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Texte intégral

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Dépôt Institutionnel de l’Université libre de Bruxelles / Université libre de Bruxelles Institutional Repository

Thèse de doctorat/ PhD Thesis Citation APA:

De Graef, J. (s.d.). Le rôle de la gastrine dans la pathogénie de l'ulcère gastro-duodénal et ses conséquences sur le traitement chirurgical de cette affection (Unpublished doctoral dissertation). Université libre de Bruxelles, Faculté de Médecine – Médecine, Bruxelles.

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(2)

GASTRO-EUODENAL ET SES CONSEQUENCES SUR LE TRAITEHENT

CHIRURGICAL DE CETTE AFFECTIOH.

Laboratoire de Chirurgie Expérimentale L. Dëloyers,

Hôpital universitaire Saint-Pierre,

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Les expériences personnelles décrites dans ce mémoire ont été réalisées dans le Laboratoire de Chirurgie Expérimentale L. DELOYERS avec la collaboration des Mesdames G. VINCENT et M.C. WOUSSEN-COLLE et de Messieurs J. BREI-IEN, C. BRIHAYE, Y. CARPENTIER, Ph. DELINCE, F. KEUPPENS, G. LIGNY, J.M. LIMBOSCH, M. NYST, Ph. SMETS et G. WILLEî^S.

Nous remercions le Professeiir A. BREt-IER pour l'aide et les

encouragements qu'il nous a apportés tant dans la conception des expériences que dans la rédaction de ce manuscrit.

Les Professeurs S. BONFILS (Paris), V7. GEPTS et le Docteur Cl. ROBYN nous ont guidé dans la mise au point du dosage radioimmunologique de la

gastrine sérique.

L'aide technique de Mesdames C. LALIEU et Y. VAN VALLEI^BERGH et de Monsieur C. ASSELBERGIIS nous a été très précieuse.

Mesdames A. BOULVIN, J. HUYGHENS et H. LEY se sont chargées des recherches bibliographiques et de la dactylographie du mémoire.

La pentagastrine a été gracieusement mise à notre disposition par I.C.I. (Macclesfield, Angleterre).

Le Docteur J.H. VALSH (Los Angeles) nous a fourni les gastrines hxmaines naturelles et synthétiques pour caractériser les anticorps.

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1. C. BRIHAYE, M.C. WOUSSEN-COLLE, J.M. LIIŒOSCH and J. DE GRAEF

Effect of jejunal resection on the gastric acid secretory response to pentagastrin, histamine and feeding in dogs.

Digestion, lU: 153-I62, 19Té.

2. Y. CARPENTIER, M.C. WOUSSEN-COLLE and J. DE GRAEF

Gastric sécrétion from denervated pouches and sérum gastrin levels after meals of different sizes and méat concentrations in dogs.

Biol. Gastroenterol., sous presse.

3. J. DE GRAEF, M.C. WOUSSEN-COLLE et G. inLLEÎ'IS

Intérêt du dosage de la gastrinémie basale et post-prandiale en dehors du syndrome de Zollinger et Ellison.

Acta Gastroent. Belg., 39: 225-235, 1976.

h. Ph. DELINCE, G. WILLEI<1S, M. NYST and J. DE GRAEF

Antral gastrin cell hyperplasia after vagotomy in rats. Soumis pour publication.

5. F. KEUPPENS, J. BREI-IEN, M.C. WOUSSEN-COLLE and J. DE GRAEF

Failure of pentagastrin administration to restore post-prandial acid sécrétion from Heidenhain pouches after antrectomy in dogs.

Surgery, 8O: 586-590, 1976.

6..G. WILLEMS, M. NYST, Ph. DELINCE and J. DE GRAEF

Direct method for estimating the total gastrin cell number in the stomach of rats.

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7. M.c. WOUSSEN-COLLE, J.M. LIMBOSCH, F. KEUPPENS and J. DE GRAEF

Effect of feeding on catabolism and activity of exogenous gastrin in dogs.

Acta Hep. Gastroenterol., 23: 216-221, 1976.

8. M.C. WOUSSEN-COLLE, Cl. BRIHAYE, J.M. LIMBOSCH and J. DE GRAEF Effect of small bowel resection on gastrin release, catabolism, and activity in dogs.

J. Surg. Res., 21; 225-232, 1976.

9. M.C. WOUSSEN-COLLE, G. WILLEMS and J. DE GRAEF

Relationship of the gastrin response to the amount of food ingested in normal subjects.

Digestion (sous presse).

10. M.C. WOUSSEN-COLLE and J. DE GRAEF

Relationship between disposai rate of exogenous gastrin and

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PREMIERE PARTIE : Revue de la littérature

PHYSIOPATHOLOGIE GENERALE DE L'ULCERE GASTRQ-DUODENAL.

1. - Rôle de la sécrétion acide

2. - Rôle de la barrière muqueuse

_n.- GASTRINE ET SECRETION GASTRIQUE

1. - Composition des gastrines

2. - Activité des gastrines

3. - Origine des gastrines

4. - Catabolisme des gastrines

5. - Mécanismes contrôlant la libération de gastrines

6. - Les interactions entre les différentes phases de la sécrétion gastrique

III.- GASTRINE ET ULCERE.

DEUXIEME PARTIE ; Recherches personnelles

CHAPITRE I.- ETUDES CHEZ L'ANIMAL

I.- Matériel et méthodes générales

II.- Le rôle de l'antre dans la phase humorale de la sécrétion gastrique acide

III.- Le rôle du nerf vague dans la libération post-prandiale de gastrines

IV.- Le rôle de l'intestin grêle dans la libération post-prandiale de gastrines

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CHAPITRE II.- ETUDES CHEZ L'HOMME

I.- La gastrinémie post-prandiale chez le sujet normal

II.- Gastrine et ulcère gastro-duodénal

III.- Gastrine et chirurgie gastrique

IV.- La place de l’exploration fonctionnelle gastrique dans le choix de la thérapeutique chirurgicale de l'ulcère gastro-duodénal

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PREMIERE PARTIE: Revue de la littérature

I.- PHYSIOPATHOLOGIE GENERALE DE L'ULCERE GASTRO-DUODENAL.

Depuis bien longtemps, en fait depuis Cl. BERNARD, il est admis

que le développement d'un-ulcère* gasttiqué où duodénal'résulte d'ion déséquilibre entre un facteur agression : la sécrétion chlorhydro-peptique et un facteur défense : la barrière muqueuse. Il est loin d'être certain que toutes les ulcérations gastro-duodénales aient la même pathogénie. Dans certains cas,

le rôle principal pourrait être joué par une altération de la barrière mu­ queuse, dans d'autres cas, le facteur prédominant serait une augmentation de la sécrétion chlorhydro-peptique. Dans cette brève revue, nous nous limi­ terons à la pathogénie de l'ulcère chronique récidivant et nous n'aborderons pas la physiopathologie des ulcérations aiguës spontanées ou iatrogènes.

J[.- Le rôle de la sécrétion acide.

L'ulcère gastro-duodénal chronique est une maladie strictement liée à la production d'acide et de pepsine par l'estomac. En effet, aucun ulcère de ce type ne survient chez les malades achlorhydriques, mais par contre de telles lésions apparaissent à tous les endroits du tube digestif baignés par la sécrétion gastrique (estomac, duodénum, oesophage, intestin grêle en cas d'anastomose gastro-jéjunale ou en face d'un diverticule de Meckèl tapissé de muqueuse gastrique ectopique).

Une sécrétion gastrique anormalement importante, notamment à l'état basal, peut à elle seule entraîner l'apparition d'ulcères. La démonstration de ce mécanisme a non seulement été apportée par 1' 'expérimentation animale, mais également par des observations cliniques. Les malades atteints du syndrome de Zollinger et Ellison sont porteurs d'une tumeur gastrino-sécfétante

(9)

2.

(ISENBERG et al. 1973). Sur la base de ces observations, on serait tenté de faire de 1'ulcère gastro-duodénal une maladie provoquée par une hyper­ sécrétion gastrique.

