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Revue bibliographique et définitions

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cristaux-solution pour les deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé : détermination des courbes de solubilité

Il 1.2 Revue bibliographique et définitions

Cette première section s'attache à la présentation de quelques notions théoriques relatives aux équilibres solide-liquide. La méthodologie systématique permettant l’obtention de telles données thermodynamiques et la construction des diagrammes de phase SLE, est reprise de l’article de Kwok et al.l’*°J, et présentée ci-dessous.

Kwok et al.I'^1 proposent une méthodologie systématique, découpée en 5 étapes, pour la construction d’un diagramme de phase SLE complet d’un système chimique.

- Dans un premier temps, il s’agit d'identifier les composants du système chimique. Le choix de ceux-ci dépend de nombreux facteurs tels que le rendement souhaité de l’opération de cristallisation, la pureté des cristaux générés, les gammes de température et de pression utilisées...

- Le choix des composants étant arrêté, il convient de déterminer la méthode permettant la détermination, théorique et/ou expérimentale, des équilibres solide-liquide. Le choix de celle-ci dépend de nombreux facteurs tels que la nature des composants du système, leur masse disponible et la précision requise pour la construction du diagramme de phase SLE.

- La troisième étape consiste en la construction du diagramme de phase SLE, sur base des données thermodynamiques déterminées. Lorsque le système chimique étudié est com­ posé de plus de deux composants, une présentation graphique adéquate du diagramme de phase doit être sélectionnée, celle-ci dépendant de l’utilisation ultérieure. Des coupes isothermes sont souhaitées lorsque l'opération de cristallisation est effectuée par éva­ poration du solvant. Par contre, des coupes non-isothermes sont préférées lorsque la cristallisation est générée par refroidissement de la solution.

- La quatrième étape est uniquement indispensable pour des systèmes constitués de plus de deux composants. Kwok et al. préconisent alors la détermination d’équilibres solide- liquide supplémentaires dans le plan des coupes obtenues.

- Enfin, la cinquième étape est essentielle lorsque le solide considéré présente un polymor­ phisme cristallin. Dans ce cas, il convient de s’assurer à quelle forme cristallographique correspond l’équilibre solide-liquide déterminé.

La première étape de cette méthodologie systématique est traitée plus en détail au point Solution : système soluté-solvant. Quelques notions théoriques relatives aux équilibres solide- liquide sont données au point Équilibre solide-liquide : solubilité du soluté dans le solvant. La présentation des divers modèles de prédictions théoriques, sur base de considérations thermo­ dynamiques, est proposée au point Prédiction théorique. A la fin de cette première section, nous nous focalisons sur les diverses méthodes permettant une détermination expérimentale des équilibres solide-liquide.

Il 1.2.1 Solution : système soluté-solvant

Une solution (gazeuse, liquide ou solide) est un mélange homogène de plusieurs substancesl^®!. Dans ce travail, nous utilisons restrictivement le terme de solution pour solution liquide. Les constituants d’une solution liquide sont fréquemment appelés solvant et soluté : nous désignons par le terme solvant la substance liquide constituant la phase continue et par le terme soluté

111.2.1.1 Soluté

Dans le cadre de ce travail, nous nous intéressons à la cristallisation en solution de l'Étira- cetam (step 3 dans le procédé de production du Lévétiracetam). Dans la suite du travail, nous utilisons de temps à autre le terme de soluté en lieu et place d'Étiracetam dissous.

111.2.1.2 Solvant

Le choix du solvant le plus adapté pour une opération de cristallisation donnée n'est pas une tâche facile. Les principaux critères requis permettant d'orienter le choix sont repris ci- dessous ;

- le solvant doit pouvoir être stocké et transporté facilement : il est préférable d'éviter les solvants présentant des températures de solidification trop faibles (moins de -5°C) ; - le solvant doit être chimiquement stable aux températures auxquelles il est utilisé; - le solvant doit avoir des températures d'éclair et d'explosion largement supérieures à

celles requises dans l'opération de cristallisation ;

- le solvant doit être inerte : il ne doit pas réagir avec le soluté; - le solvant doit être exempt d'impuretés;

- le solvant ne doit pas être toxique ;

- le solvant doit éviter la formation de solvatés ;

- le solvant doit permettre une cristallisation facile et la plus directe possible de la forme cristallographique d'intérêt;

- le solvant doit favoriser un rendement élevé lors de l'opération de cristallisation ;

- le solvant ne doit pas être trop cher, ce qui sous-entend généralement qu'il peut être produit à des coûts abordables, ...

