 jours de course d’orientation. Et ce ne sont sûrement pas moins d’heures passées ensemble à faire des tartes aux poivrons ou des chaussons à la fêta, ou à aller au resto. Merci pour ta patience, pour ta gentillesse, pour ton aide en tant que monsieur informatique du Service TIPs ... Merci pour les congrès vécus ensemble, pour les textos envoyés, pour les minutes de conversations par MSN alors que nous étions à deux bureaux de distance ou à 300 km l'un de l’autre, pour les soutiens quand J’en avais besoin ...
Et surtout merci à toi de m'avoir montré que J’étais capable de la terminer, dans de bonnes conditions, cette thèse, qui par moment, m'a fait tant souffrir. Par contre. Je ne sais pas si Je dois te remercier pour les nombreux paris que J'ai perdus ...
Enfin, Je tiens à mettre en avant l'aide précieuse que m'ont apportée mes parents tout au long de mes études. Ce sont sur eux, et eux seuls, que J’ai vraiment pu compter pour des relectures complètes et attentionnées de l'ensemble de mes travaux, y compris les 350 pages que compte ce manuscrit de thèse. Grazie Babbo, grazie Mamina / Et, comme Je le dis depuis toute petite, il est évident que, si il reste des fautes d'orthographe dans mon travail, c’est de la faute de ma maman !
Je réserve, pour terminer, une petite place pour remercier un certain nombre de petites choses, de souvenirs, sans lesquels mes trois années de thèse n’auraient pas été ce qu’elles ont été. Merci à Fluent, Mathematica, LateX, Jabref, PowerPoint, Excel, PCWatt, JMP, ... autant de programmes que J’ai longtemps haïs ... et adorés une fois qu’ils m’ont rendu les résultats tant attendus! Merci aux Techniques de l'Ingénieur sans lesquelles Je n’aurais pu aborder aussi facilement certains domaines : cristallisation, mélange et rhéologie. Merci à Kolmogorov, Sherwood, Mullin, Batchelor, Mersmann de m'avoir permis d'approfondir toutes ces notions.
Merci aux forces de la nature : au coucher de soleil, aux étoiles, au vent, aux orages d'avoir été ma source d’inspiration première. Je n’aurais pu m'épanouir autant sans les petits pains au chocolat du Pain Quot’, le chocolat Côte d’Or, le thé au gingembre, les Jus du KafKaf, les pizzas de Valério et les salades de Raconte moi des salades, les poissons et les fruits du Marché d’Anderlecht, les LéoGo de la machine du 4^®, ou les véritables thés marocains à la menthe fraîche du Maroc Louise. La rédaction a été un moment de bonheur intense, essentiellement grâce aux bougies Ikea, au thé du Palais des Thé, aux tasses Starbucks ramenées des 4 coins du monde, mais essentiellement des congrès, à l’encens du Tamil Nadu.
MERCI
Table des matières 11
Liste des congrès 17
Liste des notations 19
I Cadre, objectifs et stratégie 25
1.1 Cadre... 25
1.1.1 Mise en contexte ... 25
1.1.2 Problématique industrielle générale... 29
1.1.3 Méthodologie générale d'étude... 29
1.2 Cas industriel de référence... 32
1.2.1 Chaîne de production du principe actif du Keppra... 32
1.2.2 Opération industrielle de cristallisation de purification... 35
1.3 Objectifs et Stratégie... 38
1.3.1 Approche générale... 38
1.3.2 Application au cas industriel de référence ... 40
1.3.3 Organisation... 42
II Caractérisation des cristaux des deux formes cristallographiques de l'Étirace- tam recristallisé 43 11.1 Introduction... 43
11.2 Caractérisation structurale... 45
11.2.1 Forme externe... 45
11.2.2 Structure interne ... 49
11.2.3 Autres caractéristiques ... 50
11.3 Nature racémique... 51
11.3.1 Introduction... 51
11.3.2 Matériel et Méthode... 55
11.3.3 Résultats et Discussion... 57
11.3.4 Conclusion... 64
11.4 Nature du système polymorphe... 66
11.4.1 Introduction... 66
11.4.2 Matériel et Méthode... 66