Plusieurs arguments viennent à première vue, étayer cette hypothèse, tout au moins en ce qui concerne l'ulcère duodénal. La sécrétion basale et post-prandiale des malades atteints de cette affection est en moyenne supé­ rieure à celle de sujets non ulcéreux (WORMSLEY et GROSSMAN, 1965 ; DE GRAEF et al., 1970). Plusieurs facteurs contribuent à cette augmentation :

1) une augmentation de la masse des cellules pariétales accompagnée d'un

accroissement proportionnel de la capacité sécrétoire maximale (ISENBERG, 1975; PETERSEN et MYREN, 1975); 2) une augmentation de la sensibilité des cellules acido-sécrétantes aux stimuli (ISENBERG et al. 1975 ;PETERSEN et MYREN, 1975); 3) une augmentation de la stimulation résultant d'une gastrinémie post­

prandiale plus élevée (TRUDEAU et Mc GUIGAN, 1970 ; KORMAN et al. 1971); 4) une diminution de l'efficacité des mécanismes inhibiteurs gastriques et duodénaux (WALSH et al. 1975). Une analyse détailléé de ces observations montre cependant que l'altération principale porte sur la

masse de cellules pariétales. Or, une sténose pylorique partielle (fréquente dans l'ulcère duodénal) et l'administration chronique d'anti-acides par 1'hypergastrinémie qu'elle provoque peuvent augmenter la masse des cellules pariétales (NEUBURGER et al. 1972 ; WILLEMS 1972 ; JOHNSON 1976). On peut donc se demander si l'hypersécrétion des ulcéreux duodénaux n'est pas la conséquence et non la cause de l'affection. Le fait que l'hypersécrétion est d'autant plus marquée que l'affection évolue depuis longtemps (HOBSLEY étal. 1975) plaide pour cette hypothèse. Remarquons en outre, que la sécrétion acide est située dans les limites des valeurs normales chez les deux tiers des ulcéreux duodénaux. Chez les patients atteints d'ulcère gastrique, la sécrétion basale et la capacité sécrétoire sofiten moyenne diminuées

(WORMSLAY et GROSSMAN 1965 ; DE GRAEF et al. 1970). Nous n'avons pas connais­ sance d'études de la sécrétion post-prandiale chez de tels malades.

(10)

2^,- Le rôle de la barrièee muqueuse.

La muqueuse gastrique, formée de protéines est capable de résister à sa propre sécrétion qui a cependant un pouvoir' protéolytique extrêmement important. Cette résistance est attribuée à la présence à la surface de l'estomac d'une " barrière muqueuse " qui s'oppose à la diffusion de l'acide chlorhydrique et de la pepsine vers les structures protéiques des cellules gastriques. Cette barrière muqueuse est double : la première est constituée par la couche de mucus qui tapisse l'estomac. De par ses propriétés physico­ chimiques, le mucus empêche la diffusion de l'acide et de la pepsine. Il renferme, en outre, sous forme d'un sol , un liquide alcalin capable à tout moment de neutraliser l'acide clhorhydrique et donc d'inactiver la pepsine.

Il a été plus récemment démontré que le mucus avait, et ceci même à des pH bas, une activité anti-peptique spécifique. La deuxième barrière muqueuse est formée par la couche la plus superficielle des cellules gastriques. Ces

^ . , probablement

cellules accumulent à leur pôle apical du mucus, et ceci les rendv'aptes à résister à l'acide et à la pepsine qui seraient parvenus à franchir la couche de mucus extra-cellulaire. Les travaux de WILLEMS et al. chez le chien

(11)

4.

Malgré les progrès importants réalisés dans le domaine de la bio­ chimie et de 1'histochimie des mucines gastriques, le rôle du mucus dans la pathogénie de l'ulcère gastro-duodénal chez l'homme reste mal connu. Ce re­ tard est dû à deux facteurs. D'une part, le suc gastrique contient, outre les glycoprotéines sécrétées par l'estomac, des mucines d'origine salivaire, pharyngienne et oesophagienne (LAMBERT et al. 197'1 ; LAMBERT et ANDRE, 1972). La similitude de structure de ces différentes mucines rend leur séparation quasi impossible. D'autre part, l'ulcère est une affection localisée à une

^ J 1 t ou du duodénum. ,

partie très restreinte de 1 estomacvet il ne faut pas s attendre a trouver une altération globale de la sécrétion muqueuse. L'introduction des techniques modernes d'endoscopie permettant des prélèvements localisés et précis de

muqueuses gastrique et duodénale , et la mise au point de techniques d'ana­ lyse des glycoprotéines portant sur de petites quantités de produit, per­ mettront probablement d'aborder l'étude des modifications quantitatives et qualitatives de la sécrétion de mucus en pathologie humaine.

II.- GASTRINE ET SECRETION GASTRIQUE.

Depuis les travaux de PAVLOV, la stimulation post-prandiale de gastrique _

la sécrétion acide'^est habituellement séparée en trois phases distinctes : la phase céphalique induite par voie vagale, la phase gastrique résultant de la libération par l'antre d'une hormone : la gastrine et enfin, la phase intestinale due à une hormone différente de la gastrine et récemment appelée entéro-oxyntin.-Cette stimulation est contrôlée â tout moment par des méca­ nismes inhibiteurs. Parmi ceux-ci, rappelons que l'acidification de la mu­ queuse antraie inhibe la libération de gastrine, et que l'introduction d'acide dans le duodénum ou de graisse dans l'intestin provoque la libération d'hormo­ nes inhibitrices (entéro-gastrones). Nous limiterons notre revue à l'étude de

(12)

1.- Composition des gastrines.

En 1905, soit trois ans après les expériences de BAYLISS et STARLING, EDKINS postula l’existence d'une hormone antrale stimulant la sécrétion acide. Ce n'est que quarante ans plus tard que GROSSMAN et coll. ont apporté la preu­ ve décisive de l'existence de ce mécanisme hormonal.

Les premières préparations purifiées de gastrine obtenues par GREGORY et coll. (1966) ont démontré l'existence de deux gastrines. Toutes deux comportent une séquence identique de 17 acides aminés mais l'une d'entre elle est porteuse d'un radical sulfate sur le groupe tyrosyl situé en position 12. Les travaux ultérieurs de YALOW et BERSON (1970, 1971), de REHFELD (1973), de GREGORY et TRACY ( 1972-1973>1974) et de DOCKRAY et al. (1975) ont montré qu'il existait dans le sérum et les tissus d'autres formes de gastrine. La plus abondante de celle-ci est constituée de 34 acides aminés dont les

17 C terminaux sont identiques à ceux de l'heptadécapeptide primitivement isolé par GREGORY et TRACY. La gastrine 34 comme la gastrine 17 est présente sous forme sulfatée et non sülfatée. Dans le sérum, la G 34 est plus abondan- tete que la G 17, l'inverse étant observé dans le tissu antral. D'autres formes moléculaires de gastrine (big -big gastrin,. composant I de REHFELD et STAdIL, gastrine 13 ou mini gastrin) ont également âê décrites mais ces formes sont quantitativement peu importantes.

2.- Activités des gastrines.

(13)

6.

La gastrine possède également un rôle trophique (WILLEMS, 1972 ; JOHNSON, 1976). Elle stimule la régénération gastrique au niveau du fundus,

%

et son administration prolongée provoque une hypertrophie muqueuse de la région fundique de l’estomac (NEUBURGER, 1972).

Les travaux de MORLEY ont montré que la totalité des activités de la gastrine était en relation avec les 4 acides aminés C terminaux : TRYPT MET ASP PHE NH2. Plus récemment, il a été montré que les 3 acides aminés

terminaux étaient suffisants. Certaines permutations peuvent être effectuées au niveau de ces acides aminés terminaux sans perte totale de l’activité biologique (c|. WALSH et GROSSMAN, 1975). Les autres acides aminés des gastrines ont cependant également un rôle dans l’activité biologique. La gastrine 17 est, sur une base molaire , six fois plus active que le tétra- peptide terminal. La gastrine 34 est cinq fois moins active que la gastrine 17

(WALSH et al.1974-197@*Iaprésence du groupe sulfate ne modifie pas l’activité gastrique de l’hormone chez l’homme, le chien et le chat, mais modifie son activité sur la vésicule biliaire du cobaye et du lapin. Les gastrines 17 de différentes espèces animales ne diffèrent que par un ou deux acides aminés, mais ces petites différences provoquent cependant des modifications de

l’activité biologique et immunologique de la molécule.

3.- Origine des gastrines.

Les travaux de SOLCIA et al. (1969), utilisant la microscopie opti­ que et électronique, leur ont permis d’identifier dans l’antre une cellule argyrophile non entérochromaffine présentant les signes morphologiques carac­ téristiques des cellules synthétisant et sécrétant des hormones peptidiques. Ils l’appelèrent cellule G. Des travaux ultérieurs utilisant les techniques d’immunofluorescence démontrèrent que ces cellules contenaient effectivement de la gastrine (Mac GUIGAN et GREIDER, 1971).