Ces critères étant nombreux, des compromis sont souvent inévitables. Un choix adéquat du solvant pour l'opération de cristallisation considérée nécessite la connaissance de l'ensemble de ses caractéristiques. Outre des caractéristiques thermodynamiques, les caractères (a)polaire et (a)protique sont des paramètres importants. En effet, ils sont responsables de la force des interactions entre le soluté et le solvant. Vu la structure de la molécule d'Étiracetam, le choix du solvant s'oriente vers un solvant polaire protique^®!.

Parmi les solvants polaires et protiques les plus couramment utilisés, citons l'eau et des li­ quides organiques. Malgré les nombreuses caractéristiques de l'eau, lui permettant de satisfaire à la plupart des critères requis, elle n'est quasiment utilisée que dans les opérations industrielles de cristallisation de substances inorganiques^^®). Les solvants organiques sont préférés dans le cas d'opérations industrielles de cristallisation de substances organiques. Dans le cas de l'opé­ ration de cristallisation considérée dans ce travail, le solvant retenu et utilisé est le méthanol. Dès lors, dans la suite du travail, nous utilisons de temps à autre le terme de solvant en lieu et place de méthanol. De même, par simplification, nous parlons de solution en lieu et place de la terminologie rigoureuse consistant en solution d'Étiracetam dissous dans du méthanol.

111.2.1.3 Composition de la solution

Nous voyons dans la suite que les mécanismes de cristallisation (germination et croissance) sont régis par un paramètre-clé consistant en la composition de la solution (Annexe B). De même, ce paramètre intervient dans la détermination du rendement de toute l'opération de cristallisation )^®1.

La composition de la solution consiste en une mesure de la quantité de soluté, c'est-à-dire de la substance présente sous forme dissoute, au sein du solvant. Elle s’exprime de diverses façons, dont par exemple la masse de soluté par unité de masse de solvant, la masse de soluté par unité de masse de solution, la masse de soluté par unité de volume de solvant,

Le terme consacré consiste en la concentration du soluté dans le solvant ou la concentration du soluté dans la solution. Dans la suite, afin d'alléger le texte, nous omettons d'ajouter du soluté dans le solvant ou du soluté dans la solution en parlant de la concentration.

Dans les expressions des vitesses de cristallisation, certaines Justifications théoriques tendent à privilégier l’utilisation de la composition exprimée en mole de soluté par unité de volume de solution. Nous la notons C. Dans les calculs thermodynamiques, les fractions molaires (mole de soluté par unité de mole de solution), notée x, sont préférées. Enfin, les fractions massiques (masse de soluté par unité de masse de solution), notée c, sont généralement utilisées pour la construction des diagrammes de phase SLE bien que l'utilisation des fractions molaires est conseillée pour certains types de représentations

Nous définissons également ici le terme de concentration totale. Celle-ci est utile lorsque nous considérons une suspension, c'est-à-dire une solution au sein de laquelle sont présents des cristaux en excès. La concentration totale de la substance, en l'occurrence de l'Étiracetam, dans la suspension, est une mesure de la quantité totale de la substance, qu'elle soit présente sous forme dissoute en solution (soluté) ou sous forme solide (cristaux) en suspension, par rapport à la quantité de solvant, de solution ou de suspension considérée. Dans la suite, nous travaillons toujours en rapport de solution.