11.4.3 Résultats et Discussion... 76
11.4.4 Conclusion... 88
11.5 Température de transition solide-solide... 90
11.5.1 Introduction... 90
11.5.2 Matériel et Méthode... 90
11.5.3 Résultats et Discussion... 97
11.5.4 Conclusion... 100
11.6 Synthèse et Conclusions... 102
III Caractérisation physico-chimique de l’interaction cristaux-solution pour les deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé : détermination des courbes de solubilité 105 111.1 Introduction... 105
111.2 Revue bibliographique et définitions ...107
111.2.1 Solution : système soluté-solvant... 107
111.2.2 Equilibre solide-liquide : solubilité du soluté dans le solvant...109
111.2.3 Prédiction théorique...113
111.2.4 Détermination expérimentale...116
Il 1.3 Matériel et Méthode...120
111.3.1 Méthodes isothermes...120
Il 1.3.2 Méthodes non-isothermes... 126
III.3.3 Calculs thermodynamiques... 130
Il 1.4 Résultats et Discussion... 136
111.4.1 Résultats bruts... 136
111.4.2 Diagramme de phase SLE... 142
111.4.3 Température de transition solide-solide... 146
111.4.4 Calculs thermodynamiques... 148
Il 1.5 Synthèse et Conclusions... 152
IV Caractérisation de l'écoulement et du mélange générés dans les cuves agitées au sein desquelles se déroule l’opération de cristallisation 155 IV.l Introduction...155
IV.2 Revue bibliographique et définitions ...157
IV.2.1 Conditions d'agitation ; système d’agitation et intensité de l'agitation . 157 IV.2.2 Caractérisation du système d’agitation... 158
IV.2.3 Caractérisation de l’écoulement...161
IV.2.4 Caractérisation du mélange... 167
IV.3 Matériel et Méthode... 171
IV.3.1 Conditions d’agitation expérimentales... 171
IV.3.2 Méthodologie générale ...173
IV.3.3 Caractérisation du système d’agitation... 178
IV.3.4 Caractérisation de l’écoulement et du mélange...180
IV.4 Résultats et Discussion... 184
IV.4.1 Caractérisation du système d'agitation... 184
IV. 4.2 Caractérisation de l'écoulement et du mélange... 188
IV. 5 Synthèse et Conclusions... 207
V Compréhension de l’opération de cristallisation et identification du mécanisme de la transition polymorphe 209 V. l Introduction... 209
V.2 Revue bibliographique et définitions ... 213
V. 2.1 Étape de refroidissement ; cristallisation par refroidissement ...213
V.2.2 Étape de maturation ; transition polymorphe, dans des conditions iso thermes ...217
V.3 Suivi en-ligne de l’opération de cristallisation... 226
V.3.1 Introduction... 226
V.3.2 Matériel et Méthode... 226
V.3.3 Résultats et Discussion... 231
V.3.4 Conclusion...243
V.4 Développements théoriques pour l’étape de refroidissement...245
V.4.1 Introduction...245
V.4.2 Méthode...245
V.4.3 Résultats et Discussion... 248
V.4.4 Conclusion... 251
V.5 Modélisation mathématique de l’étape de maturation... 252
V.5.1 Introduction... 252
V.5.2 Méthode...253
V.5.3 Résultats et Discussion... 263
V. 5.4 Conclusion... 268
V. 6 Synthèse et Conclusions... 270
VI Etude de l’influence des paramètres opératoires sur les temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques et sur les distributions granulométriques des cristaux produits, en vue d’optimiser l’opération de cristallisation 273 VI. 1 Introduction... 273
VI.2 Revue bibliographique et définitions ... 275
VI. 2.1 Temps caractéristiques des phénomènes physico-chimiques et distribu tions granulométriques des cristaux produits... 275
VI.2.2 Identification des paramètres opératoires... 277
VI.2.3 En guise de conclusion ...282
VI.3 Matériel et Méthode... 283
VI.3.1 Installation et protocole expérimentaux... 283
VI.3.2 Base de données expérimentales...285
VI.3.3 Etude de l’influence des paramètres opératoires... 287
VI.3.4 Optimisation de l’opération de cristallisation... 289