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que le pancréas contient de la gastrine libérable (REHFELD et IVERSEN, 1974). Elle proviendrait des cellules D. Ces gastrines extra-gastriques sont libé­ rées puisque la gastrinémie post-prandiale s'élève après gastrectomie

de type Billroth I, voire même de type Billroth II (KORMAN, 1972; STERN et WALSH, 1973).

Pour PEARSE (1971), les cellules G, comme d'ailleurs d'autres

cellules sécrétant des hormones peptiques,proviendraient des crêtes neurales et migreraient vers les muqueuses du tube digestif à un stade précoce du développement.

4.- Catabolisme des gastrines.

Comme la majorité des hormones polypeptidiques, les gastrines sont très rapidement détruites par l'organisme. Les demi-durées de vie, mesurées par dosage radio-immunologique chez l'homme et chez l'animal, pour la gastrine G- 17 exogène, se situent entre quatre et huit mimtes (TRUDEAU et Mc GUIGAN,

1971; STRAUS ET YALOW, 1974; WALSH et al.1974-197$.La gastrine endogène serait un peu plus résistante, une décroissance de 50 % étant obtenue en sept à

douze minutes. Ces différences s'expliquent par l'existence dans le sang de gastrines de poids moléculaire élevé qui sont plus stables. La demi-durée de vie de la gastrine 34 est cinq à huit fois supérieure à celle de la gastrine

17 (WALSH et al. 1974-1976).

L'endroit du catabolisme de la gastrine reste mal déterminé. Le rôle du foie a été beaucoup étudié. De l'ensemble de ces études, il résulte que cet organe ne détruit pas les gastrines, et, d'une manière plus générale, ne modifie pas les gastrines qui lui sont présentées, sauf en ce qui concerne les formes moléculaires les plus petites (pentagastrine) qui sont détruites à plus de 90 % par cet organe (REEDER et al. 1972). Le rein est capable de re­ tenir jusqu'à 40 % de la gastrine exogène ou endogène (CLENDINEN et al.1971; CLENDINEN et al.197$.Une faible partie est éliminée par les urines (moins de 1 %) le reste serait catabolisé.Une augmentation de la gastrinémie a été obser­ vée dans l'insuffisance rénaleelaprès néphrectomie (CLENDINEN et al. 1973;

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mais disparaît après transplantation. L'intestin retient également environ 30 % de la gastrine (BECKER et al. 1973). Une-'destruction ou une modification importante de la gastrine 17 ou 34 se produirait également au niveau du

fundus (EVANS et al. 1974). Des expériences in vitro ont montré que des

tranches de rein, de poumon et de foie détruisaient activement la gastrine 17. Des tranches de muscles diminuent l'activité immunologique mais non l'activité biologique de cette gastrine (LASTER et al. 1968).

Il apparaît donc que de multiples organes sont capables de catabo­ liser les gastrines. Il est probable que tous agissent simultanément. Ceci expliquerait que l'ablation de l'un ou l'autre des organes précités ne modi­ fie que peu le catabolisme global des gastrines. L'action séquentielle de plusieurs organes dans ce catabolisme ne peut être exclue.

5.- Mécanismes contrôlant la libération de gastrine.

(16)

L'acidification de la muqueuse antrale inhibe la libération de gastrine sauf celle provoquée par la perfusion de peptides dans l’intestin. Cette inhibition débute à pH 2,5 et est complète à pH 1 . Elle n'est pas blo­ quée par les anesthésiques locaux et résulte donc probablement d'une action directe de l'acide sur les cellules G. Une partie de cette inhibition pour­ rait n'être qu'apparente et résulter du passage de gastrine dans le suc gas­ trique plutôt que vers le sang. Cinq peptides présents dans la muqueuse in­ testinale ( . V.I.P., G.I.P., Glucagon, sécrétine; somatostatine ) sont capables d'inhiber la libération de gastrine. Il n'est cependant pas certain qu'ils soient libérés en quantité suffisante pour exercer une action sur les cellules G.

U

6.- Les interactions entre les différentes phases de la sécrétion

gastrique.

(17)

JO.

Des interactions neuro-hormonales ou hormono-hormonales jouent un rôle fondamental dans le contrôle de la sécrétion acide gastrique. Le rôle respectif de chacun des mécanismes stimulants et inhibiteurs doit être précisé à la lumière de ces interactions.

III.- GASTRINE ET ULCERE.

Peu après la démonstration du rôle de l'antre dans la stimulation de la sécrétion acide gastrique, l’hypothèse qu'une activité anormale de cet organe pourrait jouer un rôle important dans la pathogénie de 1'ulcère a été soulevée. Plusieurs expériences ont démontré le bien-fondé de ce raisonnement. DRAGSTEDT, provoquant une hypergastrinémie en transplantant l'antre dans le colon, a observé l'apparition fréquente d'ulcères. L'injection répétée de gastrine exogène a, chez le chat, les mêmes effets. CHez l'homme, l'exclusion antrale ou la présence d'un gastrinome entraîne dans plus de 80 % des cas, le développement d'ulcères. FERGUSON (1950)et EMAS et FYRO (1964) ont montré par des méthodes biologiques que la quantité de gastrine présente dans l'antre de malades atteints d'ulcère duodénal était plus importante que celle mise en évidence chez les ulcéreux gastriques ou les sujets indemnes d'ulcère. Ces résultats n'ont cependant pas été retouvés par BUCHIN et VAN GEERTRUYDEN

(1963) et par EMAS et al. (1971).

La mise au point d'un dosage radio-immunologique de la gastrine sérique a permis’d'aborder d'une manière directe le rôle de la gastrine dans la pathogénie de l'ulcère. HANSKY et GAIN (1969à, BERSON et YALOW (1971) et TRUDEAU et Mc GUIGAN (1970) ont montré que la gastrinémie basale n'était

(18)

duodénal. Ils ont envisagé que ces patients présentaient une hyper-activité des cellules G. Ces observations peuvent être rapprochées de celles de GANGULI et al. (1974) qui ont observé une série de patients présentant à la fois une

(19)

12.

DEUXIEME PARTIE : Recherches personnelles

L'étude du rôle de la gastrine dans la pathogénie de l'ulcère gastro-duodénal nécessite comme préalable la connaissance des mécanismes contrôlant la libération de l'hormone antrale et l'évaluation de l'importance de celle-ci dans le processus de stimulation de la sécrétion acide.

Po\ir des raisons éthiques et pratiques, de telles recherches nécessitent une étude préalable chez l'animal, certains points précis pouvant

ultérieurement faire l'objet d'expériences chez l'homme.

Au cours d'une première partie de ce travail, nous avons étudié quelques aspects de la libération post-prandiale de gastrine chez le chien, et plus précisément, nous avons tenté de répondre aux questions suivantes :

1) Quelle est l'importance quantitative de la libération post-prandiale de gastrine et quelle est la place de cette hormone dans la stimulation

de la sécrétion acide.

2) La présence de gastrine ayant été démontrée non seulement dans l'antre et le bulbe duodénal, mais également dans le reste du tube digestif, 1'antro-bulbectomie s'accompagne-t-elle d'une disparition de la gastrine sérique ?

3) Quelle est l'importance du nerf vague dans le contrôle de la libération de gastrine ?

It) L'inhibition intestinale de la sécrétion acide se produit-elle par l'intermédiaire d'une modification de la libération de gastrine ?

Dans la seconde partie du travail, nous avons abordé plus

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1) Le rôle de la gastrine dans la stimulation post-prandiale de la sécrétion acide gastrique est-il le même chez l'homme que chez le chien ?

2) Y a-t-il une libération anormale de gastrine chez les malades atteints d'ulcère gastro-duodénal et quel est le retentissement d'une telle anomalie sur la sécrétion acide ?

3) Quelles sont les conséquences de la gastrectomie et de la vagotomie sur la libération post-prandiale de gastrine ?

k) La détermination de la gastrinémie peut-elle guider le

(21)

CHAPITRE I.- ETUDES CHEZ L'ARIÎ4AL.

