Mise en contexte .1 Cristallisation.1 Cristallisation

La cristallisation est une opération unitaire physico-chimique du Génie des Procédés présen­ tant d’une part une très grande complexité théorique et d’autre part un intérêt économique important. En effet, à l’heure actuelle, près de 25 à 30 % du chiffre d’affaire du secteur industriel de la chimie sont réalisés grâce à des produits obtenus lors de procédés comportant au moins une opération de cristallisation (principe actif pharmaceutique, semi-conducteur, sucre cristal­ lisé, glace ou enrobage, produit cosmétique, matière osseuse de synthèse,...). Ce pourcentage atteint 75 à 80 % pour les procédés dans l’industrie pharmaceutique ou agroalimentaire^. La taille de ces produits cristallisés s’étend du nanomètre au mètre, et les quantités à mettre chaque année sur le marché peuvent aller du kilogramme à au-delà de la tonne.

La cristallisation est essentiellement une opération de séparation et de purification de pro­ duits minéraux ou organiques qui conduit, grâce à un changement d’état à partir soit de leur phase gazeuse ou liquide soit d’une solution au sein de laquelle le produit est dissous, à la for­ mation de solides de structures généralement régulières et organiséesCeux-ci peuvent servir soit de composés intermédiaires soit de produits finisl^l. Les types de procédés conduisant à l’apparition d’une phase solide sont extrêmement diversifiés (figure 1.1) :

- la cristallisation à partir d'une phase gazeuse est d'une faible importance industrielle, si ce n'est pour de rares produits (les chlorures d'aluminium et de zirconium),

- la cristallisation à partir d'une phase liquide (bains fondus), appelée communément la

solidification cristalline, est principalement utilisée dans l'industrie des métaux et s'avère être le procédé le plus performant pour l'obtention de composés organiques de grande pureté, et

- la cristallisation en solution, appelée communément précipitation, à partir d'une phase dissoute, est l'opération de séparation la plus importante dans le domaine de l'industrie pharmaceutique et de la chimie fine.

... El

Solde - à température ambiante ! : Amorphes i

- «n suspension _{i : ; Forme cristallographique :}

A A

1 Cristallisation I Liquide - à haute température

[cristallisation en solution Gazeux(ze) - è très haute température

Dissous(te) - en solution --- --- ► i Soluté 1

Figure 1.1 - Mise en évidence des divers états d'une substance ou d'un produit et des pos­ sibilités de changement d'états, dont la cristallisation, et plus spécifiquement la cristallisation en solution.

La cristallisation en solutionnai est l'opération qui nous intéresse dans le cadre de ce travail (figure 1.1). Elle conduit à la formation de particules solides uniformes de haute pureté et de petite taille, celle-ci pouvant aller de quelques nanomètres à plusieurs centimètres. Elle trouve des applications dans de nombreux domaines industriels, tels que l'agroalimentaire, la phar­ macie, la chimie de spécialité, la microélectronique... Elle est également utilisée de manière extensive dans l'industrie chimique. Des opérations de cristallisation sont aussi bien présentes dans le cadre de procédés de produits à haute valeur ajoutée (céramiques, catalyseurs) que dans la production massive de produits chimiques de base (carbonate de soude, carbonate de calcium). La cristallisation en solution peut dès lors être aussi bien une opération de puri­ fication ou de séparation qu'une opération de conversion W. Les opérations de cristallisation deviennent également de plus en plus des opérations de mise en forme des produits obtenus, dans la mesure où elles conditionnent certaines des caractéristiques des produits solides telles que la solidité, la taille (distribution granulométrique), la forme externe (faciès ou habitus)... Elle exige dès lors un contrôle particulier afin que les solides produits respectent les limitations et contraintes imposées par la suite du procédé. En particulier, les particules solides doivent être à même d'être filtrées, lavées, séchées, et subir les opérations ultérieures éventuelles, telles que le conditionnement W.

