Objectifs et Stratégie

Travaillant en étroite collaboration avec l'entreprise pharmaceutique lors ce travail, nous constatons un manque flagrant de temps et une course aux résultats impressionnante. Ces deux points, caractéristiques de toute entreprise, entraînent bien souvent un manque de prise d'initiative et un manque de prise de recul nuisant généralement à la qualité du travail fourni (études menées naïvement en suivant un protocole ne répondant pas totalement aux objectifs à atteindre, résultats expérimentaux entachés de grandes imprécisions ou dont la précision est difficilement évaluable, phénomènes physico-chimiques sous-jacents aux analyses ou procédés mal maîtrisés, ...). Ce travail est dès lors l'occasion de prendre du temps et de le consacrer à des prises de recul et d'initiative.

1.3.1 Approche générale

L'objectif principal de ce travail est le développement d’une méthodologie d’étude et d’optimisation des opérations de cristallisation en solution, par refroidissement en cuve agitée, de substances d’intérêt pharmaceutique présentant un polymorphisme cristallin. En effet, la prise de conscience du polymorphisme cristallin, et l’augmentation du nombre de substances le présentant, sont relativement récentes, et le développement d’une stratégie d’étude de telles opérations n’a pas encore totalement abouti 1^1.

L'application de la démarche multi-échelle du Génie des Procédés semble un atout énorme dans l'étude de telles opérations (figure 1.4). En effet, si l'objectif industriel implique d'emblée une vision macroscopique de l'installation industrielle de cristallisation, les propriétés des cristaux produits dépendent quant à elles des phénomènes physico-chimiques se déroulant à des échelles spatio-temporelles parfois très petites. Il s'agit dès lors de comprendre et de développer des outils d'analyse et de modélisation aux échelles permettant de contrôler ces différents phénomènes. Cette maîtrise des phénomènes physico-chimiques nous permet alors de contrôler plus efficacement les opérations de cristallisation et de concevoir des cristaux aux propriétés requises.

Nous choisissons de suivre le canevas générai proposé par la Food and Drug Admi­ nistration (FDA), dont les quatre étapes sont détaillées précédemment. Dans le cadre de ce travail, seules les trois premières d’entre elles sont traitées, bien que la quatrième étape de montée en échelle soit considérée dans l'ensemble des choix fait à l’échelle du laboratoire (figure 1.4). A chacune de ces trois étapes, nous nous référons, par ailleurs, aux lignes conductrices et méthodologies proposées par la FDA, également évoquées précédemment.

- L’ÉTAPE 1 s'intéresse à la caractérisation du produit solide, de son milieu environnant et des interactions entre eux.

- L’ÉTAPE 2 a pour objectif de comprendre les phénomènes physico-chimiques sous- jacents à l'opération de cristallisation.

- L'ÉTAPE 3 est destinée à optimiser l’opération de cristallisation, à l'échelle du labora­ toire.

Figure 1.4 - Démarche multi-échelle du Génie des Procédés pour l'étude de l'opération de cristallisation de référence : step 3 dans la chaîne de production du Lévétiracetam, dont le procédé est présenté schématiquement à la figure 1.3.

Etape 2 Etapes Compréhension (chapitre 5) Optimisation (chapitre 6) Suivi en-ligne (chapitre 7)

\....1.. /

- courbe de solubilité (chapitre 3)

Etape 1

- écoulement & mélange (chapitre 4) theimodynamique et cinétique Paramétres opératotres - température - sursaturation - vitesse de refreidissement - conditions d'agitation - solvant (milieu)

1.3.2 Application au cas industriel de référence

L'opération de cristallisation de référence servant de support au travail consiste en l’opération de cristallisation de purification de l'Étiracetam crude, step 3 dans la chaîne de production du Lévétiracetam. Les deux formes cristallographiques de l'Étiracetam recristallisé pouvant apparaître lors de cette opération de purification, le morphe I et le morphe II, sont les produits solides de référence utilisées dans l'ensemble de ce travail.