I.- Matériel et méthodes générales

Toutes les expériences ont été réalisées ches des chiens éveillés, porteurs d'une fistule gastrique et d'une poche fundique dénervée de type Heidenhain, au moins un mois après la réalisation de la préparation chirurgicale et pas plus de deux fois par semaine. Après une période de jeûne de l8 à 2h heures, durant laquelle ils pouvaient boire de l'eau

à volonté, les animaux ont été placés sur une table de Pavlov. La sécrétion produite par la poche et, pour certaines expériences, celle produite par la fistule ont été recueillies toutes les quinze ou trente minutes pendant toute la durée de l'épreuve. Une perfusion intra-veineuse de NaCl 0,15 M contenant 2.500 USP d'héparine a été administrée, au moyen d'une pompe péristaltique, par un cathéter n° l6 en P.V.C. introduit dans une veine périphérique, à un débit de 60 ml/heure. Cette perfusion héparinée a permis de prélever à intervalles réguliers des échantillons de sang pour'le dosage de

la gastrine. Au cours de certaines expériences, une perfusion de NaCl 0,15 M non héparinée a été administrée dans les mêmes conditions. L'addition

d'une dose constante ou de doses croissantes de stimulants comme 1' histamine, la pentagastrine ou la gastrine a permis d'obtenir une stimulation stable de la sécrétion gastrique ou d'établir des courbes dose/action. Pour la réalisation de certains protocoles expérimentaux,

deux perfusions ont été installées simultanément dans deux pattes différentes, l'une servant à 1'adminsitration d'un stimulant, l'autre aux prélèvements sanguins. Pour chaque expérience comportant un repas, un lot de foie de boeuf bouilli dilué avec le jus de la cuisson a été préparé puis placé à -20 ° en petites parties. Une de ces parties a été dégelée durant la nuit précédant l'expérience, puis présentée aux animaiix.

(22)

par le volume du suc gastrique recueilli.

Les prélèvements de sang ont été placés durant 20 h. à puis le sirxam a été séparé et congelé à -20° jusqu'au moment du dosage de la gastrine. La gastrinémie a été déterminée par dosage radio-immunologique. Les anticorps utilisés ont été produits dans le laboratoire en immunisant des lapins au moyen de gastrine humaine 17 synthétique (l.C.I. , Macclesfield, Cheshire, England) couplée à de l'albumine par la technique décrite par

McGUIGAN et TRUDEAU (l9T0). Deux anticorps différents ont été utilisés. Leur spécificité est présentée dans le tableau I. La limite de détection est respectivement de 15 pg/ml et de 12 pg/ml de sér\im. De la gastrine

humaine synthétique marquée par la méthode à la chloramine T de GANGULI et HUKTER (1971) a été utilisée comme traceur. La même gastrine a servi de standard

de référence. La gastrine radioiodée libre a été séparée de l'hormone liée aux anticorps par du charbon de bois. La récupération de gastrine exogène introduite dans des plasmas pauvres en cette hormone était respectivement

de 92 et 103 % et le coefficient de variation de 10 mesures du même échantillon réalisées dans le même dosage était de 8 et de 9 ^ au cours de deux essais. Pour chaque série de dosages portant sur une expérience complète, un même échantillon de plasma a été dosé pour déterminer la variation entre dosages. Elle a été de 8 à iH ^ suivant les séries. Des courbes de dilution réalisées avec du plasma d'homme et de chien ont montré des courbes d'inhibition

parallèles à celles obtenues au moyen de gastrine humaine synthétique. Tous les échantillons inconnus ont été dosés trois fois. Dans la mesure du possible, l'ensemble des échantillons devant être comparés ont été introduits dans une même séri-e. Les résultats sont exprimés en pg équivalents de

gastrine humaine 17 I synthétique. Le débit intégré de gastrine a été déterminé par la méthode de STERN et WALSH (1973).

II.- Le rôle de l'antre dans la phase humorale de la sécrétion gastrique.

L'antre gastrique, par la gastrine qu'il libère , a été considéré, jusqu'à présent, comme l'organe jouant le rôle le plus important dans la stimulation humorale de la sécrétion gastrique. Cette opinion était basée s\ir les trois observations suivantes :

a) la stimulation par distention d'un antre transplanté et donc totalement dénervé, provoque une sécrétion acide gastrique.

(23)

l6.

c) l'antrectomie accompagnée de résection du bulbe duodénal, c'est-à-dire la résection des parties du tube digestif riches en gastrine,

supprime quasi totalement la réponse acide post-prandiale d'une poche gastrique déneigée.

La détermination de la gastrinémie piost-prandiale par dosage radio-immunologique a révélé deux faits inattendus.Chez des animaux non antrectomisés, les taux post-prandiaux de gastrine circulante atteignaient des valeurs ne dépassant guère deux à trois fois la valeiir basale et il n'existait pas de bonne corrélation entre ces taux de gastrine et le débit acide de poches gastriques dénervées. Ces observations remettaient en question le rôle primordial de la gastrine dans la phase humorale de la sécrétion acide. Il devenait dès lors indispensable de préciser la place

de la gastrine dans le processus général de la stimulation de la sécrétion gastri- ' que.

Des études réalisées chez des chiens porteurs de poches antrales isolées ont montré que les trois facteurs principaux contrôlant la libération de gastrine sont : la distention de l'antre, la présence de peptides dans la solution utilisée pour réaliser la distention et l'acidité de la muqueuse antrale. Les deux premiers facteurs provoquent la libération de gastrine, le troisême l'inhibe (DEBAS et al., 1975). Quel que soit l'intérêt de ces expériences, elles ne nous renseignent qu'imparfaitement sur l'effet d'un

repas sur la libération de gastrine. En effet, les divers mécanismes contrôlant la sécrétion acide sont étroitement interdépendants les uns des autres.

La séquence des évènements physiologiques se produisant après un repas ne se limite pas à la distention de l'antre par une solution protéique. Le nerf vague, l'intestin, la vitesse de vidange gastrique et le degré de digestion

des protéines sont également impliqués. Nous avons étudié l'influence de

divers repas sur la libération de gastrine et la sécrétion acide post-prandiale chez des chiens dont le tube digestif était intact si l'on excepte la

(24)

1. Effets du volume et de la concentration en viande d'un repas sur la

gastrinêmie et la secrétion acide post-prandiale de poches dênervêes.

a) Matériel et méthodes.

Quatre chiens pesant de 11 à 15 kg. ont été utilisés. Au cours d'une première série d'expériences, la réponse sécrétoire maximale de la poche fundique à l'histamine et à la pentagastrine a été déterminée en injectant par voie intra-veineuse continue des doses croissantes de ces agents stimulants jusqu'à obtention d'une sécrétion gastrique stable. Au cours d'une seconde série d'expériences, 10, 20^ ou Uo ml kg ^ de

suspension de foie ont été injectés dans l'estomac à l'aide d'une seringue en une vingtaine de minutes. lO ml kg ^ de NaCl 0,15 M et lO ml kg**^ d'une suspension de foie diluée au 1/1+ ont été administrés par la même méthode. Dans une troisième série d'expériences, 20 ml kg ^ de suspension de foie ont été soit injectés dans l'estomac soit ingérés^en 15 minutes^par l'animal. La même quantité de nourriture a été administrée par les de\ix voies d'une manière fractionnée, 1/8® de la dose étant donné toutes les trente minutes,

en 5 minutes environ. Toutes les expériences ont été réalisées deux fois chez chaque animal.

b) Résultats.

1°) Effets de repas de même concentration en viande, mais de vol+mes différents (Fig. 1, Tableau II).

La réponse sécrétoire acide obtenue était proportionnelle au

volume du repas. La réponse maximale observée pour le repas le plus important dépassait la réponse majcimale à la gastrine ou à la pentagastrine.

(25)

18.

noxirritixre administrée.

2°) Effets de repas de même volume mais de concentration en viande différents (Fig. 2, Tableau II).

L'introduction dans l'estomac de 40 ml kg ^ de solution saline a provogué une légère réponse sécrétoire acide. Le débit acide maximal

et la durée de la réponse ont augmenté au fur et à mesure de l'enrichissement de la solution en viande. La stimulation par la solution saline a entraîné une augmentation brève et modeste de la gastrinêmie sérique. Le pic de gastrinémie était égal après injection de solutions contenant 5,25 et 21 % de viande mais la réponse était plus prolongée pour la solution la plus concentrée.

3°) Comparaison de l'ingestion et de l'injection intra-gastrique d'une solution de viande (Fig. U).

Aucune différence significative n'a été observée ni dans la

sécrétion acide ni dans la gastrinémie entre les expériences où la solution de foie a été soit injectée dans l'estomac soit ingérée par l'animal.

