LA GASTRINEMIE A JEUN ET POST-PRANDIALE CHEZ LE SUJET NORMAL

L'étude du rôle de la gastrine dans la pathogénie de l'ulcëre

gastro-duodénal nécessite comme préalable, la connaissance de la place prise par cette hormone dans la stimulation de la sécrétion gastrique chez l'homme normal. Nous n'avons trouvé dans la littérature, que des renseignements peu nombreux et contradictoires à ce sujet. Les taux de gastrine basale et post­ prandiale mesurés dans différents laboratoires varient respectivement de

16 à 400 pg/ml et de 66 à 148 pg/ml (Tableau VIII). Il nous a paru indis­ pensable de rechercher les causes de ces discordances et de déterminer la reproductibilité de la détermination de la gastrinémie chez le même sujet, avant d'aborder l'étude du rôle de l'homone antrale.

1.- Matériel et méthodes.

Huit volontaires (7 hommes et une femme, âge moyen 36,6 + 3,8 ans) ne présentant aucune affection gastrique ou extra-gastrique, ont été soumis à quatre épreuves fonctionnelles. A 11 heures et après une période de jeûne de 15 heures, un cathéter de polyéthylène a été mis en place dans une veine de l'avant-bras. Sa perméabilité a été entretenue par une infusion de NaCl 0,15 M. Des échantillons de sang ont été prélevés par ce cathéter 15 et 5 minutes avant la prise d'un repas puis 20, 30, 40, 60 , 80 et 100 minutes après le début de celui-ci. Le repas était constitué de 150 gr de viande de boeuf hachée cuite à la poêle, d'une tranche de pain grillé beurrée et d'une tasse de café avec sucre et lait (protéines 26 gr, hydrates de carbone 29 gr, graisse 41 g, calories 540). La moitié et le double de ce repas ont été consommés au cours de deux autres épreuves. Les différentes expériences ont été réparties de manière aléatoire sur uic.période de deux mois. Au cours d'une épreuve supplémentaire, des échantillons de sang ont été pré­ levés entre 11 h et 14 h sans prise de repas.

35.

2.- Résultats.

La gastrinêmie basale moyenne des huit sujets était de 31,13 + 6,45 pg/ml. Aucune modification spontanée de cette gastrinêmie n'a été

observée entre 11 et 14 h. Les trois repas utilisés ont augmenté d'une manière significative la gastrinêmie, un pic étant observé entre la 20ë et la 40è minute (Fig. 16). La valeur de ce pic n'était pas différente pour les deux repas les plus importants (Fig. 17). Le débit intégré de gastrine a augmenté au fur et à mesure de l'accroissement de la quantité de nourriture ingérée

(Fig. 17).

Lorsque les repas comportant 150 et 300 gr de viande étaient compa­ rés chez les sujets considérés individuellement, une corrélation significative a été observée entre la gastrinêmie basale, le pic de gastrinêmie post­

prandiale et le débit intégré de gastrine des deux épreuves (Tableau IX) .

Au cours des épreuves réalisées avec des repas de 150 gr et de 300 gr de viande, une corrélation significative a été observée entre la gastrinêmie basale et le pic post-prandial de gastrine, alors qu'une telle corrélation n'existait pas entre la gastrinêmie basale et le débit intégré de gastrine

(Fig. 18-19).

3.- Discussion.

On ne peut manquer d'être frappé par les discordances relevées dans la littérature concernant la valeur des gastrinêmie basales et post­

prandiales des sujets normaux. Deux facteurs doivent être pris en considé­ ration pour expliquer ces discordances : la nature du repas utilisé et la méthode de détermination de la gastrinêmie. Dans notre expérience, les

valeurs des gastrinémies observées au cours de repas comportant 150 et 300 gr de viande ne sont guère différentes. BLAIR et al. (1975), comparant l'effet de repas très différents (petit déjeûner, dîner) chez le même sujet, sont arrivés à des conclusions similaires. Il apparaît donc que la principale source de variations entre las laboratoires réside dans la méthode d'estima­ tion de la gastrinêmie et notamment l'avidité des immunséra utilisés vis à vis des différentes formes de gastrine présentes dans

ainsi que celles de BLAIR et al. (1975) et de GEDDE-DAHL (1974) montrent par contre, que dans le même laboratoire, les résultats obtenus sont raisonnablement reproductibles.