VI.4 Résultats et Discussion... 292
VI.4.1 Étape de refroidissement... 293
VI.4.2 Étape de maturation ...296
VI.4.3 Optimisation de l’opération de cristallisation... 304
VI.5 Synthèse et Conclusions...307
suspensions lors d’opérations du Génie des Procédés, telles que des opérations
de cristallisation 309
VII.1 Introduction...309
VII.2 Revue bibliographique et définitions ... 311
VII.2.1 Détermination théorique de la viscosité apparente d'une suspension . . 311
VI 1.2.2 Détermination expérimentale : concept de Metzner et Otto...317
VI 1.3 Matériel et Méthode...318
VII.3.1 Méthodologie générale ... 318
Vll.3.2 Application : cas d'étude...319
VII.4 Résultats et Discussion... 323
VII.4.1 Suivi-en ligne de la viscosité apparente de la suspension... 323
Vll.4.2 Influence de la distribution granulométrique... 327
VII. 4.3 Micro-structure, écoulement et mélange...332
VII. 5 Synthèse et Conclusions... 334
VII Synthèse, conclusions et perspectives 337 VIII. lSynthèse et Conclusions... 337
VIII. 1.1 Caractérisation structurale et physico-chimique des deux formes cristal lographiques de l'Étiracetam recristallisé (ÉTAPE 1) 339 Vlll.l.2Caractérisation de l'écoulement et du mélange dans les cuves agitées au sein desquelles se déroule l'opération de cristallisation...340
Vlll.l.3Compréhension (ÉTAPE 2) et optimisation (ÉTAPE 3) de l'opération de cristallisation ...340
VIII. 1.4Développement d'une méthode de suivi en-ligne de la viscosité appa rente de suspensions lors d'opérations du Génie des Procédés, telles que des opérations de cristallisation... 342
VIII.2Perspectives...344
VIII.2.lCaractérisation structurale et physico-chimique des deux formes cristal lographiques de l'Étiracetam recristallisé (ÉTAPE 1) 344 VIII.2.2Caractérisation de l'écoulement et du mélange dans les cuves agitées au sein desquelles se déroule l'opération de cristallisation...345
VIII.2.3Compréhension (ÉTAPES 2) et optimisation (ÉTAPES 3) de l'opération de cristallisation ...345
VIII.2.4Développement d'une méthode de suivi en-ligne de la viscosité appa rente de suspensions lors d'opérations du Génie des Procédés, telles que des opérations de cristallisation... 346
A Outils d’analyse, de mesure, de contrôle et de modélisation 347 A.l Introduction...347
A.2 Outils d'analyse hors-ligne... 348
A.2.1 Analyse Calorimétrique Différentielle (DSC)... 348
A.2.2 Diffractométrie par Rayons-X (DRX)...353
A.2.3 Granulométrie... 354
A.3 Outils d'analyse en-ligne...357
A.3.1 Sonde Fourier Transform Infra-Red (FTIR)... 358
A.3.2 Sonde Raman...358
A.3.3 Sonde Focused Beam Réflectance Measure (FBRM)... 359
A. 4 Modélisation... 360
A.4.1 Plan d'expériences (DOE)... 360
A. 4.2 Analyse multivariée... 361
B Théorie des phénomènes physico-chimiques 363 B. l Introduction... 363
B.2 Germination... 365
B. 2.1 Germination primaire... 366
B.2.2 Germination secondaire...372
B.3 Croissance... 375
B.3.1 Cristal unique...375
B.3.2 Masse cristalline...377
B.4 Dissolution... 380
Bibliographie 390
Première année de thèse : 2006 - 2007
6*^ European Congress of Chemical Engineering (ECCE-6) - Copenhague - Danemark - 16 au 21 septembre 2007 - présentation d'un poster.
Crystallization of a polymorphie drug in a stirred tank.
C. Herman, V. Gelbgras, B. Haut, V. Halloin
Deuxième année de thèse : 2007 - 2008
CRISTAL 5 - Lyon - France - 22 et 23 mai 2008 - présentation d'un poster.
Méthodes expérimentales et intégrative pour la détermination des courbes de solubilité d'un système polymorphe énantiotrope.
C. Herman, T. Leyssens, V. Vermylen, V. Halloin, B. Haut
20^^ International Symposium of Chemical Reaction Engineering (ISCRE-20) - Kyoto - Japon - 7 au 10 septembre 2008 - conférence orale.