U°) Effet de petits repas répétés toutes les 30 minutes (Fig. 5).

Durant les expériences au cours deSv_quelles la solution de foie a été injectée par petites portions toutes les 3o minutes, la gastrinémie sérique s'est élevée durant les i+5 premières minutes puis s'est maintenue en plateau. Par contre, la sécrétion acide s'est élevée plus lentement pour n'atteindre un plateau qu'après heures. La sécrétion gastrique était

semblable , que le repas soit injecté dans l'estomac ou ingéré par l'animal, mais la gastrinémie sérique était significativement plus basse dans le

deuxième cas.

c) Discussion

L'utilisation d'un repas standard ne fournit que des renseignements limités sTir la libération post-prandiale de gastrine. Il nous a paru

(26)

quantités importantes de nourriture, les repas ont été injectés directement dans l'estomac.

Dexix phases peuvent être distinguées dans la libération post-prandiale de gastrine. Immédiatement après le repas, la gastrinêmie s'élève très rapidement pour atteindre un pic vers la 20^ minute. Une dé­ croissance rapide est observée durant les ^+0 minutes suivantes puis la gastrinêmie reto\irne progressivement vers le niveau basal.

Le factexir le plus important influençant la phase précoce est le volume du repas. En effet, le pic de gastrinêmie est similaire avec des repas de ml kg ^ de solution de foie à 5,20 ^ ou à 21 ^ mais la réponse observée avec 10 ml kg ^ de solution à 21 ^ est moins importante que pour

1»0 ml kg ^ de solution à 5,25 ^(Fig.3), ,En outre, lorsque le repas est administré en 8 portions séparées par un intervalle de 30 minutes aucun pic de

gastrinêmie n'est observé. Ces observations peuvent être rapprochées de

celles de DEBAS et al. (1975), qui ont montré que la réponse gastrinique provoquée par la distension d'une .poche antrale isolée était proportionnelle

au degré de distension de l'antre.L'intensité de la réponse précoce

pourrait donc dépendre en ordre principal du degré de distension de l'estomac. Toutefois, l'influence d'autres facteurs tels l'acidité gastrique et la

quantité de nourriture évacuée vers le grêle et donc la longueur de 1'

intestin baignée par la solution protéique pourrait également jouer un rôle. L'introduction dans l'estomac d'une solution saline produit une réponse

gastrinique très faible, ce qui pourrait indiquer que la présence d'une certaine quantité de peptides est indispensable pour que la distension de l'estomac

provoque une libération importante de gastrine. Ici encore, ces observations sont en accord avec celles de DEBAS et al. (1975) qui, utilisant des poches an- trales isolées ont montré que la présence de peptides dans la solution

(27)

20.

La réponse gastrinique précoce n'est pas différente lorsque l'on utilise un repas de 20 ml kg ^ ou de Uo ml kg ^ . Il existe donc, chez

le chien, une réponse gastrinique maximale comme il existe une réponse acide maximale. Toutefois, cette réponse ne représente pas la capacité maximale

à produire de la gastrine comme la réponse acide maximale à la gastrine ou à l'histamine ne représente pas,chez le chien, la capacité maximale à produire de l'acide. Il est possible dans certaines circonstances, que nous, décrirons plus loin, d'accroître la gastrinémie maximale, ce qui laisse penser qu'à tout moment, des mécanismes inhibiteurs contrôlent la libération de cette hormone.

La phase tardive de libération de gastrine est également dépendante de la quantité de nourriture introduite dans l'estomac mais d'une manière différente de celle observée pour la phase précoce, le facteur le plus important étant, dans ce cas, la quantité totale de viande contenue dans le repas et non le volume de celui-ci. HUNT et STUBBS (1975), ont montré que la vitesse de vidange de l'estomac était proportionnelle à la quantité de calories introduites dans cet organe. Il est donc possible que la réponse gastrinique plus longue observée avec des repas contenant une quantité importante de foie, soit liée à une distension gastrique plus prolongée. Mais d'autres factevirs comme le pH gastrique et la stimulation de l'intestin peuvent également jouer un rôle.

Dans la plupart des expériences rapportées jusqu'à présent, un manque de corrélation entre la gastrinémie sérique et le débit acide d'une poche d'Heidenhain a été observé. Dans nos expériences, une telle différence est particulièrement évidente pour les repas comportant une quantité

importante de foie et plus encore lorsque le repas est donné en huit

fractions séparées. Plusieurs mécanismes peuvent expliquer cette dissociation. Au moins sept gastrines d'activité biologique et immunologique différentes

sont présentes dans le sérum. Un enrichissement progressif en formes

biologiquement plus actives doit donc être envisagé.Cette hypothèse paraît

(28)

les plus importantes de gastrine ont montré que, chez le chien, la G 17 dominait durant la phase précoce, la G 3^ étant proportionnellement plus importante durant la phase tardive (DOCKRAY et al., 1975). Or pour un

taux sérique identique, la G 3*+ est cinq fois moins active que la G 17 (WALSH et al., 197^). DEMS et al. (1975) ont montré que chez des chiens antrectomisés, la perfusion de l'intestin par une solution de foie, augmentait considérablement la réponse à une stimulation maximale par la gastrine. L'intensité de cette stimulation intestinale est proportionnelle à la concentration en foie du liquide de perfusion et un délai de 2 à 3 heures est nécessaire pour obtenir une stimulation importante. DEMS et al. ont postulé que l'intestin libérait une hormone différente de la gastrine et ont proposé le nom d' entéro-oxyntinepour cette hormone hypothétique. L'existence de ce mécanisme de stimulation intestinale pourrait expliquer à la fois, la relation entre la dose de nourriture et le débit acide total et le moment d'apparition du pic sécrétoire dans nos expériences. Remarquons cependant, que tant que 1' entéro-oxyntinin'aura pas été isolée, cette explication demeure hypothétique. En effet, nous aiarons l'occasion de démontrer ultérieurement que l'intestin exerce une action inhibitrice sur la sécrétion acide post-prandiale. Il est donc possible qu'une partie au moins du phénomène attribué à l'entéro-oxyntinc résulte d'une levée d'inhibition.

Il a été admis jusqu'à présent que la stimulation humorale de la sécrétion acide était principalement liée à la libération de gastrine. Nos résultats ne sont pas compatibles avec cette hypothèse. En effet, lorsque des chiens ingèrent toutes les 30 minutes de petites quantités de foie, un taux stable d'environ 100 pg/ml de gastrine est observé. Les études de COOCKE et al. (1967) et DEMS et al. (197^) réalisées sur des chiens munis de poches antrales isolées montrent qu'un tel taux de gastrine induit, au niveau de poches fundiques dênervées, une sécrétion acide ne dépassant pas 20 à 30 ^ de la réponse maximale à la gastrine. Tel était, en effet, le cas au début de l'expérience. Par contre, après 2 heures, la sécrétion acide était égale au débit maximal en réponse à la gastrine. Le mécanisme humoral non gastrinique est donc responsable d'une partie

(29)

22.

2. Effets de l’antrectomie sur la phase humorale de la sécrétion acide.

Il est établi depuis longtemps que l'antrectomie, chez le chien, supprime quasi complètement la réponse acide post-prandiale d'une poche fundique dênervée. Cette observation pouvait faire penser qu'une telle sécrétion était quasi exclusivement d'origine gastrinique. Nous avons exposé les raisons pour lesquelles une telle hypothèse ne pouvait plus être retenue. Il devenait donc indispensable de réévaluer les effets de l'antrectomie sur la phase humorale de la sécrétion acide.

a) Matériel et méthodes.

Quatre chiens pesant entre 12 et l6 kg. ont été utilisés.

La réponse sécrétoire maximale à l'histamine et à la pentagastrine et la sécrétion en réponse à un repas de 20 ml kg ^ de foie donné en U fractions à 15 minutes d'intervalle ont été déterminées. Au co\irs d'une autre série d'expériences, les réponses sécrétoires à une stim\ilation combinée par la pentagastrine et un repas de 20 ml kg ^ de foie ont été mesurées.

Cinq doses de pentagastrine (de 0,125 à l6/«-g kg ^ h ^ ) ont été utilisées. Chaque expérience a été répétée deux fois chez les U animaux. Ceux-ci ont ensuite subi une antrectomie. La limite antro-fundique a été déterminée par vérification du pH muqueux. Le bulbe duodénal a été inclus dans la résection. La continuité digestive a été rétablie par gastro-duodenostomie. Après 3 à semaines de récupération, les tests sécrétoires ont été répétés.

b) Résiiltats.