III.2.2 Equilibre solide-liquide : solubilité du soluté dans le solvant

La solubilité du soluté dans le solvant, ou la concentration de saturation du soluté dans le solvant, est une grandeur thermodynamique caractérisant un système soluté-solvant donné et traduisant l'équilibre solide-liquide, ou en d’autres termes l'équilibre cristaux-solution. Elle donne la concentration en soluté au sein de la solution, à une température et une pression fixées, lorsqu’un équilibre entre la solution et des cristaux en excès est atteint. La dépendance envers la pression étant très faible, elle est souvent négligée!^®!. Dans la majorité des cas, la solubilité du soluté dans le solvant augmente avec la température, mais il existe quelques exceptions. La solubilité est notée C*, x* ou c* en fonction des unités choisies pour la composition de la solution.

III.2.2.1 Diagramme de phase SLE

Nous désignons de courbe de solubilité l'ensemble de couples solubilité-température per­ mettant de déterminer l’évolution de la solubilité avec la température. Il s'agit de la courbe d'équilibre solide-liquide. Dans le cas d’un système à deux composants, elle peut être facile­ ment représentée dans un plan concentration-température, tel que présenté à la figure III.1. Elle sépare le plan en deux régions. Nous distinguons la région sous-saturée de la région sursa­ turée. La région sous-saturée est la région thermodynamiquement stable située sous la courbe de solubilité dans un tel plan. La solution est dite sous-saturée ; sa concentration est inférieure à la concentration de saturation. La substance est présente sous forme dissoute au sein de la solution. La région sursaturée est la région thermodynamiquement instable située au-dessus

de la courbe de solubilité. La solution est dite sursaturée : sa concentration est supérieure à la concentration de saturation. La substance est initialement présente sous forme dissoute dans la solution. Selon la thermodynamique, une partie est appelée à passer en phase solide de manière à diminuer la concentration de la solution et la faire tendre vers la concentration de saturation.

concentration

Solution saturée courbe de solubilité équilibre solide-liquide solution sursaturée concentration de saturation à la température T température

Figure lll.l - Présentation schématique d'un diagramme de phase SLE où la courbe de solubilité sépare le plan en deux régions ; la région sous-saturée et la région sursaturée.

Selon la thermodynamique, l’excédent de soluté présent en solution sursaturée par rapport à la masse totale pouvant être dissoute à une certaine température doit passer en phase solide. Cette masse doit alors se présenter, après cristallisation, sous forme de particules solides en équilibre avec la solution saturée à cette température (figure 1.1 au chapitre 1). Les particules solides considérées dans le cadre de ce travail sont des cristaux. La cristallisation en solution est un phénomène physico-chimique dont la force motrice, à une température constante, est l’écart à l’équilibre appelé la sursaturation. La sursaturation consiste en l’écart entre la concentration initiale en solution sursaturée et la concentration de saturation. Cette grandeur peut s’exprimer de trois manières différentes telles qu’évoquées aux trois équations ci-dessous ; la sursaturation, Ac (équation lll.l), la sursaturation relative, S (équation III.2) et le degré de sursaturation, a

(équation 111.3). Ces expressions sont ici écrites pour la concentration, c, exprimée en g/gsoi où sol est utilisé pour solution. Elles peuvent cependant également être écrites quelles que soient les unités utilisées pour la concentration (C ou x).

Ac = c-c* (lll.l)

S = c

a = c — c*

c* (III.3)

température

Figure III.2 - Diagramme de phase SLE schématique présentant une courbe de métastabilité séparant la région sursaturée en deux zones : la zone de germination spontanée et la zone de métastabilité.

