Construction du diagramme de phase

Nous portons en graphique à la figure 111.11 l'évolution de la concentration de saturation de solution saturée en équilibre avec des cristaux de morphe I (figure lll.ll(a)) ou de morphe II (figure lll.ll(b)), exprimée en g/gsoi. en fonction de la température, exprimée en °C. Comme cela est synthétisé au tableau III.7, seules les températures inférieures à 30°C peuvent être exploitées pour le morphe I (figure lll.ll(a)), tandis que l'ensemble de la plage de températures d'intérêt est exploitable pour le morphe II (figure lll.ll(b)).

^ 0,60 1 • 0,50 • ... »-•#•... . ♦♦

...i-...

?

1

i

T

1 ♦ Th#rmo8ravimétri« ■ Réfractométri* aFTIR «Turbidité ♦FBRM | 1 ♦ Tharmogravimétria ■ Réfractométria A FTIR ♦FBRM |

(a) Morphe 1. (b) Morphe II.

Figure 111.11 - Résultats expérimentaux des solubilités du morphe I (a) et du morphe II (b) en fonction de la température, obtenus au moyen des cinq méthodes utilisées.

Nous observons, tant à la figure lll.ll(a) pour le morphe I qu’à la figure lll.ll(b) pour le morphe II, que les résultats expérimentaux obtenus au moyen des cinq méthodes sont en très bon accord les uns avec les autres. Ne perdons pas de vue qu'à chaque point expérimental sont associées des erreurs de précision sur la température et la concentration, lesquelles sont indiquées au tableau III.8.

Nous portons alors, sur un même graphique, à la figure 111.12, l'ensemble de ces résultats pour les deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé. Il s'agit du diagramme de phase SLE du système étudié.

Figure 111.12 - Résultats expérimentaux du diagramme de phase SLE complet présentant les courbes de solubilité des deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé (c* en

g/gsoi en fonction de T en °C).

La figure 111.12 présente également les corrélations quadratiques s'ajustant au mieux, par une méthode d'ajustement aux moindres carrés, sur les résultats expérimentaux. Celles-ci, n’ayant pas de sens physique, sont données à titre informatif. Elles permettent néanmoins de mettre en évidence la distinction dans les courbes de solubilité associées à chacun des deux morphes, pour des températures inférieures à 30°C, bien qu'elles soient malgré tout très proches l’une de l’autre.

Afin de ne pas surcharger la figure 111.12, nous n’y présentons que l’intervalle de précision au niveau du croisement des courbes de solubilité des deux formes cristallographiques, soit pour une température de 30°C et une concentration approximative de 0.4

g/gsoi-III.4.2.2 Précision sur les mesures

Nous synthétisons, dans le tableau II 1.8 ci-dessous, les erreurs de précision sur les tempéra­ tures et les concentrations, en fonction des différentes méthodes utilisées. Il s'agit d’un ordre de grandeur des valeurs précisées aux tableaux III.2, III.3, III.4, III.5 et III.6 ci-dessus. Ce tableau permet une analyse plus aisée des degrés de précision de chacune des méthodes.

Méthode A temp. °C A conc. S/ësol Isotherme statique Thermogra vi métrie 0.1 0.0003 Réfractométrie 0.5 0.03 FTIR 0.1 0.02 Non-Isotherme Turbidité 1.5 0.001 FBRM 1 0.0005

Table III.8 - Synthèse des précisions sur la température et la concentration, en fonction des méthodes utilisées.

Le tableau III.8 met clairement en évidence des différences dans les précisions des diverses méthodes. Il est important de souligner que ces valeurs sont calculées de façon différente pour chacune des méthodes utilisées. Nous ne pouvons dès lors en aucun cas envisager une réelle comparaison entre ces valeurs. Ceci dit, il ressort de ce tableau quelques points intéressants. Nous pouvons en effet observer que les grandeurs fixées (température pour les méthodes isothermes et concentration pour les méthodes non-isothermes) sont dotées d'une relative bonne précision. Celles-ci sont mises en évidence en gras dans le tableau III.8. De façon logique, les erreurs de précision se révèlent plus importantes lorsqu'il s'agit d'une grandeur déterminée expérimentalement.