Investigation ofthe mechanism and the influence of mixing on a polymorphie drug crystalliza
tion process : Experimental studies and theoretical considérations.
C. Herman, V. Halloin, B. Haut
17*^ International Symposium on Industrial Crystallization (ISIC-17) - Maastricht - Pays-Bas - 14 au 17 septembre 2008 - présentation de deux posters.
Influence ofthe mixing on a polymorphie drug crystallization process. Experimental, theoretical and numerical investigations.
C. Herman, V. Halloin, B. Haut
Détermination of the solubility of two morphs enantiotropically related. Experimental and In
tégrative Methods.
C. Herman, T. Leyssens, V. Vermylenb, V. Halloin, B. Haut
EUROTHERM - Namur - Belgique - 24 au 27 mai 2009 - conférence orale.
Détermination of the transition température at which a System presenting two crystallographic forms can undergo a réversible solid-solid transformation.
C. Herman, V. Halloin, B. Haut
Multiphase Flow - New Forest - Royaume-Uni - 15 au 17 juin - conférence orale.
Computational and experimental methods for the on-line measurement of the apparent viscosity of a crystal suspension
C. Herman, F. Debaste, V. Halloin, T. Leyssens, A. Line, B. Haut
8*^ World Congress of Chemical Engineering (WCCE-8) - Montréal - Canada - 26 au 30 août 2009 - conférence orale.
On-line measurement of the apparent viscosity of a crystal siurry : experimental and numerical studies.
C. Herman, F. Debaste, V. Halloin, T. Leyssens, A. Liné, B. Haut
12eme Qongrès de la Société Française de Génie des Procédés (SFGP) - Marseille - France - 14 au 16 octobre 2009 - conférence orale.
Optimisation de cycles d'adsorption-désorption de la vapeur d'eau atmosphérique pour la pro
duction en continu d'eau liquide.
C. Herman, B. Haut, J-P. Vanderborght, M. Verbanck
Symboles latins a
aire b
B c
Cp C
d
^hkl D D' Dm D{v, 0.1) D(t;;0.5) D{v;0.9) D(4;3) D(3;2) e<i E
activité
facteur constant dans l'équation de la capacité calorifique aire générée par la courbe DSC
vitesse de refroidissement
facteur du terme linéaire dans l’équation de la capacité calori
fique
espace entre le bas du mobile d’agitation et le fond de la cuve vitesse de germination (voir indices et exposants)
concentration (voir indicé et exposants)
terme préexponentiel dans l’équation de la courbe caractéris
tique
capacité calorifique (voir indices et exposants) concentration (voir indices et exposants)
facteur préexponentiel dans l'équation de la vitesse de germi
nation (voir indices et exposants) diamètre du mobile d’agitation
distance normale entre deux plans hkl du réseau cristallin vitesse de dissolution (voir indices et exposants)
diamètre de la cuve
densité de flux de dissolution
coefficient de diffusion moléculaire (voir indices et exposants) taille des particule pour laquelle 10 % en volume de l’échantillon se trouve en-dessous de cette valeur
diamètre médian ou taille des particule pour laquelle 50 % en volume de l’échantillon se trouve en-dessous de cette valeur taille des particule pour laquelle 90 % en volume de l'échantillon se trouve en-dessous de cette valeur
diamètre moyen en volume
diamètre moyen en volume pondéré par la surface (diamètre de Sauter)
diamètre de l’axe du mobile d’agitation épaisseur du mobile d'agitation
énergie d'activation (voir indices et exposants)
c, C ou X J/g/K J
°C/h J/g/K^
m 1/mVs g/gsol
J/g/K mol/m^i 1/m^/s m m m/s m
mol/m^/s m/s^
m m m m m m m J/mol
fhaae,i fonction du segment de droite horizontale ayant pour origine la courbe DSC à la température initiale du domaine d'intégration en fonction de la température
J/g/“C
fDSC,i fonction reliée à la courbe DSC obtenue pour le morphe i J/g/°c F forces s'exerçant par unité de surface sur le mobile d'agitation
(voir indices et exposants)
N/m2
9 ordre de la croissance -
accélération de la pesenteur m/s^
énergie libre de Gibbs (voir indices et exposants) J/g
G vitesse de croissance (voir indices et exposants) m/s
G' densité de flux de croissance (voir indices et exposants) mol/m^/s AG énergie d'activation de germination (voir indices et exposants) J
AG„ énergie de formation de volume par unité de volume J/m^
h enthalpie (voir indices et exposants) J/g
H hauteur du fluide dans la cuve m
k constante de Boltzmann J/K
énergie cinétique turbulence mVs2
