Opération industrielle de cristallisation de purification

L'opération industrielle de cristallisation en solution de référence considérée dans ce tra­ vail consiste en la cristallisation de purification de l’Étiracetam crude, en vue d'obtenir de l'Étiracetam recristallisé (step 3). Cette opération de cristallisation, de type batch, s’opère en cuve agitée de 4 en inox et est engendrée physiquement par un refroidissement induit par la circulation d'un fluide caloporteur au sein de la double enveloppe. L'agitation au sein de la cuve est entretenue au moyen d'un mobile d'agitation composé de trois étages d'hélices à double flux de type Ekato^^l dont la vitesse de rotation est d’environ 40 rpm. Le diamètre des hélices est de l’ordre d’un mètre et le nombre de puissance du mobile d’agitation, en régime turbulent, est de l’ordre de 0.55^^!.

L’Étiracetam recristallisé présente un polymorphisme cristallin. Un criblage polymorphe a mis en évidence l’existence de cristaux de deux formes cristallographiques distinctes consistant en des polymorphes conformationnels : le morphe I et le morphe II. La forme cristallographique d’intérêt pharmaceutique est le morphe I. Les cristaux de cette forme cristallographique sont en effet plus purs que les cristaux de morphe II, c’est-à-dire que, lors de leur formation, les cristaux de morphe I intègrent moins facilement, au sein de leur structure cristalline, les impuretés présentes en solution que les cristaux de morphe II. Dans le cadre de l’opération de cristallisation étudiée, le souhait de l’obtention de cristaux de morphe I découle également de considérations légales.

L’intérêt de l’étude de la cristallisation de substances présentant un polymorphisme par le biais de cette opération de cristallisation de référence réside dans la nature du produit d’une part (produit chimique simple à manipuler), et de l’opération d'autre part (opération simple, ne faisant pas intervenir de réactions secondaires, et similaire à de nombreuses autres opérations de cristallisation dans divers domaines).

L’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude peut être décrite en trois grandes étapes. Cette découpe se base sur l’évolution de la température de la solu­ tion/suspension au cours du temps, présentée schématiquement à la figure 1.3.

Etiracetam crude

TfC)

I

Figure 1.3 - Présentation schématique de l’évolution de la température de la solu­ tion/suspension au cours du temps lors de l’opération de cristallisation de purification de l’Étiracetam crude (step 3 dans la chaîne de production du Lévétiracetam).

1.2.2.1 Étape 1 : dissolution

Dans un premier temps et en guise de préparation à la recristallisation, l’Étiracetam crude produit au step précédent (2a ou 2b) est dissous. A cette fin, la cuve est d'abord chargée de l’Étiracetam crude et ensuite du méthanol, servant de solvant. Les proportions de solvant et de soluté sont telles que la concentration en solution est approximativement de 1 volume (litre de solvant par kg de soluté engagé). La solution est agitée mécaniquement au moyen d’un axe d’agitation tournant à une vitesse de rotation, notée N. La durée de cette première étape de dissolution, réalisée à une température supérieure ou égale à 60°C, peut avoir de l’influence sur l’étape de cristallisation en aval. Elle est généralement de l’ordre d’une heure.

1.2.2.2 Étape 2 : refroidissement

Dans un deuxième temps et afin d’induire la cristallisation, la température de la solution est diminuée progressivement selon une vitesse de refroidissement constante, notée b, géné­ ralement de l’ordre de 15°C/h. A une température d’environ 45°C, les premiers cristaux du morphe indésirable, le morphe II, apparaissent. Cet amorçage de la cristallisation se traduit par un premier pic exothermique sur la courbe de l’évolution de la température de la solu­ tion/suspension au cours du temps présentée à la figure 1.3. La poursuite du refroidissement

permet l’enrichissement de la suspension en cristaux de morphe II. La température de la solu­ tion/suspension est diminuée jusqu'à atteindre une température finale dite de température de maturation, notée Tmat. d'environ 0°C. Cette deuxième étape est de l'ordre de 4 heures. Des prélèvements et analyses réguliers de cristaux au sein de la suspension permettent d'affirmer que la suspension se compose de cristaux de morphe II depuis l'amorçage de la cristallisation Jusque de l’ordre de 30 minutes après la fin de cette deuxième étape, tel que cela est mis en évidence à la figure 1.3.

1.2.2.3 Étape 3 : maturation

Le maintien de la température de la suspension à la température de maturation constitue la troisième étape, dite de maturation. Bien que l’ensemble des phénomènes physico-chimiques intervenant lors de cette opération de cristallisation soient d’une grande importance, cette troi­ sième étape retient plus particulièrement notre attention dans ce travail. En effet, à ce moment, de nombreux phénomènes physico-chimiques entrent en compétition afin de transformer les cristaux de morphe II, produits en amont lors de la deuxième étape, en des cristaux de morphe I, d'intérêt industriel, récupérés à l'issue de cette étape. Des prélèvements et analyses réguliers des cristaux au sein de la suspension permettent d'affirmer que la suspension se compose de cristaux de morphe I au moins à partir de 30 minutes après le deuxième pic exothermique observable sur la courbe présentant l'évolution de la température de la solution/suspension au cours du temps, comme cela est mentionné à la figure 1.3. Nous supposons que ce deuxième pic exothermique est une traduction des phénomènes physico-chimiques sous-jacents à la tran­ sition polymorphe. La durée de cette troisième étape est fortement dépendante des paramètres opératoires du procédé, tels que les facteurs thermiques (vitesse de refroidissement et tempéra­ ture de maturation) et mécaniques (conditions d'agitation). Elle est néanmoins généralement de l'ordre de 6 heures.