En analysant de façon plus fine le tableau III.8, nous remarquons que les erreurs sur la concentration, dans les méthodes isothermes avec analyse de la solution par réfractométrie et par sonde FTIR, sont du même ordre de grandeur que la différence de solubilité entre les deux morphes à une même température. Il peut par conséquent être délicat de réellement distinguer les solubilités relatives à ces deux formes cristallographiques au moyen de ces deux méthodes. De même, sur une plage de températures autour de la température de transition solide-solide, les erreurs sur la détermination de la température de solubilisation dans le cas des deux méthodes non-isothermes (détection des cristaux par sonde de turbidité ou sonde FBRM) sont du même ordre de grandeur que la différence des températures pour lesquelles les solubilités du morphe I et du morphe II sont identiques. Il peut dès lors s'avérer difficile de mettre en évidence une différence entre les solubilités relatives aux deux morphes au moyen de ces méthodes non-isothermes. En guise de conclusion donc, la thermogravimétrie s'avère encore et toujours être la méthode la plus précise.

Il est également toujours important de se souvenir que ces résultats de solubilité sont obtenus dans des conditions totalement différentes d'une méthode à l'autre. Nous donnons au point

suivant quelques éléments importants à prendre en considération dans l'analyse du diagramme de phase SLE (figure 111.12).

111.4.2.3 Exactitude des mesures

Nous synthétisons les précautions à prendre dans l’interprétation des mesures déterminées expérimentalement au moyen des cinq méthodes. Il serait utopique d’essayer à tout prix de trouver une méthode expérimentale donnant exactement la solubilité macroscopique ou la température de saturation de solutions saturées en équilibre avec des cristaux de taille ma­ croscopique. Ceci est pourtant l’objectif de départ. Nous mettons dès lors ci-dessous quelques éléments qui requièrent une attention particulière dans l’analyse des résultats obtenus.

Dans un premier temps, revenons sur ces aspects de solubilité macroscopique. Comme précisé à la première section, il s’agit de la concentration d’une solution saturée en équilibre avec des cristaux de taille macroscopique. Dans tous les échantillons de départ, la préparation s’effectue, d'une façon ou d'une autre, au départ de solvant ou de solution (sous-saturée, saturée ou sursaturée) au sein de laquelle sont ajoutés des cristaux qui restent en excès. Il est évident que ceux-ci présentent une distribution en taille étalée : des petits cristaux comme des gros cristaux sont dès lors en suspension. Du à la différence des solubilités relatives à des cristaux de taille macroscopique et microscopique, comme évoqué à la première section, un mécanisme de mûrissement d’Ostwald est alors généralement mis en Jeu 1^1. Il consiste en la dissolution des plus petits cristaux au profit de la croissance des plus gros d'entre eux, la masse totale des cristaux étant conservée (Annexe B). Ce mécanisme, significatif pour des cristaux dont la taille moyenne est de l'ordre de la dizaine de microns, est principalement efficace dans des conditions isothermes. Ainsi, dans les méthodes isothermes statiques, ce phénomène est présent, lors du temps d'attente de mise à l’équilibre. Les concentrations de saturation déterminées, que ce soit par thermogravimétrie ou par analyse de la solution par réfractométrie ou par sonde FTIR, correspondent dès lors à des solubilités macroscopiques. Dans le cas des méthodes non-isothermes, l’augmentation de la température de la suspension est défavorable à

ce mécanisme de maturation. En effet, lors de l’élévation de la température, les cristaux, quelle que soit leur taille, sont appelés à se dissoudre progressivement. Si les cinétiques de dissolution des plus petits cristaux sont plus grandes que celles des plus gros d’entre eux (Annexe B), il n’en reste pas moins que ces derniers, se dissolvant, deviennent de plus en plus petits. La température de solubilisation déterminée expérimentalement ne peut dès lors pas correspondre rigoureusement à la solubilité macroscopique recherchée. La température de solubilisation est déterminée à la température à laquelle disparaît le dernier cristal dont la taille tend vers une valeur nulle.