La solution est composée d'un solvant et du soluté, c'est-à-dire de la substance d'intérêt initialement dissoute, lequel est appelé à se transformer en phase solide lors de l'opération de cristallisation (figure 1.1). A cette fin, il convient de créer un déséquilibre dans la solution, c'est-à-dire d'agir physiquement ou chimiquement sur la solution pour que la concentration du

soluté dans la solution dépasse la concentration d'équilibre!^). Ce déséquilibre peut être réalisé de différentes manières en fonction de l'allure de la courbe de solubilité du soluté dans le solvant. Il peut être généré par l'évaporation du solvant, la modification de la température, l'addition d'un non-solvant ou par des réactions chimiques. La cristallisation par refroidissement, la plus simple et la plus économique, est considérée dans ce travail. Le choix entre les différents modes de refroidissement dépend du type d'appareil industriel utilisé, de la durée de l'opération de cristallisation et du rendement souhaité^. Le refroidissement peut être obtenu à l'aide d'un échangeur thermique constitué le plus généralement par la paroi du cristallisoir au sein duquel se déroule l'opération de cristallisation, ou par un serpentin situé à l'intérieur de l'installation industrielle. Dans notre cas, nous sommes en présence d'un échangeur thermique situé en paroi, et constitué d'un fluide caloporteur circulant en double enveloppe.

La cristallisation est une opération complexe au cours de laquelle, sous l'influence de trans­ ferts de matière et de chaleur, des phénomènes physico-chimiques prennent place, et entrent éventuellement en compétition, pour conduire à la formation d'une phase solide. La vitesse globale de ces phénomènes physico-chimiques est contrôlée par les paramètres opératoires de l'opération de cristallisation. Il s'agit principalement de facteurs thermiques, tels que la vitesse de refroidissement, la température, ou de facteurs mécaniques, tels que les conditions d'agita­ tion. L’appareil industriel de cristallisation est dès lors choisi afin d’optimiser ces vitesses tout en considérant d’autres paramètres tels que la qualité du produit ou le rendement de l'opéra­ tion. Les cristallisoirs les plus utilisés dans le cadre d'opérations de cristallisation en solution, générée par refroidissement, sont des cuves agitées (à double enveloppe).

1.1.1.2 Polymorphisme cristallin

Une difficulté supplémentaire qui vient souvent se greffer aux contraintes classiques de la maîtrise de l’opération de cristallisation est le fait que, pour un très grand nombre de sub­ stances, les particules solides créées peuvent se présenter sous différents états. Parmi eux, nous distinguons les amorphes des solvatés ou des cristaux (figure 1.1). Les amorphes sont des solides quasi non cristallisés, c’est-à-dire qu’ils sont générés dans des conditions telles qu’ils présentent un degré de cristallinité nul. La structure interne est non régulière et non organisée, les molécules étant arrangées au hasard au sein du solide. Sous le terme de solvatés, nous désignons des solides cristallisés présentant, au sein de leur structure cristalline (régulière et organisée), des molécules de solvant piégées. Parmi les solvatés, les plus courants sont les hydrates (molécules d’eau). Enfin, les cristaux sont des solides cristallisés.

Nous parlons de polymorphisme cristallin pour qualifier la relation entre des cristaux d’une même substance qui, générés par cristallisation, présentent les mêmes compositions chimiques mais des structures cristallines internes différentes. En toute rigueur, nous devons alors parler de cristal de la forme cristallographique i afin de distinguer ces cristaux. En pratique, dans la suite, nous utilisons souvent, par abus de langage, soit le terme forme cristallographique i,

soit le terme morphe i (figure 1.1). Dans la littérature, nous retrouvons également le terme

polymorphe. Parmi les polymorphes, nous rencontrons des polymorphes conformationnels ou tautomériques!^), selon que les différents solides considérés sont constitués respectivement de molécules présentant les mêmes structures primaires (énantiomère par exemple) ou non (tautomère par exemple). L'appellation de pseudopolymorphisme^^^ est utilisée pour qualifier la relation entre les particules solides d’une même substance, qui, générées par cristallisation.

se présentent sous forme de cristaux d'une part et de solvatés d’autre part ou de solvatés uniquement.