constante cinétique de germination (voir indices et exposants) 1/m^/s constante cinétique (voir indices et exposants) m/s facteur de forme (voir indices et exposants) -
^g,int constante cinétique de croissance par intégration m^/s/mol
l taille caractéristique de l'écoulement m
L taille du cristal (voir indices et exposants) m
borne inférieure de l'intervalle de taille i pour le morphe j m
L, échelle intégrale de la turbulence m
m masse (voir indices et exposants) g
Mm masse molaire g/mol
n fonction de densité en nombre des cristaux l/m
nombre entier dans la loi de Bragg -
nombre de germes ou cristaux en suspension (voir indices et exposants)
“ ordre de la germination dans l'équation de Becker-Doring (voir indices et exposants)
“
no nombre total des molécules de la suspension -
N vitesse de rotation rpm
Nj,i nombre de cristaux de morphe j au sein de l'intervalle de taille - P
i
pression instantanée (voir indices et exposants) Pa
P puissance dissipée W
P' puissance à vide W
Pr puissance totale W
Q puissance calorifique reçue (voir indices et exposants) W
r rayon du germe (voir indices et exposants) m
R constante des gaz parfaits J/mol/K
Rth résistance thermique K/W
S entropie (voir indices et exposants) J/g/K
S sursaturation relative (voir indices et exposants) -
surface du mobile d'agitation ^2m
t temps (voir indices et exposants) s
T température (voir indices et exposants) °C ou K
U vitesse instantanée (voir indices et exposants) m/s
V volume (voir indices et exposants) m3
AV différence de potentiel à la DSC V
w vitesse de rotation (voir indices et exposants) 1/s
hauteur du mobile d'agitation m
X concentration (voir indices et exposants) mol/molsoi
composition énantiomérique g/g
exposant du nombre de Reynolds dans l'équation de la courbe caractéristique
“
Xi coordonnée spatiale i dans l'espace cartésien m
y exposant du nombre de Froude dans l'équation de la courbe caractéristique
“ nombre d'intervalles de taille pour le morphe j au pas de temps
k ■
Symboles grecs
a capacité interne du four DSC
v/°c
7 tension de surface (voir indices et exposants) J/m^
coefficient d'activité (voir indices et exposants) -
7 vitesse de cisaillement 1/s
e taux de dissipation de l'énergie cinétique turbulente m^/s^
V micro-échelle (voir indices et exposants) m
&hkl angle d'incidence des rayons X degrés
d fraction volumique des particules solides en suspension m^/m^
A longueur d'onde des rayons X incidents m
Ac macro-échelle de la concentration m
potentiel chimique (voir indices et exposants)
J/g
viscosité dynamique (voir indices et exposants) Pa.s
U viscosité cinématique mVs
Çl volume molaire m^/mol
P masse volumique (voir indicé et exposants) kg/m^
a degré de sursaturation -
T contrainte de cisaillement Pa
Indices
/ morphe 1
II morphe II
a attente
b germination
B micro-mélange par diffusion (Batchelor)
c critique
d dissolution
dif eq eut
/
fin(ale) four 9 grand hétéro homo i ind init(iale) int K latence Mm macro
macroscopique mat
méso métastable n
petit r r + s ref R
s stable surf S t tr V
Exposants
0
* i l s
équilibre eutectique fusion fin
four de la DSC croissance grands cristaux primaire hétérogène primaire homogène morphe i
induction début intégration
micro-mélange par incorporation (Kolmogorov) latence
limite
macro-mélange
cristaux de taille macroscopique maturation
méso-mélange métastable
germination dans l'équation de Becker-Doring petits cristaux
creuset vide de référence en DSC creuset -|- échantillon en DSC refroidissement
énantiomère R échantillon en DSC stable
secondaire surfacique énantiomère S surface turbulente transition volume
vecteur moyenne
fluctuations turbulentes standard, de référence solubilité
interface phase liquide phase solide
sol soluté
SUSP
solution soluté suspension Nombres sans dimension
Ç coordonnée spatiale dans l'équation de Navier-Stokes
Fr nombre de Froude
Np nombre de puissance
Pe nombre de Peclet
$ caractéristique du mobile d'agitation
Re nombre de Reynolds
Sc nombre de Schmidt
6 coordonnée temporelle dans l'équation de Navier-Stokes
V vitesse adimensionnelle dans l'équation de Navier -Stokes T/+ coordonnée adimensionnelle normale à la paroi
Cadre, objectifs et stratégie
1.1 Cadre
Le sujet d'étude de ce travail est la cristallisation en solution, par refroidissement en cuve agitée, de substances d’intérêt pharmaceutique présentant un polymorphisme cristallin.