Bien que les méthodes isothermes doivent théoriquement conduire à la détermination de la solubilité macroscopique souhaitée, il n’est pour autant pas exclu que ces méthodes introduisent des erreurs dans l’exactitude des résultats. En effet, en commençant par la thermogravimétrie, citons l'influence des nombreuses étapes nécessaires à l’obtention du ré­ sultat de la solubilité. De même, la détermination de la solubilité étant exclusivement basée sur des pesées, il est important de ne pas apporter d’impuretés additionnelles. La présence de poussière pendant le temps d’évaporation du solvant est dès lors un paramètre à contrôler, de même qu’une attention particulière doit être prise en ce qui concerne la manipulation et la prise en main des erlenmeyer. En particulier, l’utilisation d’une hotte à ventilation contrôlée ainsi que

des pinces destinées à la prise des erlenmeyers est conseillée. L'exactitude des résultats obtenus au moyen des deux autres méthodes isothermes est principalement dépendante de la fiabilité accordée à la calibration de la technique analytique (réfractomètre et sonde FTIR). De plus, dans la méthode avec analyse de la solution par réfractométrie, la confiance en l’exactitude des résultats est affaiblie par la présence de nombreuses étapes nécessaires à la détermination de la solubilité, celles-ci s'effectuant de plus hors-ligne comme dans le cas de la thermogravimétrie. Les solubilités obtenues avec la méthode nécessitant l'analyse de la solution par sonde FTIR doivent également être déterminées dans de bonnes conditions afin d'avoir confiance en l'exac­ titude des mesures. En effet, la sonde FTIR est particulièrement sensible à sa position dans la cuve : en particulier, il est préférable d'effectuer la calibration et l'acquisition des données sans déplacer la sonde FTIR. L'efficacité du fonctionnement de la sonde est par ailleurs affectée par la présence de bulles ou d'impuretés. De plus, il n'est Jamais totalement exclu que quelques cristaux viennent se former sur la sonde engendrant alors un fonctionnement critiquable de celle-ci.

Dans le cas des deux méthodes non-isothermes, l'exactitude des résultats est princi­ palement affectée par la pente de température utilisée et par la convention adoptée pour la détermination de la température de solubilisation. Concernant la pente de température utilisée, il convient que la vitesse de chauffe ne soit ni trop lente ni trop rapide. Une vitesse trop lente conduit à une dissolution lente et progressive des cristaux entraînant une difficulté dans la détermination de la température de solubilisation, comme cela est présenté dans ce qui suit. L'utilisation d'une vitesse trop rapide ne permet pas une dissolution optimale des cristaux et l'établissement d'équilibres temporaires. La température de solubilisation devant être détermi­ née est dès lors souvent dépassée, conduisant à une sur-estimation de celle-ci. Lorsque la pente de température est adaptée, il subsiste néanmoins encore une difficulté d'interprétation des signaux obtenus par la sonde de turbidité et la sonde FBRM. En effet, ils sont loin d'être des fonctions de Dirac. Il n'est dès lors pas toujours évident de déterminer, sur base des signaux, la limite correspondant réellement à la disparition des cristaux. De plus, il n’est Jamais exclu que ces sondes ne renvoient pas un signal caractérisant de façon optimale la suspension. En effet, au fur et à mesure de l’augmentation de la température, les cristaux deviennent de moins en moins nombreux et de plus en plus petits. A la limite. Juste avant la détection de la disparition totale de tous les cristaux, il peut subsister en solution soit une infinité de cristaux de taille quasi nulle, soit un unique cristal de taille non nulle. Si le seuil de détection de la sonde n’est pas suffisant pour voir les cristaux de taille quasi nulle, elle prédit l'atteinte de la température de solubilisation bien que des cristaux subsistent en suspension. De même, si le cristal unique ne passe pas devant la sonde, celle-ci renvoie un signal affirmant la disparition totale des cristaux alors qu'il en subsiste au moins un.