Selon les règles de la thermodynamique, la cristallisation doit prendre place lorsque la solution est sursaturée. Cependant, selon l’importance de la sursaturation considérée, la vitesse de cette cristallisation est plus ou moins élevée. La région sursaturée peut donc elle-même être divisée en deux zones distinctes : la zone de germination spontanée et la zone de métastabilité, telles que présentées à la figure III.2 (Annexe B). La zone de germination spontanée est la zone la plus éloignée de la courbe de solubilité dans la région sursaturée d'un diagramme de phase SLE. Au sein de cette zone, la vitesse de cristallisation est très élevée : la cristallisation s'effectue spontanément. La zone de métastabilité est la zone la plus proche de la courbe de solubilité et séparée de la zone de germination spontanée par la courbe de métastabilité. Au sein de cette zone, la vitesse de cristallisation est très faible. La courbe de métastabilité marque le passage d'une zone où la vitesse de cristallisation est faible à une zone où la vitesse de cristallisation est élevée. Cette courbe est également appelée courbe de germination, afin de rappeler le premier stade de la cristallisation (Annexe B). La position de cette courbe par rapport à la courbe de solubilité dépend de paramètres opératoires tels que les conditions d'agitation au sein du cristallisoir ou la présence d’impuretés, ... Au contraire de la courbe de solubilité, basée sur des considérations thermodynamiques, il existe donc plusieurs courbes de métastabilité, lesquelles sont basées sur des considérations cinétiques.

Dans le cas d'un système dans lequel le solide présente un polymorphisme cristallin, la construction du diagramme de phase SLE complet nécessite la détermination des courbes de solubilité relatives aux différentes formes cristallographiques. Dans le cas de ce travail, deux formes cristallographiques sont considérées : le morphe I et le morphe II. Nous portons en indice I ou II lorsque les cristaux considérés en équilibre avec la solution sont respectivement le morphe I ou le morphe II. Comme nous le voyons au chapitre 2 et le présentons à la figure III.3, il existe deux types de diagrammes de phase SLE selon que le système polymorphe soit énantiotrope (figure III.3(a)) ou monotrope (figure III.3(b)).

(a) Système polymorphe énan- (b) Système polymorphe mono-

tiotrope. trope.

Figure III.3 - Courbes de solubilité schématiques pour les deux formes cristallographiques en fonction de la température dans le cas d'un système polymorphe énantiotrope (a) ou monotrope (b).

Il 1.2.2.2 Solubilité macroscopique, thermodynamique et métastable

Les notions d'équilibre sont généralement basées sur des considérations de milieux et d'en­ tités de taille macroscopique. En règle générale, la solubilité présente une dépendance envers la taille des cristaux en suspension en équilibre avec la solution Nous utilisons dès lors le terme de solubilité macroscopique, notée (Macroscopique' POur définir la concentration en soluté au sein de la solution lorsque celle-ci est en équilibre avec des cristaux de taille macroscopique, ^'macroscopique (ordre de 100 à 300 /im). Dans la suite du travail, nous considérons systémati­ quement la solubilité macroscopique, nous omettons dès lors de le préciser systématiquement, hormis lorsque cela peut prêter à confusion.

Dans les diagrammes de phase SLE pour lesquels le solide présente un polymorphisme cris­ tallin, nous présentons abusivement les courbes de solubilité pour les deux formes cristallogra­ phiques en supposant la possibilité de l'existence d'un équilibre entre la solution et les cristaux. De façon rigoureuse, selon la thermodynamique, pour une température donnée, l'équilibre ne peut être atteint qu'entre la solution et les cristaux de la forme cristallographique la plus stable. Dans ce cas, nous parlons de la solubilité thermodynamique. A cette même tempéra­ ture, il peut exister un équilibre temporaire, qualifié de métastable dans ce travail, entre les cristaux de la forme cristallographique métastable et la solution. Nous parlons dans ce cas de

III.2.2.3 Méthodes de détermination

Bien qu'il existe, dans la littérature, un nombre impressionnant de données relatives à la construction des diagrammes SLE, il est courant, pour les nouvelles molécules principalement, de devoir procéder à leur déterminationA cette fin, deux solutions sont envisagées :

- une prédiction théorique sur base de considérations thermodynamiques, relativement simple dans le cas de solutions idéales, et plus complexe dans le cas de solutions non- idéales. Dans ce dernier cas, plus fréquemment rencontré, un certain nombre de modèles peuvent être utilisés. Cependant, dérivant la plupart du temps de modèles pour les équilibres vapeur-liquide, peu de confiance est accordée à leur prédiction.