Nous procédons tout d’abord à la mise en contexte de ce sujet dans le cadre très général qu'est le Génie des Procédés. En particulier, l’ensemble des mots-clés apparaissant dans le titre du présent travail sont explicités. Nous abordons ensuite la problématique industrielle générale des opérations de cristallisation avant de présenter les méthodologies générales d’étude de telles opérations.
1.1.1 Mise en contexte 1.1.1.1 Cristallisation
La cristallisation est une opération unitaire physico-chimique du Génie des Procédés présen
tant d’une part une très grande complexité théorique et d’autre part un intérêt économique important. En effet, à l’heure actuelle, près de 25 à 30 % du chiffre d’affaire du secteur industriel de la chimie sont réalisés grâce à des produits obtenus lors de procédés comportant au moins une opération de cristallisation (principe actif pharmaceutique, semi-conducteur, sucre cristal
lisé, glace ou enrobage, produit cosmétique, matière osseuse de synthèse,...). Ce pourcentage atteint 75 à 80 % pour les procédés dans l’industrie pharmaceutique ou agroalimentaire^.
La taille de ces produits cristallisés s’étend du nanomètre au mètre, et les quantités à mettre chaque année sur le marché peuvent aller du kilogramme à au-delà de la tonne.
La cristallisation est essentiellement une opération de séparation et de purification de pro
duits minéraux ou organiques qui conduit, grâce à un changement d’état à partir soit de leur phase gazeuse ou liquide soit d’une solution au sein de laquelle le produit est dissous, à la for
mation de solides de structures généralement régulières et organiséesCeux-ci peuvent servir soit de composés intermédiaires soit de produits finisl^l. Les types de procédés conduisant à l’apparition d’une phase solide sont extrêmement diversifiés (figure 1.1) :
- la cristallisation à partir d'une phase gazeuse est d'une faible importance industrielle, si ce n'est pour de rares produits (les chlorures d'aluminium et de zirconium),
- la cristallisation à partir d'une phase liquide (bains fondus), appelée communément la solidification cristalline, est principalement utilisée dans l'industrie des métaux et s'avère être le procédé le plus performant pour l'obtention de composés organiques de grande pureté, et
- la cristallisation en solution, appelée communément précipitation, à partir d'une phase dissoute, est l'opération de séparation la plus importante dans le domaine de l'industrie pharmaceutique et de la chimie fine.
... El
Substance Produit
Solde - à température ambiante ! : Amorphes i
- «n suspension i : ; Forme cristallographique :
A A
1 CrisldUA ; ». ^morphe !1 Cristallisation I Liquide - à haute température
[cristallisation en solution Gazeux(ze) - è très haute température
Dissous(te) - en solution --- --- ► i Soluté 1
Figure 1.1 - Mise en évidence des divers états d'une substance ou d'un produit et des pos
sibilités de changement d'états, dont la cristallisation, et plus spécifiquement la cristallisation en solution.