Le type de repas utilisé a provoqué une sécrétion gastrique stable entre la 120® et la l80® minute (Fig. 6). Pour cette raison, le débit moyen mesuré durant cette période a été utilisé pour évaluer les résultats de 1' antrectomie (Fig. T).

(30)

avec une perfusion continue de pentagastrine.Pour une dose de 8^g kg h , la réponse observée était non seulement supérie\ire à la réponse maximale à la pentagastrine seule mais également à la réponse maximale à l'histamine

(Fig. 6 et T, Tableau III).

L'antrectomie a aboli la réponse gastrinique au repas et a diminué la sécrétion acide post-prandiale de 90 % (Fig. 6, T et 8).

L'administration de pentagastrine durant la période post-prandiale a augmenté, comme avant l'antrectomie, la réponse sécrétoire. Toutefois, la pentagastrine n'a pas totalement compensé les effets de l'antrectomie. En effet, au

cours des expériences réalisées avec la dose la plus efficace du peptide (8y*-g kg ^ h ^ ) le débit acide était légèrement inférieur à la réponse maximale à l'histamine et distinctement inférievir au débit observé dans

les mêmes conditions avant l'antrectomie (Fig. 6 et T, Tableau III).

La résection de l'antre a diminué les réponses maximales à 1' histamine et à la pentagastrine d'environ 20 %. Cette modification n'était

significative que pour l'histamine (Tableau III).

c) Discussion.

Les expériences réalisées avant l'antrectomie confirment 1' existence d'un double mécanisme humoral dans la stimulation post-prandiale de la sécrétion acide. Il a, en effet, été démontré que la gastrine n'avait ni effet additif, ni effet potentialisateur sur une sécrétion maximale provoquée par la pentagastrine (DEBAS et al. , 1975). Le fait que le débit sécrétoire au cours d'une stimulation combinée par un repas et une dose maximale de pentagastrine dépasse très largement la réponse maximale è la pentagastrine seule, ne peut donc être expliqué que par la présence d'un mécanisme humoral indépendant de la gastrine. Par ailleurs l'augmentation

de la sécrétion acide post-prandiale que nous avons provoquée par l'infusion concomitante de pentagastrine confirme que la gastrine endogène circule à un taux largement submaximal.

(31)

2k.

une sécrétion supérieure aux effets de chacun de ces stimulis administrés séparément. Ces observations sont compatibles avec l'hypothèse que la gastrine et l'éventuelle entéro-oxyntine exercent l'une vis-à-vis de 1' autre une action potentialisatrice. Il faudra cependant attendre l'isolement de l'hormone extra-antrale pour vérifier cette hypothèse.

Les interactions éventuelles entre la gastrine et 1'entéro-oxyntine n'expliquent pas entièrement les effets de l'antrectomie puisque l'administration d'un stimulant gastrinique exogène ne corrige pasjcomplèteraent les effets de

la résection de l'antre. Plusieurs mécanismes additionnels peuvent être envisagés. La gastrine a, vis-à-vis du fundus, un rôle trophique et une hypoplasie de la masse des cellules pariétales a été démontrée, chez le rat, après antrectomie (LUKDELL, 1975 ; MARTIN et al., 1970). La légère diminution de la réponse maximale à l'histamine et à la pentagastrine observée dans nos expériences pourrait être expliquée par ce mécanisme. L'importance de la diminution de ces réponses majcimales (20 %) n'explique cependant pas totalement la diminution de 50 % observée après antrectomie au cours des expériences de stimulations combinées par la pentagastrine et le repas. Il est par ailleurs possible que l'antre libère une hormone stimulante

différente des gastrines actuellement connues ou qu'il provoque la libération d'une telle hormone à partir d'un autre endroit du tube digestif , par

exemple de l'intestin. La possibilité que l'antrectomie interfère avec la ^ vitesse de vidange gastrique et l'état de digestion des aliments doit

également être envisagé.

3. Conclusion.

r Les expériences que nous avons rapportées nous amènent à envisager d'une manière nouvelle, le rôle de l'antre dans la stimulation de la

sécrétion acide gastrique.

(32)

de poches dênervees. Au moins un et peut-être plusieurs autres mécanismes humoraux interviennent donc dans cette réponse. DEBAS et al. (1975)

ont émis l'hypothèse que l'intestin libérait une hormone, l'entéro- oxyntine qui n'exercerait pleinement son action qu'en présence de gastrine. Nos expériences sont en accord avec cette hypothèse. Il a été établi que de petites doses de gastrine facilitent les effets de l'acétylcholine:- sur les cellules pariétales (OLBE, 1963).

Un effet facilitant similaire de la gastrine sur l'activité de 1'hypothétique entéro-oxyntine pourrait exister. La présence de ces interactions rend

illusoire toute tentative de définir exactement le rôle des gastrines dans la stimulation de la sécrétion acide.

Les effets de la présence d'aliments dans l'antre ne se limitent pas à la seule libération de gastrine. Nous avons établi qu'elle influence l'intensité de la phase intestinale de la sécrétion acide, peut-être en

facilitant la libération d'entéro-oxyntine- Par aillexirs, DEBAS et al. (1975) ont montré que la distension de l'antre stimulait les cellules pariétales

par un réflexe cholinergique dans lequel la gastrine n'est pas impliquée. ■

Les effets de l'antrectomie sur la sécrétion acide gastrique post-prandiale sont donc multiples et complexes. La suppression de la stimulation directe des cellules pariétales par la gastrine ne joue qu'un rôle assez secondaire puisque cette stimulation est quantativement peu

importante. L'absence de gastrine entraîne par contre une désensibilisation - des cellules pariétales aux stimuli et probablement une diminution de la

masse des cellules pariétales par suppression de l'effet trophique de 1' hormone sur les cellules pariétales.

Remarquons que la partie proximale du bulbe duodénal contient, chez le chien, une quantité non négligeable de gastrine. Pour que les effets de l'antrectomie se manifestent pleinement, il est indispensable de réséquer cette partie du duodénum (SJODIN et NILSSON, 197^), ce que nous avions d' ailleurs fait dans nos expériences.

III.- Le rôle du vague dans la libération de gastrine.

(33)

26.

d'animaiix porteurs de poches antrales isolées a montré que le repas fictif, la distension de l’antre ou celle du fundus augmentent la gastrinêmie sérique. Dans toutes ces circonstances, l'augmentation est complètement inhibée par l'atropine (DEBAS et al., 1975). La libération de gastrine dépend donc des influx vagaux longs survenant au cours de la phase céphalique et des réflexes cholinergiques antro-antraux et fundo-antraux se produisant au cours de la phase gastrique. Toutefois, chez l'animal intact, l'atropine ne bloque pas complètement la libération post-prandiale de gastrine (DEBAS et al., 1975) et pour certains, la vagotomie tronculaire augmente cette libération. Une partie de la réponse gastrinique est donc non cholinergique ou cholinergique mais atropino-résistante et le nerf vague pourrait d'une manière directe ou

indirecte avoir une action inhibitrice sur la libération de gastrine.

L'étude du rôle de ce nerf dans la libération post-prandiale de gastrine chez l'animal intact méritait donc d'être complétée.

Notre plan expérimental comportait l'étude séparée des effets de la section des branches vagales innervant respectivement le fxindus, l'antre et le reste du tube digestif. Toutefois, la première des trois expériences ayant été réalisée par BONE et al. (1975), nos expériences personnelles

ont été limitées à l'étude des effets de la vagotomie antrale et extra-gastrique.

1.- Matériel et méthodes.

a) Effet de la vagotomie antrale.

Trois chiens pesant de 10 à 12,5 kg, munis d'une poche de Heidenhain, ont été utilisés. Une pyloroplastie a été réalisée lors de la construction de la poche, dans le but de prévenir l'installation d'un pylorospasme après dénervation vagale. La réponse acide à des doses croissantes de pentagastrine

(U, 8 et l6^g/kg/h) et les réponses gastriniques et acides à un repas de foie donné en quatre fractions séparées psir un intervalle de 15 minutes ont été mesurées. L'antre gastrique a été dénervé par transaction complète de 1'

(34)

(réalisé avec succès chez deux chiens seulement) les fibres vageiles extra­ gastriques ont été sectionnées suivant la technique décrite par STENING et GROSSMAN (1970). Après un nouveau délai de 3 semaines, une troisième série d'épreuves fonctionnelles a été réalisée .

b) Effets de la vagotomie extra-gastrique.