Nous avons observé une corrélation significative entre la gastrinémie basale et le pic post-pra-tidial de gastrinémie. Par contre, il n’existait pas de corrélation entre le débit intégré de gastrine et la gastrinémie basale ou le pic post-prandial. La détermination de la gastrinémie basale ne permet donc pas de prévoir la réaction gastrinique au repas.

Il est actuellement possible, sous certaines réserves, d'estimer le rôle de la gastrine dans la stimulation post-prandiale de la sécrétion acide chez l'homme.

Comme nous l'avions montré chez le chien, la gastrinémie post­ prandiale de l'homme atteint vraisemblablement sa valeur maximale, après des repas quantitativement modestes. Quel est l'effet excito-sécrétoire gastrique d'une telle gastrinémie sérique ? Nous ne connaissons que deux expériences au cours desquelles la gastrinémie et la sécrétion acide gastrique post-prandiale ont été déterminées simultanément, chez des sujets humains nor­ maux (FORDTRAN et WALSH, 1973; MALAGELADA et al. 1976). La sécrétion post­ prandiale atteignait une valeur quasi égale à la sécrétion maximale, alors que le taux de gastrine se situait entre 80 et 200 pg/ml. Il a été établi qu'au cours de la période post-prandiale, 50 à 60 % de la gastrine sérique sort formés de G 34 (STADIL et al. 1975). Celle-ci a une activité biologique cinq à sept fois moindre que la G 17 (WALSH et al. 1976). Exprimé en équi­ valent büûgique de G 17, le taux circulant de gastrine serait donc de 40 à

110 pg/ml. Les expériences de FREELAND et coll. (1976) au cours desquelles ces auteurs ont injecté de la gastrine 17 synthétique à une série de malades, montrent qu'un tel taux de gastrine ne peut à lui seul, provoquer qu'une sécré­ tion correspondant à 20 à 30 % de la sécrétion maximale. Le même calcul fait avec les données plus récentes de WALSH et al. (1976) portant sur des malades atteints d'ulcus duodénal, aboutit cependant à un chiffre plus élevé se

♦0.

Un repas fictif, la distension de l'estomac et l'introduction dans l'intestion grêle de peptides provoquent chez l'homme une stimulation de la sécrétion acide gastrique. Les trois mécanismes stimulants principaux mis 1 en évidence chez le chien existent donc également chez l'homme. Il semble

probable que, toujours comme chez le chien, des interactions existent entre ces mécanismes,mais cette hypothèse doit encore être démontrée.

4.-Conclus ion.

L'utilisation d'un repas comportant 150 gr de viande permet de déter­ miner la réponse gastrinique post-prandiale. Cette mesure est reproductible dans un même laboratoire, mais ne peut être comparée à celles obtenues dans d'autres laboratoires, les discordances pouvant être attibuées principalem.ent à la méthode utilisée pour déterminer la gastrinémie.

Des arguments indirects montrent ^ue chez l'homme comme chez le chien, le taux de gastrine circulant après un repas ne provoquerait, si elle intervenait seule, qu'une stimdation assez faible de la sécrétion gastrique acide.

Dans les deux espèces, le rôle principal de l'hormone antrale pourrait être de maintenir l'intégrité de la masse des cellules pariétales par un effet trophique et de sensibiliser les cellules aux stimuli vagaux et intestinaux.

_n.- GASTRINE ET ULCERE GASTRO-PUODENAL.

La mise au -point d'un dosage radio-immunologique de la gastrine sé­ rique a permis d'aborder d'une manière directe, l'étude du rôle de la gastrine dans la pathogénie de l'ulcère gastro-duodénal.

Les expériences que nous avons relevées dans la littérature ne por­ tent que sur de petites séries de malades et sont souvent limitées à l'étude de la seule gastrinémie basale. Nous avons donc procédé à une exploration de la fonction endocrine de l'antre chez les patients admis dans le service pour cure chirurgicale d'une maladie ulcéreuse. Quelques malades nous ont été

1.- Matériel et méthodes.

Nous n'avens retenu, pour cette étude, que les malades chez lesquels une détermination de la gastrinémie basale et post-prandiale a été réalisée suivant la méthode décrite au chapitre précédent. Pour la majorité d'entre eux la sécrétion acide basale et la réponse maximale à la pentagastrine ont été déterminées suivant une méthode décrite en détail dans la monographie de LIMBOSCH (1973).

Dix-sept sujets ne présentant aucune lésion gastrique, sept membres de l'équipe chirurgicale et dix malades atteints d'affections extra-gastriques

(colite fonctionnelle, lithiase vésiculaire non compliquée, angiome duodénal) constituaieit le groupe témoin. Trente-deux ulcéreux duodénaux ont été explo­ rés. Aucun ne présentait de complications (sténose ou hémorragie récente). Vingt-six avaient été admis dans le service pour intervention chirurgicale,

l'indication la plus fréquente étant la présence d'un ulcère résistant au traitement médical. Le diagnostic d'ulcère était posé sur la base de radio­ graphies montrant la présence d'une niche bulbaire ou post-bulbaire , ou une déformation caractéristique du duodénum. Cinq malades atteints d'ulcère gastrique bénin confirmé par endoscopie et biopsies, ont été également explorés.

2.- Résultats.

Les valeurs moyennes des gastrinémies basales et postprandiales maximales chez les sujets normaux, étaient respectivement de 36,18 + 6,17 pg/ml et

80,71 + 11,18 pg/ml. Le débit intégré atteigneit une valeur de 2,69 ng/ml/ 100 min. Ces trois paramètres avaient en moyenne une valeur plus élevée chez les ulcéreux duodénaux (45,06 + 7,31 ; 113,75 + 20,11 et 4,12 + 0,85), les différences n'étant toutefois pas significatives. Pour les cinq malades

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présentant un ulcère gastrique, les valeurs moyennes des gastrinémies basdes et post-prandiales maximales étaient de 46,80 + 2,75 et 95,00 + 18,87 pg/ml, le débit intégré de gastrine étant de 3,42 + 1,51 pg/ml. Le nombre trop peu élevé de malades de ce groupe ne permet pas une analyse statistique de ces résultats. Les résultats individuels sont décrits Fig. 20. La relation entre le débit intégré de gastrine et la sécrétion acide maximale est représentée Fig. 21.

3.- Discussion.

La pathogénie des ulcères résultant de la présence d'un gastrinome est bien connue, et nous limiterons donc notre propos aux ulcères non liés à la présence d'une tumeur gastrino-sécrétante.

La détermination précise du rôle de la gastrine dans la pathogénie de l'ulcère gastro-duodénal nécessite l'exploration systématique d'une large population de sujets indemnes ou atteints de cette affection. Aucune étude de ce type n'a été réalisée à l'heure actuelle. Notre série personnelle est non seulement limitée en nombre mais porte sur une population sélectionnée de malades puisque la majorité d'entre eux présentait une affection soit rebelle au traitement médical, soit atypique. Nous devons donc actuellement nous limiter à définir le rôle probable de la gastrine dans la;; pathogénie des lésions ulcéreuses gastriques ou duodénales.

, . coi\stant.e ^t . .

Nous n avons observé aucune modifications^significative de la gastri- némie basale ou post-prandiale chez les ulcéreux duodénaux. Toutefois, sans notre étude, comme dans certaines publiées antérieurement (Tableau VII), les valeurs moyennes étaient légèrement plus élevées chez ces malades que dans

le groupe témoin. Une altération de la fonction endocrine de l'antre ne peut donc être exclue. La gastrinémie basale et post-prandiale est contrôlée par

l'acidité régnant dans l'estomac et le duodénum proximal. TRUDEAU et Mc GUIGAN (1971) ont observé une corrélation inverse entre la sécrétion acide basale et la gastrinémie basale, et tant dans les observations de GEDDE-DAHL (1974) que dans les nôtres (Fig. 21), le débit intégré de gastrine semble d'autant plus grand que la capacité sécrétoire est faible. Comme le font remarquer BERSON

L'altération de la fonction endocrine de l'antre chez ees malades pourrait donc être plus importante que ne le laisse prévoir la comparaison des gastri­ némies déterminées chez des sujets indemnes ou atteints d'ulcère.