La cristallisation en solutionnai est l'opération qui nous intéresse dans le cadre de ce travail (figure 1.1). Elle conduit à la formation de particules solides uniformes de haute pureté et de petite taille, celle-ci pouvant aller de quelques nanomètres à plusieurs centimètres. Elle trouve des applications dans de nombreux domaines industriels, tels que l'agroalimentaire, la phar
macie, la chimie de spécialité, la microélectronique... Elle est également utilisée de manière extensive dans l'industrie chimique. Des opérations de cristallisation sont aussi bien présentes dans le cadre de procédés de produits à haute valeur ajoutée (céramiques, catalyseurs) que dans la production massive de produits chimiques de base (carbonate de soude, carbonate de calcium). La cristallisation en solution peut dès lors être aussi bien une opération de puri
fication ou de séparation qu'une opération de conversion W. Les opérations de cristallisation deviennent également de plus en plus des opérations de mise en forme des produits obtenus, dans la mesure où elles conditionnent certaines des caractéristiques des produits solides telles que la solidité, la taille (distribution granulométrique), la forme externe (faciès ou habitus)...
Elle exige dès lors un contrôle particulier afin que les solides produits respectent les limitations et contraintes imposées par la suite du procédé. En particulier, les particules solides doivent être à même d'être filtrées, lavées, séchées, et subir les opérations ultérieures éventuelles, telles que le conditionnement W.
La solution est composée d'un solvant et du soluté, c'est-à-dire de la substance d'intérêt initialement dissoute, lequel est appelé à se transformer en phase solide lors de l'opération de cristallisation (figure 1.1). A cette fin, il convient de créer un déséquilibre dans la solution, c'est-à-dire d'agir physiquement ou chimiquement sur la solution pour que la concentration du
soluté dans la solution dépasse la concentration d'équilibre!^). Ce déséquilibre peut être réalisé de différentes manières en fonction de l'allure de la courbe de solubilité du soluté dans le solvant.
Il peut être généré par l'évaporation du solvant, la modification de la température, l'addition d'un non-solvant ou par des réactions chimiques. La cristallisation par refroidissement, la plus simple et la plus économique, est considérée dans ce travail. Le choix entre les différents modes de refroidissement dépend du type d'appareil industriel utilisé, de la durée de l'opération de cristallisation et du rendement souhaité^. Le refroidissement peut être obtenu à l'aide d'un échangeur thermique constitué le plus généralement par la paroi du cristallisoir au sein duquel se déroule l'opération de cristallisation, ou par un serpentin situé à l'intérieur de l'installation industrielle. Dans notre cas, nous sommes en présence d'un échangeur thermique situé en paroi, et constitué d'un fluide caloporteur circulant en double enveloppe.
La cristallisation est une opération complexe au cours de laquelle, sous l'influence de trans
ferts de matière et de chaleur, des phénomènes physico-chimiques prennent place, et entrent éventuellement en compétition, pour conduire à la formation d'une phase solide. La vitesse globale de ces phénomènes physico-chimiques est contrôlée par les paramètres opératoires de l'opération de cristallisation. Il s'agit principalement de facteurs thermiques, tels que la vitesse de refroidissement, la température, ou de facteurs mécaniques, tels que les conditions d'agita
tion. L’appareil industriel de cristallisation est dès lors choisi afin d’optimiser ces vitesses tout en considérant d’autres paramètres tels que la qualité du produit ou le rendement de l'opéra
tion. Les cristallisoirs les plus utilisés dans le cadre d'opérations de cristallisation en solution, générée par refroidissement, sont des cuves agitées (à double enveloppe).
1.1.1.2 Polymorphisme cristallin
Une difficulté supplémentaire qui vient souvent se greffer aux contraintes classiques de la maîtrise de l’opération de cristallisation est le fait que, pour un très grand nombre de sub
stances, les particules solides créées peuvent se présenter sous différents états. Parmi eux, nous distinguons les amorphes des solvatés ou des cristaux (figure 1.1). Les amorphes sont des solides quasi non cristallisés, c’est-à-dire qu’ils sont générés dans des conditions telles qu’ils présentent un degré de cristallinité nul. La structure interne est non régulière et non organisée, les molécules étant arrangées au hasard au sein du solide. Sous le terme de solvatés, nous désignons des solides cristallisés présentant, au sein de leur structure cristalline (régulière et organisée), des molécules de solvant piégées. Parmi les solvatés, les plus courants sont les hydrates (molécules d’eau). Enfin, les cristaux sont des solides cristallisés.