Le polymorphisme cristallin a une importance critique dans le développement d'un pro­ duit cristallisé. En effet, bien que la composition chimique et la structure primaire soient les mêmes, le changement de structure cristalline d’un matériau a pour conséquence inhérente le changement de certaines de ses propriétés physiques (densité, dureté, point de fusion, solubi­ lité, stabilité thermique, En général, les propriétés physiques d'une seule de ces formes cristallographiques répondent aux spécifications requises pour l'application finale. Un effort particulier doit dès lors être mis en œuvre pour comprendre les mécanismes physico-chimiques qui font que celle-ci apparaît plutôt qu'une autre, de manière à pouvoir concevoir et contrô­ ler son procédé d'élaboration. Cette compréhension des mécanismes nécessite la connaissance préalable des différents paramètres et phénomènes physico-chimiques jouant un rôle-clé dans une opération de cristallisation : la germination, l'énergie d’activation de germination, le rôle du solvant et des impuretés...

A titre d'exemples parlants, citons les domaines de l’industrie agraolimentaire, des pigments et des colorants qui sont soumis à des problèmes de cristallisation et de polymorphisme

Dans le domaine agroalimentaire, l’aptitude des acides gras saturés ou insaturés et de leurs dé­ rivés obtenus avec le glycérol à cristalliser sous différentes formes cristallographiques est connue depuis longtemps et fait encore actuellement l'object d’étudesl^l. L’existence de ce polymor­ phisme Joue un rôle important dans la production et la stabilité d’un certain nombre d’aliments à base de ces graisses comme le chocolat, la margarine, Le chocolat, par exemple, est composé de poudre de cacao, responsable de la saveur caractéristique, et de sucre, tous deux dispersés dans du beurre de cacao, lequel forme la phase continue. Le chocolat est dès lors un mélange complexe de triglicérides (acides gras) pour lequel 6 formes cristallographiques sont identifiées. Le procédé de fabrication du chocolat doit être réfléchi afin que soit obtenue la forme V, laquelle est préférée d'un point de vue organoleptique. Cette forme n'est cependant pas la forme la plus favorable ni d'un point de vue cinétique ni d’un point de vue thermo- dynamiquel^J. Un autre exemple est celui de la margarine. Ce produit, contenant différents types d'acides gras, peut se présenter sous différentes formes cristallographiques. La forme /?’ est la forme préférée essentiellement d’un point de vue organoleptique et de texture. Certains additifs sont ajoutés afin d’éviter que cette forme ne se transforme en la forme la plus stable d'un point de vue thermodynamique, la forme /?, laquelle, se présentant sous la forme de plus gros cristaux que la forme /?’, est moins agréable en bouche.

1.1.1.3 Domaine pharmaceutique

Dans le domaine pharmaceutique, les préoccupations concernant le polymorphisme des sub­ stances sont de première importance. Elles découlent du fait qu'un grand nombre de médica­ ments est administré par voie orale sous la forme de comprimés ou de gélules au sein desquels le principe actif est présent à l’état solide cristallisé. Celui-ci peut, la plupart du temps, adopter différentes structures cristallines internes et dès lors contribuer à l'apparition de diverses formes cristallographiquesLes principales conséquences du choix d'une forme cristallographique en particulier pour le principe actif concernent:

- la biodisponibilité, c'est-à-dire la fraction de principe actif disponible qui atteint la cir­ culation sanguine, étroitement liée à la vitesse de dissolution et donc à la solubilité de ce principe actif,

- la fabricabilité du produit fini, fonction des caractéristiques géométriques des cristaux de la forme cristallographique considérée du principe actif telles que sa taille, son état de surface, sa porosité...

- la stabilité de la forme cristallographique du principe actif par rapport à sa transformation en une autre forme plus stable ayant d'autres propriétés.

Nous comprenons dès lors pourquoi, aujourd'hui, les autorités de santé exigent une étude approfondie du polymorphisme cristallin, laquelle doit être présentée dans les dossiers d'enre­ gistrement en vue de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) d'un médicament