Quatre chiens pesant de 8 à 10 kg. ont été préparés de la même manière que ceux utilisés au cours de l'expérience précédente.

Les épreuves fonctionnelles décrites ci-dessus ont été réalisées avant et après vagotomie extra-gastrique.

2.- Résultats.

a) Effets de la vagotomie antrale. (Fig. 9, Tableau IV).

Aucune modification significative de la réponse de la poche de Heidenhain à la stimulation par la pentagastrine n'a été observée à la suite de la dénervation de l'antre. La réponse acide au repas était diminuée chez deux des trois chiens, l'effet n'étant pas significatif pour l'ensemble des trois animaux. Par contre, une diminution constante et significative de la gastrinémie post-prandiale a été observée.

b) Effet de la vagotomie extra-gastrique (Fig. 10, Tableaux IV et V). La vagotomie extra-gastrique a eu des effets variables d'un

animal à l'autre. La réponse à la pentagastrine était diminuée chez deux — animaux, augmentée chez deux autres et inchangée chez les deux derniers.

La réponse sécrétoire acide post-prandiale était nettement augmentée chez trois animaux mais inchangée chez les trois autres. Enfin la gastrinémie post-prandiale était nettement accrue chez 3 chiens, inchangée chez un et diminuée chez les deux derniers animaux.

3.- Discussion.

Nos expériences confirment la complexité du contrôle vagal de la libération de gastrine. Les travaux de BONE et al. ont montré que la

(35)

28.

de gastrine. De notre côte, nous avons observe une diminution significative de la réponse gastrinique à un repas après vagotomie antrale et un effet variable de la vagotomie extra-gastrique sur cette réponse.

La diminution de la libération de gastrine après dénervation de l'antre est certainement la plus facile à expliquer. Il a été établi, au coiirs d'expériences antérieures, que la dénervation vagale de l'estomac

supprimait la libération de gastrine survenant au cours de la phase céphalique et diminuait la réponse gastrinique de l'antre à la distension par une

O

solution de NaHCO (DEBAS et al., 197^)- Le réflexe stimulant fundo-antral est également interrompu. Par ailleurs, cette même intervention ne modifie pas la sécrétion post-prandiale acide d'une poche de Pavlov et donc très probablement de l'estomac principal chez des animaux dont l'antre reste dans la continuité du tube digestif (DEBLOIS et BREIvIER, 1963). La vagotomie antrale comme nous l'avons pratiquée chez nos animaux supprime donc deux • des mécanismes provoquant ou facilitant la libération de gastrine (les influx vagaux excito-sécrétoires et le tonus vagal) et ne modifie pas l'inhibition de cette libération par l'acidification antrale.

L'augmentation de la réponse gastrinique post-prandiale après

vagotomie sélective fundique observée par BONE résulte très vraisemblablement d'un effet indirect et est la conséquence de la diminution de la sécrétion acide qu'entraîne cette opération. Rappelons que l'acidification antrale inhibe fortement la libération de gastrine.

Les effets de la vagotomie extra-gastrique sont d'interprétation plus délicate* Les résultats ne sont en effet pas semblables d'un animal à un autre. STENING et GROSSMAW (19T0) ont observé une augmentation de la

réponse maximale d'une poche dénervêe à la pentagastrine, alors que SJODIN (1975) a rapporté un résultat inverse. Dans notre série expérimentale nous avons

obtenu soit des diminutions soit des augmentations de réponse. La même variation est observée pour les réposnes gastriniques post-prandiales.

Il nous paraît probable que les rameaux extra-gastriques du nerf vague contiennent des fibres provoquant par voie indirecte soit une stimulation soit une inhibition de la sécrétion gastrique. Cette dernière action pourrait résulter d'un contrôle vagal de la libération d'entérogastrones. Nous

(36)

de cette hypothèse. Rappelons cependant, dès à présent, que SJODIN (197S”) a montré que dans certaines conditions la stimulation vagale inhihe la sécrétion des poches fundiques dénervées stimulées par la pentagastrine.

Les effets des différentes fibres vagales sur la libération de gastrine ne vont donc pas tous dans le même sens. A l'action directe sur l'antre s'oppose une action indirecte, conséquence de certains effets extra-antraux de la vagotomie. Suivant les circonstances, l'un des deux effets peut l'emporter sur l'autre et ceci peut expliquer les conséquences à première vue, paradoxales de la vagotomie tronciilaire s\ir la libération

de gastrine. Les expériences de UVMS (19^2) et de NILSSON et al. (1972) démontrant que chez des chiens munis d'une oesophagostomie^la stimulation vagale survenant au co\irs de la phase céphalique est capable de libérer de la gastrine doivent être réinterprétées en tenant compte des effets multiples des influx vagaux. Déjà DEBLOIS et BREMER (1963) avaient montré par des méthodes indirectes que cette libération ne jouait pas de rôle important dans le processus général de la stimulation de la sécrétion acide. Les expériences rapportées au ^ II montrent que la libération post-prandiale de gastrine est la mâne lorsqu'un repas est soit ingéré soit injecté dans l'estomac. Quand le repas est administré en huit fractions séparées,la gastrinémie est plus basse lorsque le repas est ingéré que lorsqu'il est introduit directement dans l'estomac. Les effets des influx vagaux de la phase céphalique, lorsque ceux-ci surviennent en même temps que les autres mécanismes contrôlant -la libération de gastrine seraient donc nuis ou mène inhibiteurs.

L'action de la vagotomie ne se limite pas aux facteurs que nous avons décrits. La stase gastrique et les modifications du tonus musculaire gastrique interviennent très vraisemblablement dans ces phénomènes.

(37)

30.

vagotomie chez des rats. La masse des cellules G antrales, estimées par

comptage direct après colorationpar un immunsêrum spécifique (WILLEMS et al. , 1976), était accrue de 80 % chez les animaux opérés. (Fig. 11).

Cette augmentation peut être la conséquence soit d'une mise en activité de cellules G jusque là au repos, soit d'une multiplication de ces cellules.

Il n'est pas sans intérêt de comparer les effets de la vagotomie sur la gastrinémie et la sécrétion acide produite par les poches dénervées. Cette dernière est à tout moment le reflet de l'intensité de la stimiilation humorale de la sécrétion gastrique. D'une manière générale, des variations importantes de la gastrinémie ne sont accompagnées que d'une altération mineure de la réponse sécrétoire acide. Ces expériences confirment que la gastrine circulante n'est qu'un des facteurs intervenant dans la phase humorale de la stimulation de l'estomac.

U.- Conclusion.

Pendant longtemps, on a considéré que les influx vagaux avaient exclusivement un effet stimulant sur la sécrétion gastrique acide soit par une action directe sur les cellules pariétales, soit par une action indirecte par l'intermédiaire des cellules G. Une fois encore, cette manière de considérer la physiologie gastrique s'est avérée trop simpliste.

i*

Nous avons montré que les influx vagaux ont, à la fois, un effet stimulant et un effet inhibiteur. L'inhibition comme la stimulation porte à la fois, sur les cellules pariétales et les cellules G. Elle est très vraisemblablement en partie liée à une action indirecte résultant de modifications de la libération d'entérogastrones.

(38)

IV. -Le rôle du jéjunum dans le contrôle de la libération post-prandiale

de gastrine.

Jusqu'il y a peu, la place de l'intestin grêle dans le contrôle de la sécrétion gastrique acide était considéréeconme peu importante. On lui

attribuait surtout un rôle inhibiteur principalement localisé au duodénum proximal et qu'on désingait par le nom de "frein duodênal". Nous avons vu au cours d'un chapitre précédent que cette manière de considérer la

physiologie gastrique ne correspondait pas à la réalité, l'intestin intervenant d'une manière très importante dans le processus de stimulation de la sécrétion gastrique. Ceci nous a tout naturellement amené à étudier les effets de la résection d'une partie de l'intestin sur la sécrétion acide post-prandiale. Ces études sont actuellement limitées au rôle du jéjunum, mais devront, dans l'avenir, être étendues à d'autres parties de l'intestin.

1.- Matériel et méthodes.