Nous parlons de polymorphisme cristallin pour qualifier la relation entre des cristaux d’une même substance qui, générés par cristallisation, présentent les mêmes compositions chimiques mais des structures cristallines internes différentes. En toute rigueur, nous devons alors parler de cristal de la forme cristallographique i afin de distinguer ces cristaux. En pratique, dans la suite, nous utilisons souvent, par abus de langage, soit le terme forme cristallographique i, soit le terme morphe i (figure 1.1). Dans la littérature, nous retrouvons également le terme polymorphe. Parmi les polymorphes, nous rencontrons des polymorphes conformationnels ou tautomériques!^), selon que les différents solides considérés sont constitués respectivement de molécules présentant les mêmes structures primaires (énantiomère par exemple) ou non (tautomère par exemple). L'appellation de pseudopolymorphisme^^^ est utilisée pour qualifier la relation entre les particules solides d’une même substance, qui, générées par cristallisation.
se présentent sous forme de cristaux d'une part et de solvatés d’autre part ou de solvatés uniquement.
Le polymorphisme cristallin a une importance critique dans le développement d'un pro
duit cristallisé. En effet, bien que la composition chimique et la structure primaire soient les mêmes, le changement de structure cristalline d’un matériau a pour conséquence inhérente le changement de certaines de ses propriétés physiques (densité, dureté, point de fusion, solubi
lité, stabilité thermique, En général, les propriétés physiques d'une seule de ces formes cristallographiques répondent aux spécifications requises pour l'application finale. Un effort particulier doit dès lors être mis en œuvre pour comprendre les mécanismes physico-chimiques qui font que celle-ci apparaît plutôt qu'une autre, de manière à pouvoir concevoir et contrô
ler son procédé d'élaboration. Cette compréhension des mécanismes nécessite la connaissance préalable des différents paramètres et phénomènes physico-chimiques jouant un rôle-clé dans une opération de cristallisation : la germination, l'énergie d’activation de germination, le rôle du solvant et des impuretés...
A titre d'exemples parlants, citons les domaines de l’industrie agraolimentaire, des pigments et des colorants qui sont soumis à des problèmes de cristallisation et de polymorphisme
Dans le domaine agroalimentaire, l’aptitude des acides gras saturés ou insaturés et de leurs dé
rivés obtenus avec le glycérol à cristalliser sous différentes formes cristallographiques est connue depuis longtemps et fait encore actuellement l'object d’étudesl^l. L’existence de ce polymor
phisme Joue un rôle important dans la production et la stabilité d’un certain nombre d’aliments à base de ces graisses comme le chocolat, la margarine, Le chocolat, par exemple, est composé de poudre de cacao, responsable de la saveur caractéristique, et de sucre, tous deux dispersés dans du beurre de cacao, lequel forme la phase continue. Le chocolat est dès lors un mélange complexe de triglicérides (acides gras) pour lequel 6 formes cristallographiques sont identifiées. Le procédé de fabrication du chocolat doit être réfléchi afin que soit obtenue la forme V, laquelle est préférée d'un point de vue organoleptique. Cette forme n'est cependant pas la forme la plus favorable ni d'un point de vue cinétique ni d’un point de vue thermo- dynamiquel^J. Un autre exemple est celui de la margarine. Ce produit, contenant différents types d'acides gras, peut se présenter sous différentes formes cristallographiques. La forme /?’
est la forme préférée essentiellement d’un point de vue organoleptique et de texture. Certains additifs sont ajoutés afin d’éviter que cette forme ne se transforme en la forme la plus stable d'un point de vue thermodynamique, la forme /?, laquelle, se présentant sous la forme de plus gros cristaux que la forme /?’, est moins agréable en bouche.
1.1.1.3 Domaine pharmaceutique
Dans le domaine pharmaceutique, les préoccupations concernant le polymorphisme des sub
stances sont de première importance. Elles découlent du fait qu'un grand nombre de médica
ments est administré par voie orale sous la forme de comprimés ou de gélules au sein desquels le principe actif est présent à l’état solide cristallisé. Celui-ci peut, la plupart du temps, adopter différentes structures cristallines internes et dès lors contribuer à l'apparition de diverses formes cristallographiquesLes principales conséquences du choix d'une forme cristallographique en particulier pour le principe actif concernent:
