Structure du questionnaire et caractérisation séquentielle

A doença cardiovascular, uma das principais causas de morte, está fortemente relacionada com a arteriosclerose, estando a esta associados vários fatores de risco como é o caso da dislipidemia. (63,64) A dislipidemia refere-se a um conjunto de distúrbios metabólicos caracterizados por um excesso ou deficiência de partículas lipoproteicas. Como resultado verifica-se o aumento de concentrações plasmáticas da lipoproteína de baixa densidade (colesterol-LDL) e/ou triglicéridos e a deficiência em lipoproteína de alta densidade (colesterol-HDL). (65)

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Segundo a classificação ATC, os Antidislipidémicos pertencem ao grupo C10. (66) Na tabela 2 é possível observar de forma sumária as classes e subclasses integradas neste grupo. Em anexo é possível analisar a tabela completa com as substâncias ativas pertencentes a cada subclasse. (Anexo II)

Tabela 2 Terapêutica lipídica segundo classificação ATC

C10 - Agentes modificadores de lípidos

C10A

Agentes modificadores de lípidos em Monoterapia

C10AA - Inibidores da HMG CoA redutase C10AB - Fibratos

C10AC - Sequestradores de ácidos biliares C10AD - Ácido Nicotínico e derivados

C10AX - Outros agentes modificadores de lípidos C10B

Agentes modificadores de lípidos em Combinação

C10BA – Combinação de inibidores da HMG CoA redutase com outros agentes modificadores de lípidos

C10BX – Inibidores da HMG CoA redutase com outros medicamentos

1.8.1 Inibidores da HMG CoA redutase

Os Inibidores de HMG-CoA redutase, também denominados Estatinas, são considerados segundo as atuais Guidelines como a primeira linha farmacoterapêutica para a redução do colesterol-LDL. (67)

As Estatinas, descobertas em 1970, atuam inibindo competitiva e reversivelmente a enzima 3-hidroxi-3-metilglutamil-coenzima A redutase, o que inibe a conversão de HMG- CoA em mevalonato na via de síntese do colesterol. (68–70) Esta inibição resulta num aumento da expressão dos recetores de colesterol-LDL nas membranas dos hepatócitos o que acelera a depuração das partículas desta fração. (71,72)

Embora as Estatinas sejam geralmente bem toleradas pelos utilizadores existem algumas reações adversas documentadas sendo clinicamente relevantes a miopatia, a hepatotoxicidade e o aumento da glucose no sangue. (73,74) Os efeitos adversos relacionados com o músculo esquelético mais frequentes são a mialgia, a miosite ou a rabdomiólise. (68) A sintomatologia inclui dores musculares, fraqueza, rigidez e caibras sendo a rabdomiólise a complicação mais grave podendo levar a insuficiência renal. (67,68,75) A hepatotoxicidade pode ser acompanhada pelo aumento sérico da aspartato aminotransferase (AST) e da alanina aminotransferase (ALT), porém a inflamação do fígado é rara. (76,77) As alterações ao nível do metabolismo da glucose podem contribuir para o aparecimento de Diabetes Mellitus do tipo 2 ou afetar o controlo em doentes já com a

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patologia. (68,73,75) Outras possíveis RAM incluem toxicidade renal, alterações gastrointestinais nomeadamente diarreia, dor abdominal e náuseas e ainda erupção cutânea e rubor. (68,73,76) Foram ainda documentadas alterações ao nível do sistema nervoso central resultando em diminuição cognitiva associada a perda aguda de memória bem como sintomas de irritabilidade. Fazem parte também das RAM documentadas casos de doença pulmonar intersticial, neuropatia periférica, disfunções pancreáticas e sexuais. (76,78,79)

1.8.2 Fibratos

Os Fibratos são uma classe de antidislipidémicos cujo mecanismo de ação é baseado na ativação da subunidade alfa dos recetores intracelulares PPAR (Peroxisome

Proliferator-Activated Receptors) que aumentam positivamente a transcrição de múltiplos

genes que facilitam o metabolismo lipídico. (80,81)A ativação da PPAR-alfa reduz os níveis sérios de triglicéridos e aumenta a lipoproteína lípase, a oxidação de ácidos gordos e os níveis plasmáticos de colesterol-HDL. (82–85)

Os compostos de ácido fíbrico são geralmente bem tolerados podendo, no entanto, ocorrer determinados efeitos secundários. (86) Entre as reações adversas descritas fazem parte alterações gastrointestinais cuja sintomatologia passa por náuseas e cólicas acompanhadas de dor de cabeça. (86,87) Outros efeitos mais frequentes são fadiga, cefaleias, erupção cutânea, urticária, formação de cálculos biliares, anemia, aumento do risco de trombose e ansiedade. (65,82,85,86) Algumas reações adversas têm uma frequência dependente da dose como é exemplo o aumento dos valores séricos das transaminases hepáticas, da homocisteína e da creatinina, apesar da utilização de Fibratos não estar associada a um risco aumentado de insuficiência renal. (82,87–89) É conhecido também o aumento do risco de miopatia com fraqueza muscular e dor associadas tendo sido relatados casos de rabdomiólise. (86,87,89) Esta, é uma RAM grave associada ao uso de Fibratos em monoterapia ou em combinação com outras substâncias ativas (especialmente Estatinas) que influenciam o metabolismo dos mesmos.(86)