Nous présentons de façon schématique, à la figure 1.5, le plan adopté dans le cadre de ce travail. Basé sur le canevas d'étude proposé par la FDA, et suivant la démarche multi-échelle, il est, par ailleurs, relativement similaire aux plans traditionnels adoptés pour l'étude de tout type d'opération de cristallisation [^^1. Nous détaillons alors ensuite, chapitre par chapitre, les éléments-clés s'y trouvant.

t.3.2.1 Caractérisation structurale et physico-chimique des deux formes cristallogra­ phiques de l’Étiracetam recristallisé (ÉTAPE 1)

Les diverses étapes de caractérisation des produits solides présentées ci-dessusl^l doivent être effectuées. Cependant, le criblage polymorphe, ayant déjà été effectué et ayant permis la mise en évidence de l'existence de deux (et seulement deux) formes cristallographiques pour l'Étiracetam recristallisé, n'est pas ré-effectué. De même, la détermination de l’influence de l'excipient sur la forme cristallographique d'intérêt pharmaceutique n'a pas d'intérêt dans le cadre de ce travail étant donné que l'Étiracetam recristallisé ne constitue pas le principe actif final du Keppra. Nous nous intéressons dès lors principalement à la caractérisation structurale et à la caractérisation des propriétés physico-chimiques des différentes formes cristallogra­ phiques. Cette première étape de caractérisation des produits solides est nécessaire car elle apporte de nombreuses informations de nature thermodynamique concernant les deux formes cristallographiques.

Le chapitre 2, essentiellement expérimental, est ainsi consacré à la caractérisation de cristaux des deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé. Nous nous focalisons tout d'abord sur la forme externe et la structure interne des deux morphes. Nous consacrons ensuite trois sections respectivement à la détermination de la nature racémique des deux morphes, à la détermination de la nature du système polymorphe et enfin à la déter­ mination de la stabilité thermique des deux formes cristallographiques. Cette étude s'effectue essentiellement via l'utilisation de divers protocoles expérimentaux de référence et de diverses techniques d’analyses connues. Elle est néanmoins l'occasion de développer de nouvelles mé­ thodes expérimentales et d'analyse des résultats.

Le chapitre 3 poursuit l'objectif de caractérisation du produit solide via la caractérisation physico-chimique de l’interaction cristaux-solution pour les deux formes cristallogra­ phiques de l’Étiracetam recristallisé. Dans ce chapitre, essentiellement expérimental comme le précédent, nous présentons et utilisons différentes méthodes connues permettant la déter­ mination des courbes de solubilité du morphe I et du morphe II. La maîtrise des techniques analytiques ou de mesure liées à ces méthodes nous permet de nous lancer dans une com­ paraison et discussion des résultats obtenus au moyen des diverses méthodes utilisées. Une

approche théorique, basée sur des fondements thermodynamiques, est par ailleurs développée et proposée, dans le but de contourner certaines difficultés expérimentales.

1.3.2.2 Caractérisation de l'écoulement et du mélange dans les cuves agitées au sein desquelles se déroule l’opération de cristallisation

La caractérisation du produit étant achevée, nous nous focalisons, au chapitre 4, sur la caractérisation de l'écoulement et du mélange au sein des systèmes d'agitation utilisés. La cuve agitée considérée consiste en la cuve utilisée à l'échelle du laboratoire. Ce chapitre est également l'occasion de comparer les résultats obtenus par le biais de deux approches complémentaires : essais expérimentaux et simulations numériques de mécanique des fluides. Cette étude annexe nous est d'une importance considérable dans la suite, le facteur mécanique étant un paramètre opératoire important des opérations de cristallisation.

I.3.2.3 Compréhension (ÉTAPE 2) et optimisation (ÉTAPE 3) de l’opération de cris­