Les conséquences de cette altération doivent être interprétées ^ tenant compte de l'effet biologique de la gastrine sérique. Il y a lieu , dans cette interprétation, de prendre en considération non seulement le taux de gastrine mesuré dans le sérum, mais également la répartition de cette gastrine en G 17 et G 34, ainsi que la sensibilité des cellules pariétales à ces peptides. Or, des faits contradictoires ont été rapportés concernant les valeurs de ces deux paramètres chez les ulcéreux duodénaux (ISENBERG et al.,

1975; PETERSEN et MYREN, 1975; STADIL et al., 1975; DUCKRAY et al. -commu­ nication personnelle - ). A l'heure actuelle, l'expérience la plus complète et la mieux interprétable est celle de FORDTRAN et WALSH (1973). Comparant sept ulcéreux duodénaux à six sujets normaux, ces auteurs ont observé une sécrétion acide post-prandiale deux fois plus importante chez les ulcéreux duodénaux. L'analyse détaillée de cette hypersécrétion montre que la capacité secrétoire était 1,70 fois plus grande chez les malades, alors que la stimulation de la sécrétion n'était accrue que de 35 Z. Les taux post-prandiaux de gastrine pour les différents sujets, variaient de 30 à 270 pg/ml. Ils étaient légèrement plus élevés pour le groupe des ulcéreux duodénaux. Aucune corrélation nette n'existait entre le taux de gastrine et l'intensité de la stimulation de la sécrétion acide. Cette étude montre donc que la cause principale de l'hypersécrétion gastrique post­ prandiale onservée chez les ulcéreux duodénaux est une augmentation de la capacité à produire de l'acide. Par contre, il n'y aurait pas, chez ces malades, d'hyperstimulation importante des cellules pariétales qu'elle soit d'origine gastrinique ou autre.

Les observations actuellement disponibles montrent donc qu'il existe probablement en moyenne une légère augmentation de la libération post­ prandiale de gastrine chez les ulcéreux duodénaux, mais cette altération n'est pas constante et ses conséquences biologiques sont probablement fort limitées.

44.

Les causes de la légère hypergastrinémie observée chez certains ulcéreux duodénaux ne sont pas connues. WALSH et al. (1975) ont montré qu'elle pourrait, en partie^résulter d'une insuffisance de l'inhibition de la libération de l'hormone par l'acidification antrale. Il est également possible qu'une modification du catabolisme de l'hormone, de l'inhibition d'origine intestinale ou du nombre de cellules G présentes dans l'antre et

le duodénum, intervienne dans ce phénomène. Rappelons, à ce propos, que FERGUSON et al. (1950) et EMAS et al. (1964) ont apporté des arguments bio­

logiques tendant à prouver que l'antre pré-pylorique contenait une quantité anormale de gastrine, mais BUCHIN et VAN GEERTRUYDEN (1963) et EMAS et al. dans une nouvelle étude (1971) n'ont pas confirmé ces résultats. Le dosage radio-immunologique de la gastrine dans des fragments biopsiques n'a pas montré d'altération nette de la concentration de l'hormone dans l'antre d'ul­ céreux duodénaux (CREUTZFELD et al. 1974-1975). Enfin, dans une étude en cours, nous n'avons pas trouvé de corrélation nette entre le nombre de cellules G de

l'antre et la gastrinémie post-prandiale chez une dizaine de patients atteints d'affections gastriques diverses.

Chez les malades atteints d'ulcère gastrique, la gastrinémie basale est nettement plus élevée que chez les sujets témoins. Nous n'avons trouvé dans la littérature aucune étude détaillée de la gastrinémie post-prandiale chez de tels sujets. Parmi les cinq malades que nous avons explorés, aucun ne présentait d'altération de la libération post-prandiale de gastrine. Aucune conclusion définitive ne peut être tirée de renseignements aussi peu nombreux, mais il ne semble pas que la gastrine joue un rôle primordial dans la pathogénie de l'ulcère gastrique.

Nous avons, au cours de cette discussion, considéré les malades présentant des ulcères comme une population homogène. Cette attitude peut être critiquée. En effet, il se pourrait que chez certains patients bien par­ ticuliers, la gastrine ait une importance dans la pathogénie de l'affection. Le rôle primordial de la gastrine chez les patients atteints de gastrinome nous en apporte la preuve. STRAUS et YALOW (1975) d'une part, GANGULI et al.

(1974), POLAK et ak. (1972) et COWLEY et al. (1973) d'autre part, ont obser­ vé chez certains triades atteints d'ulcère duôdénal, des gastrinémies basales et / ou post-prandiales très élevées, et ceci en l'absence de gastrinomes. Chez certains de ces patients, les glandes antrales contenaient un nombre anormalement élevé de cellules G. Ce syndrome a été appelé " hypersécrétion hypergastrinique " par STRAUS et YALOW, et " hyperplasie des cellules G antrales " par GANGULI et coll.