- une détermination expérimentale, fortement conseillée. La construction du diagramme de phase SLE nécessite par ailleurs généralement la combinaison de résultats obtenus au moyen de diverses méthodes expérimentales.

En toute rigueur, ces deux types de méthodes ne s’appliquent que pour la détermination des solubilités thermodynamiques. En considérant la possibilité de l'existence d'équilibres méta- stables temporaires, nous estimons pouvoir utiliser ces méthodes pour les prédictions théoriques de la détermination des solubilités métastables. Afin de déterminer cette solubilité métastable expérimentalement, il est nécessaire que d’une part cet équilibre métastable existe et que d’autre part la durée de cet équilibre soit supérieure au temps nécessaire pour déterminer la solubilité Nous voyons dans la suite qu'il est donc particulièrement difficile de déterminer la courbe de solubilité relative à une forme cristallographique sur la plage de températures au sein de laquelle elle est métastabletti. De plus, si des résultats expérimentaux peuvent être obtenus, il est évident que cet équilibre métastable peut dépendre des conditions expérimen­ tales.

III.2.3 Prédiction théorique

III.2.3.1 Solution idéale

Une solution idéale est une solution au sein de laquelle les interactions entre les molécules de soluté et de solvant sont identiques aux interactions entre les molécules de soluté entre elles et aux interactions entre les molécules de solvant entre elles P®). Il découle de cette définition que peu de solutions idéales existent. Ce concept est néanmoins utilisé comme solution de référence. En effet, dans ce cas particulier, la solubilité peut être prédite au moyen de l’équation de van't Hoff :

ln[x*(T)]

AhfjTf) ( l l\

R \Tf TJ (1114)

- X* est la solubilité exprimée en fraction molaire (mol/mol) - Tf est la température de fusion des cristaux (K)

- Ahf{Tf) est la variation d'enthalpie solide-liquide des cristaux à leur température de fusion (J/mol)

En utilisant une équation similaire à l'équation 11.13, l'équation III.4 peut également s'écrire :

(1115)

- Asf{Tf) est la variation d'entropie solide-liquide des cristaux à leur température de fusion (J/mol/K)

Les courbes de solubilité sont généralement présentées graphiquement en portant Inx en fonction de 1/T. Il s'agit alors d'une droite dont la pente vaut - Ahf{Tf)/R et dont l'ordonnée à l'origine est égale à Asf{Tf)/R.

III.2.3.2 Solution non-idéale

Une solution non-idéale est une solution est sein de laquelle les interactions entre les mo­ lécules de solvant et de soluté sont différentes aux interactions entre les molécules de solvant entre elles ou aux interactions entre les molécules de soluté entre elles. Ce type de solution est le plus fréquemment rencontré. La prédiction de la courbe de solubilité dans le cas d'une solution non-idéale n'est cependant pas aisée, voire est impossible. Dans ce cas, une plus grande confiance est accordée aux solubilités déterminées expérimentalement, bien que parfois grossièrement. Ceci est particulièrement vrai pour des systèmes comportant des impuretésl^®!. Cependant, la détermination exacte et précise de la solubilité demande d'une part, des tech­ niques de mesure et d'analyse adéquates, généralement coûteuses, d'autre part, une expertise expérimentale, et enfin, du temps. Il est donc parfois souhaitable de pouvoir malgré tout prédire les solubilités.

De nombreuses corrélations et méthodes de prédictions sont proposées dans la littérature, allant de techniques traditionnelles d'interpolation et d'extrapolation, jusqu'à des procédures beaucoup plus complexes, généralement basées sur des considérations thermodynamiques!^® '*®!.

a. Corrélations

Ayant comme base quelques données expérimentales de solubilité sur une gamme de tem­ pératures plus ou moins étendue, nous pouvons utiliser un certain nombre de corrélations proposées dans la littérature afin de traduire mathématiquement l'influence de la température sur la solubilité. Malgré l'absence de fondement physique, une des corrélations empiriques les plus utilisées est l'évolution polymoniale, et particulièrement quadratique, de la solubilité avec la température. Le choix des unités pour exprimer la solubilité est arbitraire. La valeur du

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