Synthèse et Conclusions

Une caractérisation relativement exhaustive des deux formes cristallographiques de l’Étira- cetam recristallisé est présentée dans ce chapitre. Il s’organise en quatre sections principales.

Dans la première section, nous mettons en évidence par microscopie optique que la taille moyenne et le faciès (ou habitus) des deux morphes sont différents. Les cristaux de morphe Il sont en moyenne plus grands que ceux de morphe I. De plus, le morphe II se distingue du morphe I par sa forme externe de type prisme. Nous voyons dans la suite que ces différences de faciès peuvent être expliquées par les différences dans les phénomènes physico-chimiques mis en Jeu lors de la formation des cristaux. Nous nous intéressons ensuite aux distributions granulométriques des deux morphes ; les résultats expérimentaux présentés mettent en avant la réelle complexité liée à une interprétation correcte des distributions granulométriques. Nous mettons également en évidence, sur les spectres Raman et les clichés de diffraction DRX, une région d’intérêt pour permettre une distinction entre ces deux formes cristallographiques. Ces techniques analytiques sont utilisées dans la suite du travail comme outils analytiques pour la différentiation des cristaux des deux morphes.

Après voir mis la poudre racémique d’Étiracetam crude en solution, l’opération de cristalli­ sation de purification peut conduire à la formation soit de composés racémiques soit de conglo­ mérats. La deuxième section est consacrée à la détermination de la nature racémique des deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé. Bien que plusieurs méthodes puissent être utilisées à cette fin, nous choisissons la méthode passant par l’analyse du diagramme bi­ naire de phase. Nous construisons ce diagramme via l’analyse de résultats obtenus par Analyse Calorimétrique Différentielle (DSC). Sur base de ce diagramme binaire de phase, nous déter­ minons alors que le morphe I et le morphe II sont des composés racémiques <RS>, lesquels présentent au sein de leur réseau cristallin, un nombre identique de molécules de l’énantiomère R et de molécules de l’énantiomère S d'Étiracetam. Ceci est confirmé par la comparaison des clichés de diffraction DRX des deux morphes avec ceux des deux conglomérats <R> et <S>.

A la troisième section, nous nous attardons sur la présentation de la méthodologie et des résultats nous permettant de déterminer la nature du système polymorphe constitué des deux morphes. Celle-ci peut être déduite de l’analyse des courbes de l’énergie libre de Gibbs ou des courbes de solubilité des deux morphes en fonction de la température. Afin d’éviter la détermination complète de telles courbes, nous utilisons les trois règles proposées par Burger : la règle de l’enthalpie de transition solide-solide, la règle de l’enthalpie de fusion et la règle de la masse volumique.

La règle de l’enthalpie de transition solide-solide, se basant sur la détermination de l’endo- thermicité ou de l'exothermicité de transformations solide-solide, permet d'affirmer le caractère énantiotrope du système polymorphe.

La deuxième règle est cependant également investiguée. Elle se base sur la comparaison des températures et enthalpies de fusion des deux morphes pour la détermination de la nature du système polymorphe. Ces grandeurs thermodynamiques sont obtenues par DSC. La déter­ mination de la température de fusion est obtenue par une approche présentée récemment dans la littérature. En vue de la détermination de l’enthalpie de fusion, nous développons ici une nouvelle méthode. D’une part, elle nécessite le calcul de l’aire comprise dans une région bien

définie, entre des températures initiale et finale judicieusement choisies, comprenant le pic de fusion observé sur la courbe DSC. D’autre part, elle se base sur un bilan thermique complet entre la température initiale, à laquelle le produit est en phase solide, et la température finale, à laquelle le produit est en phase liquide. Cette méthode s’avère particulièrement intéressante pour la détermination de l’enthalpie de fusion du morphe I, laquelle ne peut être déterminée au moyen des méthodes traditionnelles. Étant donné que le morphe possédant la température de fusion la plus faible possède également l’enthalpie de fusion la plus élevée, la deuxième règle de Burger permet de confirmer la nature énantiotrope du système polymorphe. Signalons que la détermination de l’enthalpie de fusion selon la méthode proposée requiert la connaissance des capacités calorifiques en phase solide et liquide, lesquelles sont obtenues, par DSC, au moyen d’une méthode au saphir.

La troisième règle de Burger vient appuyer et confirmer davantage les informations relevées des deux règles précédentes.

Nous nous focalisons ensuite sur la détermination de la température de transition solide- solide séparant les domaines de stabilité thermique des deux morphes. Ceci est effectué au moyen de trois méthodes dont les protocoles et les résultats sont présentés et comparés à la

quatrième section.

Les deux premières méthodes, dites de l’énergie libre de Gibbs et des courbes de solubilité, sont souvent rencontrées dans la littérature. Les températures de transition solide-solide déter­ minées sont entachées d’erreurs, liées aux méthodes d’analyse et de mesure utilisées, difficiles à estimer.

Une troisième méthode est alors proposée en vue de déterminer rapidement la stabilité thermique relative des deux formes entre elles au moyen d’outils simples, efficaces et maîtrisés. Cette méthode consiste à explorer une large gamme de températures et à déterminer, pour chacune des températures étudiées, la forme cristallographique subsistant en suspension au sein d’échantillons initialement composés d’un mélange isomassique de cristaux des deux formes. Pour des raisons thermodynamiques, la transition polymorphe de la forme métastable vers la forme stable a toujours lieu. Cependant la cinétique de cette transition dépend du milieu environnemental. L’originalité de cette méthode est de réaliser l’étude de stabilité thermique en plaçant les échantillons en suspension au sein d’une solution saturée. La transition est en effet facilitée lorsqu’elle est médiée par le solvant. Nous revenons sur ce point au chapitre 5.