La première section commence par présenter la méthodologie systématique pour la déter mination des équilibres solide-liquide et la construction des diagrammes de phase SLE. Elle consiste dans un premier temps à déterminer les composants du système chimique étudié, dans un deuxième temps à déterminer les méthodes, expérimentales ou théoriques, adéquates per mettant la détermination des équilibres solide-liquide du système étudié, et dans un troisième temps à déterminer la représentation graphique la plus pertinente du diagramme de phase SLE en vue de son utilisation ultérieure.
Ensuite, des notions relatives aux équilibres solide-liquide, telles que les courbes de solubilité, la solubilité macroscopique, thermodynamique et métastable, sont introduites.
Sur base de ces définitions et considérations méthodologiques, nous sommes à même d'ex poser clairement l'objectif de ce troisième chapitre. Il s'agit de déterminer, à différentes tem pératures et par le biais d’approches théoriques ou expérimentales, les concentrations de satu ration macroscopiques des solutions saturées, constituées du méthanol en tant que solvant et d’Étiracetam dissous en tant que soluté, en équilibre avec des cristaux, de taille macroscopique, de morphe I ou de morphe II. Le système étant énantiotrope, l’ensemble des températures étu diées est divisé en deux plages de températures séparées par la température de transition solide-solide (30°C). Sur chacune de ces plages de températures, il convient de déterminer la solubilité thermodynamique du morphe stable et la solubilité métastable du morphe métastable.
Parmi l'ensemble des méthodes, tant théoriques qu’expérimentales, proposées à la première section, nous sélectionnons à la deuxième section un certain nombre d'entre elles que nous utilisons dans le cadre de ce travail pour la construction du diagramme de phase SLE com plet. Le système étudié étant plus que probablement non-idéal, nous nous tournons vers des méthodes expérimentales pour la détermination des équilibres solide-liquide. Nous faisons le choix de cinq méthodes différentes, l’objectif étant par la suite de comparer et discuter les résultats expérimentaux obtenus au moyen de chacune d'elles. Nous sélectionnons des mé thodes appartenant aux deux classes principales ; des méthodes isothermes et des méthodes non-isothermes.
Parmi les méthodes isothermes, nous utilisons la thermogravimétrie, la plus ancienne des méthodes, et deux autres méthodes pour lesquelles la détermination de la concentration de saturation des solutions saturées en équilibre avec des cristaux, dans des conditions isothermes, s’effectue par l’analyse de la solution par réfractométrie ou au moyen d'une sonde FTIR.
Parmi les méthodes non-isothermes, la détermination de la température de solubilisation, correspondant à la température à laquelle les derniers cristaux présents en suspension se dis solvent, s'effectue par l'utilisation de techniques de détection de cristaux en suspension, telles que des sondes de turbidité ou sondes FBRM.
Des descriptions et représentations schématiques des protocoles sont proposées, ainsi que quelques figures des installations expérimentales, toutes aussi différentes les unes que les autres.
A la troisième section, nous commençons par présenter les résultats bruts des solubilités obtenus au moyen des cinq méthodes expérimentales décrites à la deuxième section. Ces points expérimentaux permettent la construction du diagramme de phase SLE complet reprenant les courbes de solubilité relatives aux deux formes cristallographiques de l’Étiracetam recristallisé. Les résultats obtenus au moyen des diverses méthodes expérimentales sont en bon accord les uns avec les autres, ce qui est particulièrement satisfaisant. Nous prenons néanmoins le temps
d'analyser les précisions et les exactitudes relatives à chacune des méthodes expérimentales utilisées. Il en ressort que la thermogravimétrie, bien qu'étant la méthode la plus ancienne, reste la méthode la plus précise d'entre toutes. Ces méthodes sont cependant sujettes à des lacunes d'exactitude dues aux techniques analytiques ou de mesure utilisées, pour la détermination des concentration de saturation, dans le cas des méthodes isothermes, ou pour la détermination des températures de solubilisation, dans le cas des méthodes non-isothermes.
Cette troisième section est également l'occasion d'utiliser le diagramme de phase SLE pour la détermination de la température de transition solide-solide caractérisant le système énantio- trope constitué du morphe I et du morphe II. Toute la théorie relative à cette température est présentée au chapitre 2.
De plus, nous constatons qu'il s'avère impossible, malgré l'utilisation de méthodes expé rimentales diversifiées, de déterminer expérimentalement la courbe de solubilité relative au morphe I métastable sur la plage de températures dont les températures sont supérieures à la température de transition solide-solide (30°C). Cette difficulté expérimentale est liée au fait que le temps caractéristique d'existence de l'équilibre métastable prenant éventuellement place est plus faible que le temps nécessaire à la détermination expérimentale de la solubilité. Il convient dès lors d'avoir recourt à d'autres méthodes pour la détermination de cette solubilité métastable. A cette fin, nous développons une méthode originale basée sur des considéra tions thermodynamiques, permettant l'estimation de la solubilité du morphe métastable à une température donnée à partir de la connaissance de la solubilité thermodynamique du morphe stable à cette même température. Outre la connaissance de la courbe de solubilité thermo dynamique, cette méthode requiert certaines grandeurs thermodynamiques caractérisant les cristaux de morphe I et de morphe II. Celles-ci sont obtenues au chapitre précédent. Dans un premier temps, la méthode est validée par la comparaison de la solubilité métastable du morphe Il estimée au moyen de cette méthode d'une part et déterminée expérimentalement d'autre part, pour des températures inférieures à 30°C. Ensuite, la méthode est utilisée afin d'estimer, par extrapolation, la courbe de solubilité du morphe I pour des températures supérieures à la température de transition solide-solide.
Le diagramme de phase SLE ainsi construit nous permet dans la suite d'analyser et de comprendre le chemin de concentration-température suivi lors de l'opération de cristallisation de purification de l'Étiracetam crude (step 3 de la chaîne de production du principe actif du Keppra (figure 1.2)). Ce diagramme nous permet également de calculer le rendement de l'opération de cristallisation.