Trois chiens pesant de 12,5 à 17,5 kg ont été utilisés. Deux séries d'expériences ont été réalisées. Au cours de la première, des doses croissantes (deO,25 à 8/‘•g kg ^ h de gastrine humaine synthétique ont été perfusées par voie intra-veineuse continue, durant des périodes de

45 minutes. Au cours de la seconde, l'effet d'un repas de foie (20 ml kg ^ ) a été étudié. Dans chaque cas, le débit acide de la poche de Heidenhain et la gastrinémie ont été déterminés à intervalles réguliers. Les mêmes expériences sont été répétées un et six mois après la résection du jéjunum de l'angle de Treitz à la moitié de l'intestin grêle. La continuité digestive a été rétablie par une anastomose termino-terminale. La clearance métabolique de la gastrine exogène a été calculée au moyen de la formule suivante :

C.M. = - ou r est égal à la dose de gastrine perfusée exprimé en pg kg min

^ ^ —1

et c la cencentration moyenne en gastrine exprimé en pg ml . La concentration moyenne en gastrine a été calculée pour chaque expérience à partir de la

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32.

2.- Résultats.

Un mois après la résection du jéjunum, la réponse sécrétoire acide de la poche dénervée au repas était significativement augmentée

(+65 /») et prolongée (Fig. 12, Tableau VI ). La gastrinémie sérique basale était accrue de 215 la gastrine post-prandiale maximale de 230 la et le débit intégré de gastrine de ^20 % (Fig. 13, Tableau VII ). Au niveau de la fistule gastrique la réponse maximale à la gastrine exogène n'était pas modifiée alors qu'elle était accrue de 25 % au niveau de la poche dénervée (Fig. lU, Tableau VI). La clearance métabolique de la gastrine est passée de 95 à 69 ml kg ^ min ^ (Fig. 15, Tableau VII).

Six mois après la résection, le débit acide maximal en réponse à la gastrine exogène et la réponse acide post-prandiale maximale étaient virtuellement retombés à leur niveau pré-opératoire. Toutefois, la réponse

sécrétoire post-prandiale restait prolongée, le débit acide post-prandial total restant significativement augmenté (Fig. 12, Tableau VI). La clearance métabolique de la gastrine exogène était semblable à celle mesurée avant

la résection (Tableau VII). La gastrinémie post-prandiale maximale était légèrement plus élevée qu'avant l'intervention, le débit intégré de gastrine restant quant à lui significativement augmenté (Fig. 13, Tableau VI et VII).

3.- Discussion.

Une augmentation du débit acide post-prandial, survenant après résection de l'intestin chez le chien, a été rapportée à plusieurs reprises

(BUXTON, 19TH).

Plusièurs mécanismes peuvent expliquer l'accroissement de la sécrétion gastrique post-entérectomie. Nous pouvons envisager soit un

accroissement de la stimulation des cellules pariétales, soit une modification de la réponse de ces cellules à la stimulation.

La réponse sécrétoire maximale à la gastrine de la poche dénervée

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une étude antérieure au cours de laquelle nous avions observé un accroissement de la réponse maximale à la pentagastrine et, mais à un degré moindre, à l'his­ tamine au niveau de poches de Heidenhain mais non au niveau de l'estomac prin­ cipal chez des chiens entérectomisés (BRIHAYE et al., 1975). Une augmentation de la réponse sécrétoire acide à la stimulation gastrinique ou histaminique se développe donc au niveau de l'estomac dénervé après résection du jéjunum. Cette modification est cependant quantitativement peu importante (+ 25 %) , elle n'ex­ plique qu'uné partie de l'accroissement, du pic sécrétoire (+ 65 %) et on ne peut la rendre responsable de la prolongation de la réponse acide gastrique de la poche dénervée.

WICKBOM et al. (1975) et JUNGHANNS et al. (1975) ont observé une augmentation de la réponse gastrinique post-prandiale après résection partielle du grêle. Nos résultats confirment ces observations et démontrent en outre, que cette réponse est plus longue après l'intervention. Nous avons vu précédem­ ment qu'après ingestion d'un repas du type de celui utilisé sans la présente expérience, 1'administation de pentagastrine exogène augmente la réponse acide à ce repas. L'hypergastrinémie que nous avons observée après résection

jéjunale peut donc expliqueqen partie du moins, l'hypersécrétion gastrique de la poche dénervée.

La gastrine tant exogène qu'endogène est partiellemnet catabolisée lors de son passage à travers la circulation intestinale (BECKER et al., 1973). Il est donc possible que la résection grêle agisse en réduisant la quantité de tissu intestinal capable de détruire l'hormone. La diminution de la vitesse de clearance métabolique que nous avons observée durant le mois suivant l'intervention est compatible avec cette hypothèse. Cependant,

cette modification n'est pas quantitativement suffisante pour expliquer l'im­ portante augmentation du pic de gastrinémie post-prandiale et la prolongation de la réponse gastrinique. Il est évidemment possible que les modifications du catabolisme de la gastrine humaine exogène ne reflètent qu'imparfaitement

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aminés et le catabolisme de ces gastrines, chez le chien, est virtuellement identique (WALSH et al., 1974). D'autre part, le catabolisme de la gastrine

humaine synthétique et celui de la gastrine endogène au niveau du rein ne; A

peuvent, chez le chien, être distingués (BOOTH et al., 1973; DAVIDSON et al. (1974).

Il est aussi possible que le repas augmente le catabolisme de la gastrine par l'intestin ,. Dans ce cas, la mesure de la clearance métabolique de la gastrine exogène administrée chez l'animal à l'état de jeûne ne serait pas représentati\e des évènements survenant après un repas. Ici encore, cette hypothèse ne peut être retenue car nous avons montré que le repas ne

modifiait pas le catabolisme de la gastrine exogène (WOUSSEN-COLLE et al. 1976). Il nous paraît donc raisonnable de penser qu'fcune partie au moins de l'hyper- gastrinémie observée après résection grêle est due à une augmentation de la libération de gastrine.

Nos expériences montrent donc que chez le chien, le jéjunum contrôle la sécrétion acide gastrique en catabolisant la gastrine et en inhibant à la fois, la libération et l'actionde cette hormone, ce dernier effet ne s'observant toutefois qu'au niveau de la muqueuse dénervée.

Les conséquences de l'entérectomie sur la libération et l'action de la gastrine pourraient être expliquées par une diminution du taux circulant

d'inhibiteurs agissant à la fois sur les cellules pariétales et sur les cellules G. Au moins cinq hormones possédant ces activités sont décelées dans l'intestin et surtout dans la partie proximale de celui-ci : la sécrétine, le V.I.P. et

le G.I.P., 1'entéroglucagon et la somatostatine. Des résultats contradictoires ont été rapportés concernant les actions précises de ces hormones sur la sécré­ tion acide gastrique (JOHNSON et GROSSMAN, 1971), mais il est clair que la stimu­ lation histaminique est plus résistante que la stimulation gastririqùe à leur effet inhibiteur. D'autre part, leur action est plus marquée sur la muqueusedénervée que sur la muqueuse innervée. L'augmentation de la sécrétion gastrique post­

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sont en accord avec l'hypothèse qu'une diminution du taux d'entérogastrones pourrait être en partie au moins responsable des modifications des fonctions endocrines ou exocrines de l'estomac. Comme les réflexes entre l'antre et l'intestin ont été préserves dans nos expériences, une partie des effets de l'entérectomie sur la libération de gastrine pourrait être dûs à une interruption d'un réflexe inhibiteur intestino-antral.

Il existe de grandes similitudes entre les effets de l'entérectomie et ceux de la vagotomie extra-gastrique (STENING et GROSSIiM, 1970).

Toutes dexix agissent, à la fois, sur les cellules pariétales et les cellules G. Au niveau des cellules pariétales, l'action est plus marquée sur la

stimulation gastrinique que sur la stimulation histaminique et elle ne s'observe qu'au niveau de la muqueuse dénervée (BRIHAYE et al., 1976, STENING et

GROSSMAN, 1970). On peut donc envisager à titre d'hypothèse que les influx vagaux atteignant l'intestin contrôleraient la libération d'entérogastrones par l'intestin.

Les effets de la résection intestinale s'estompent durant les mois suivant l'intervention. Une certaine adaptation se produit donc. Ce phénomène pourrait, en partie, être la conséquence de l'hyperplasie dans l'intestin restant des cell\iles capables de cataboliser la gastrine et de libérer des entérogastrones.

U.- Conclusion

Nos expériences montrent que, chez le chien, l'intestin inhibe la libération post-prandiale de gastrine. Le vague et les entérogastrones intestinales pourraient être impliqués dans ce contrôle.

Figure

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Références

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