1.8.3 Sequestradores de ácidos biliares

Os Sequestradores de ácidos biliares são resinas que atuam sobre os ácidos biliares, moléculas anfipáticas, sintetizadas a partir do colesterol e que facilitam a absorção de gordura ao nível do intestino. (90) As resinas, carregadas positivamente, ligam-se aos ácidos biliares, carregados negativamente, formando um complexo insolúvel que interfere com a reabsorção intestinal dos ácidos biliares e que sofre uma excreção fecal. (90–92) O

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efeito direto resulta numa regulação positiva de síntese de novo ácido biliar a partir de colesterol hepático. A quantidade de colesterol intracelular diminui à medida que os sais biliares são sintetizados, o que desencadeia uma produção aumentada de recetores de colesterol-LDL e uma maior depuração desta fração lipídica. (93,94)

No que diz respeito às reações adversas e a interações medicamentosas estas ocorrem maioritariamente nas resinas mais antigas e limitam o uso desta classe de antidislipidémicos. (95) No entanto os efeitos secundários predominantes em todos os Sequestradores de ácidos biliares estão relacionados com alterações gastrointestinais com sintomatologia associada de dor abdominal, inchaço, flatulência, obstipação, diarreia, náuseas, vómitos e dispepsia. (96–98)

1.8.4 Ácido Nicotínico

A Niacina, também designada ácido nicotínico, uma vitamina do complexo B, é um dos fármacos mais antigos utilizados no tratamento da dislipidemia e afetam praticamente todas as frações lipídicas. (99,100) O mecanismo de ação tem como base a inibição da enzima hepática DGTA2 (Diaglicerol acetiltransferase-2), principal enzima responsável pela síntese de triglicéridos. (99,100)Para além desta inibição, a Niacina aumenta a degradação da apolipoproteína B o que resulta numa secreção diminuída de partículas de colesterol-LDL e VLDL (lipoproteina de muito baixa densidade). (101) Subjacente a este mecanismo o ácido nicotínico pode ainda diminuir a lipólise dos triglicéridos no tecido adiposo, diminuindo o transporte de ácidos gordos livres para o fígado. (102)

No que diz respeito às reações adversas provocadas pela Niacina o efeito predominante, mesmo em doses baixas, é o rubor ou vermelhidão da pele causado por uma vasodilatação ao nível da face e do tronco superior e que pode vir acompanhado de prurido e sensação de queimadura. (95,100,103–106)Ainda ao nível de alterações cutâneas foram ainda verificados casos de Acantose nigiricans e pele seca. (85,103) São também efeitos secundários possíveis da Niacina alterações gastrointestinais com sintomatologia associada de náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia e dispepsia. (103) Foram verificados ainda casos de hepatotoxicidade, hiperuricemia com ativação da gota e hiperglicemia com redução da sensibilidade à insulina o que representa uma limitação ao uso do ácido nicotínico em doentes com Diabetes Mellitus. (95,103,107) Efeitos músculo-esqueléticos com miopatia foram reportados bem como congestão nasal, arritmias e fibrilhação, mais comum em doentes idosos. (85,103,104,108) O ácido nicotínico é responsável igualmente por provocar alterações oculares nomeadamente visão turva, edema das pálpebras, proptose, perda de cílios e edema macular, sintomas estes reversíveis e relacionados com a

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dose. A bibliografia consultada reporta ainda casos de conjuntivite e ambliopia tóxica. (85,103,108) Devido aos seus possíveis efeitos teratogénicos, a utilização da Niacina está contraindicada em mulheres grávidas.(85)

1.8.5 Outros agentes modificadores de lípidos

• Ácido Gordos Ómega-3

Atualmente as Guidelines sugerem a utilização de ácidos gordos Ómega-3 como complemento de outras terapias caso a redução de triglicéridos não esteja a ser satisfatória ou em caso de hipertrigliceridemia grave. (109,110) Os ómega-3 prescritos pelos médicos contêm principalmente ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexaenóico (DHA) e reduzem em cerca de 30% os níveis plasmáticos de triglicéridos. (111,112) Relativamente ao mecanismo de ação este ainda não está comprovado, porém acredita-se que seja multifatorial. (112) Estudos recentes mostraram que os ómega-3 estão implícitos na diminuição da lipogénese hepática, no aumento da oxidação de ácidos gordos, na inibição de enzimas chave envolvidas na síntese de triglicéridos e no aumento da expressão da lipoproteína lípase. (111,112)

Relativamente aos efeitos adversos dos ácidos gordos ómega-3 as principais reações verificadas são referentes a alterações gastrointestinais nomeadamente náuseas, vómitos e diarreia. (113,114) Alguns estudos com estes Antidislipidémicos demonstraram também um aumento no tempo de sangramento após a sua utilização, porém sem ultrapassar os valores normais de referência.(115)

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2 Objetivos