Il 1.4.3 Température de transition solide-solide

Comme cela est présenté au chapitre 2, la température de transition solide-solide d'un système polymorphe énantiotrope peut, entre autres, être déterminée sur base des courbes de solubilité des deux formes cristallographiques du système polymorphe. La température de transition solide-solide est déterminée à la température de croisement des courbes de solubilité du morphe I et du morphe II. Nous pouvons dès lors la calculer sur base des régressions polynomiales quadratiques présentées à la figure 111.12. La température de croisement de ces deux courbes est de 30°C. Cette température est en totale adéquation avec l'ensemble des

observations permettant d'estimer les domaines de stabilité des deux formes cristallographiques. De nombreuses informations sont données à ce sujet au chapitre 2.

Dans la première section de ce chapitre consacrée aux considérations théoriques, nous voyons qu’il est généralement préconisé dans la littérature de présenter les résultats de solubilité sous forme du logarithme de la concentration exprimée en fraction molaire (x*) en fonction de l’inverse de la température exprimée en Kelvin. Sur base de cette convention de représentation, nous pouvons déterminer la droite de régression linéaire selon l’équation III.6 (figure 111.13).

Figure 111.13 - Résultats expérimentaux du diagramme de phase SLE complet présentant les courbes de solubilité relatives aux deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé

{Inx* en mol/mol en fonction de 1/T en 1/K).

Cette relation n’est cependant strictement valable que dans une plage de températures limitée au sein de laquelle les enthalpie et entropie de dissolution sont constantes avec la température. Une plage de 30°C est un maximum. Nous utilisons néanmoins les résultats de ces régressions linéaires pour les deux morphes. La température de transition solide-solide déterminée, située à l’intersection des deux droites, est de 47°C. Cette valeur n’est pas en accord avec les observations et résultats présentés au chapitre 2. Ceci est plus que probablement dû au fait que d’une part les solutions d’Étiracetam dissous dans du méthanol ne se présentent pas comme des solutions idéales et que d’autre part les enthalpie et entropie de dissolution varient avec la température. Les corrélations envisagées sont donc à utiliser avec attention. Un terme correctif dans l’équation de van’t Hoff pour des solutions non-idéales (équation III.6) peut par ailleurs être ajouté afin de davantage prendre en compte cet écart à l’idéalité sur une large plage de températures.

Il 1.4.4 Calculs thermodynamiques

Bien que l’ensemble des résultats de solubilité soit conséquent, force est de constater qu’au­ cune des méthodes expérimentales utilisées dans le cadre de ce travail ne permet la détermina­ tion de la solubilité métastable du morphe I à des températures supérieures à la température de transition solide-solide. Cette difficulté expérimentale découle du fait que, sur cette plage de températures, le temps caractéristique de la transition polymorphe, du morphe I métastable vers le morphe II stable, est extrêmement court. En particulier, il est toujours plus faible que le temps expérimental nécessaire à la détermination de la solubilité. Il convient dès lors d’avoir recours à d’autres méthodes afin de déterminer la solubilité métastable du morphe I.

C'est à cette fin que nous avons tenté la mise au point d'une approche thermodynamique permettant son estimation à partir de la connaissance de la solubilité thermodynamique du morphe II stable, laquelle est déterminée expérimentalement. La relation thermodynamique utilisée est l'équation 111.18 développée précédemment. L’ensemble des grandeurs thermody­ namiques nécessaires à l’évaluation de cette équation est précisé lors du développement des calculs.

Dans un premier temps, nous commençons par valider la méthode. A cette fin, nous com­ parons, pour des températures inférieures à 30°C, les solubilités métastables pour le morphe Il estimées au moyen des calculs thermodynamiques (équation 111.18) d’une part et détermi­ nées expérimentalement d’autre part. L’estimation de l’évolution de la solubilité du morphe Il métastable en fonction de la température, via l’utilisation de l’équation 111.18, nécessite la connaissance de l’évolution de la solubilité du morphe I stable en fonction de la tempéra­ ture. Celle-ci est obtenue expérimentalement. Nous utilisons, dans les calculs, la régression quadratique pour le morphe I présentée à la figure 111.12.