L'existence d'un tel syndrome, en tant qu'entitê clairement séparée de l'ulcère duôdénal basal, nous paraît loin d'être démontrée. L'opinion de STRAUS et YALOW est basée sur la séparation d'une population d'ulcéreux duodénaux sur la base arbitraire d'une gastrinémie basale supérieure ou

inférieure à 100 pg/ml. Mais il n'apparaît pas clairement pour qu'elle raison les hypergastrinémiques sont qualifiés d'hypersécréteurs. En effet, la sécré­ tion basale est de 11,39 mEq/h chez les malades dont la gastrinémie est infé­ rieure à 100 pg/ml, alors qu-'elle est de 9,34 mEq/h chez ceux dont le taux de gastrine dépasse 100 pg/ml. Bien plus, si l-'on établit graphiquement la rela­ tion entre la gastrinémie basale et le rapport sécrétion basale / sécrétion maximale, rapport qui représente l'intensité de la stimulation basale, il apparaît clairement que seuls les malades atteints de syndrome de Zollinger- Ellison présentent à la fois une hypergastrinémie et une hypersécrétion

(Fig. 22). En dehors de ce syndrome, une sécrétion basale importante s'accom­ pagne, en général, d'une gastrinémie basse. Une telle relation peut être expliquée par l'effet inhibiteur de l'acidité gastrique sur la libération de gastrine vers le sang. Mais on doit, dans ce cas, admettre que la sécrétion basale est essentiellement dépendante d'un mécanisme non gastrinique. La

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personnelle) ont montré récemment que le sérum des sujets hypersécréteurs basaux contenait un stimulant de la sécrétion acide gastrique ne possédant pas d’identité immunochimique avec la gastrine. Le nerf vague pourrait éga­ lement être impliqué et ceci d'autant plus que la vagotomie tronculaire ou fundique diminue de 80 à 90 % la sécrétion basale.

GANGüLI et coll. (1974) ont montré que certains malades pré­ sentant des récidives ulcéreuses post-vagotomie avaient à la fois une gastri- némie basale et post-prandiale très élevée et des biopsies gastriques réalisées chez ces patients ont révélé une densité de cellules G antrales anormalement importante. L'interprétation de ces résultats est difficile dans la mesure où aucune analyse détaillée de la capacité sécrétoire de ces malades n'a pas été rapportée. Or, nous savons que l'acidité gastrique est l'un des facteurs les plus importants dans'le contrôle de la libération de gastrine. D'autre part, la densité des cellules G dans les biopsies gastriques ne permet qu'une estimation très imprécise de la masse totale des cellules G. Il faut, en effet, tenir compte de la répartition très inégale de ces cellules dans l'antre et de la surface totale de ce dernier. Enfin, la vagotomie par elle- même augmente la gastrinémie post-prandiale et peut-être le nombre des

cellules G et de l'antre.

Il n'en reste pas moins vrai que STRAUS et YALOW, GANGULI et coll. et nous-mêmes, avons rencontré des malades atteints d'ulcère duodénal chez lesquels la gastrinémie post-prandiale dépassait très largement les valeur normales et atteignait des taux tels qu'ils pouvaient à eux seuls, provoquer une stimulation importante de la sécrétion gastrique. Dans notre série, les deux malades présentant une telle anomalie avaient une capacité sécré­ toire gastrique normale ou même élevée et 1'hypergastrinémie de ces malades ne s'explique pas par une hypoacidité antrale (Fig. 21). Chez un de nos patients, une gastrectomie de type Polya a totalement supprimé la libération post-prandiale de gastrine (Fig. 22), démontrant que nous n'avions pas

affaire à une source extra-antrale de cette hormone. Le dénombrement des cellules à gastrine de cet antre, actuellement en cours, ne semble pas montrer d'hyperplasie des cellules G. S'il existe des malades

présentant une hypergastrinémie post-prandiale, aucun argument ne permet de classer ces patients dans une entité pathologique séparée. Il nous paraît au contraire plus probable que ces malades présentent tout simplement un trouble quantitativement plus important de la libération post-prandiale de gastrine que celui rencontré dans l'ulcère duodénal banal.

4.- Conclusion.

La gastrinémie basale et post-prandiale est en moyenne légèrement plus élevée chez les ulcéreux duodénaux que chez des sujets