Dans un deuxième temps seulement, nous utilisons cette méthode pour l’estimation des solubilités métastables pour le morphe I, à des températures supérieures à 30°C. L’estimation de l’évolution de la solubilité du morphe I métastable en fonction de la température, via l’utilisation de l’équation 111.18, nécessite la connaissance de l’évolution de la solubilité du morphe II stable en fonction de la température. Celle-ci est obtenue expérimentalement. Nous utilisons, dans les calculs, la régression quadratique pour le morphe II présentée à la figure 111.12.

111.4.4.1 Validation

Nous présentons graphiquement les résultats de la validation à la figure 111.14. Cette figure est construite à partir de la figure 111.12 pour laquelle les points expérimentaux (carrés gris pour le morphe II et losanges noirs pour le morphe I) sont présents en taille réduite. L’équation 111.18 est utilisée afin d’estimer les solubilités du morphe II métastable pour des températures inférieures à la température de transition solide-solide, à partir de la connaissance de la courbe de solubilité thermodynamique du morphe I, obtenue expérimentalement. Sur la figure 111.14, nous présentons deux types de résultats.

Dans un premier temps, nous utilisons l’équation 111.18 au sein de laquelle nous égalons le rapport des coefficients d’activité à 1. Dans ce cas, les résultats de l’estimation sont présentés

par des ronds gris à la figure 111.14. Cette première estimation des solubilités du morphe II est en bon accord avec les résultats expérimentaux des solubilités de ce même morphe. Cette constatation est d'autant plus intéressante que ;

- d’une part, bien qu'il ne soit pas rare de trouver dans la littérature l'hypothèse de la faible dépendance du coefficient d’activité en fonction de la concentration de la solution à une température donnéel™’®^!, le rapport des coefficients d'activité des solutions saturées en équilibre avec des cristaux de morphe I ou de morphe II, à même température, est rarement égal à l'unité.

- d'autre part, la courbe de solubilité pour le morphe II déterminée expérimentalement est une courbe de solubilité dite métastable tandis que les calculs thermodynamiques sont basés sur des considérations d'équilibre thermodynamique.

Température (°C) « morphe I ■ morphe II

• Fil estimé rapport gamma unitaire ■ FM estimé rapport gamma variable

Figure 111.14 - Validation de la méthode : estimation des solubilités métastables du morphe II, à partir des solubilités expérimentales du morphe I, pour des températures inférieures à la température de transition solide-solide, et comparaison avec les solubilités expérimentales du morphe II.

Dans un deuxième temps, nous faisons varier la valeur du rapport des coefficients d'activité en fonction de la température étudiée, et donc, en fonction du rapport entre la concentration de saturation du morphe I et du morphe II, à la température étudiée, afin d'ajuster au mieux la relation thermodynamique, donnée par l'équation 111.18, aux résultats expérimentaux. A la température de transition solide-solide, la sursaturation est égale à 1 ; les solubilités pour les deux morphes sont égales. Le rapport entre le coefficient d'activité de la solution saturée en équilibre avec des cristaux de morphe II et le coefficient d’activité de la solution saturée en équilibre avec des cristaux de morphe I est dès lors également égal à 1. En s'éloignant de

la température de transition solide-solide, la sursaturation augmente avec la diminution de la température. Le rapport des coefficients d’activité est alors modifié de sorte que la régression quadratique donnant la courbe de solubilité métastable du morphe II soient en adéquation avec les points expérimentaux de validation (carrés gris à la figure 111.14). Il s’avère que le rapport entre le coefficient d’activité de la solution saturée avec des cristaux de morphe II et le coefficient d’activité de la solution saturée en équilibre avec des cristaux de morphe I doit dès lors être diminué : il est de 0.89 à -10°C.

Les résultats présentés ci-dessus nous incitent à affirmer que, à partir de la connaissance de la solubilité thermodynamique pour le morphe stable (généralement obtenue expérimenta­