Le point de vue de la responsable interviewée du Magasin Tendances-Mode

Já em 1990, Coppéré et al. descreveram a evolução para hepatite do tipo citolítica (cujo aspecto histopatológico foi compatível com necrose centro-lobular sugerindo hepatite medicamentosa), num senhor de 54 anos que estava utilizando flutamida (750 mg/dia) por cinco meses. Ele se recuperou totalmente cerca de 50 dias após a suspensão do tratamento.

Ainda em 1990, Moller, Iversen e Franzmann relataram dois casos de hepatite grave que evoluíram para melhora após suspensão da terapia. Nesta data, estes autores citam duas outras referências (NERI, R.; 1987; SOGANI, VAGAIWALA; WUTHMORE, 1984 - ambos apud MOLLER, IVERSEN; FRANZMANN; 1990) que afirmavam que discretas elevações das transaminases tinham sido descritas previamente com o tratamento de flutamida. Nesses casos, provas de função hepática retornavam ao normal durante terapia continuada, sem alterações de doses. (NERI, R., KASSEM; 1984; SOGANI, VAGAIWALA; WUTHMORE; 1984 E BRODGEN, CLISSOLD; 1989 - todos apud MOLLER, IVERSEN; FRANZMANN; 1990).

Sogani, Vagaiwala; Wuthmore; 1984 e Brodgen, Clissold; 1989 apud Moller, Iversen; Franzmann (1990) afirmaram que estudos toxicológicos em animais não revelaram efeitos hepatotóxicos graves da flutamida ou de seus metabólitos e a toxicicidade ao órgão foi considerada baixa.

Em 1991, Alperine et al. descreveram o caso de um senhor de 65 anos, com câncer prostático que utilizou flutamida 750 mg/dia e análogo LH-RH. Cerca de três meses depois evoluiu para hepatopatia atribuída a flutamida, após a exclusão

de outras causas. O paciente se recuperou, após a suspensão da flutamida. Estes autores comentam que seu relato é a quinta descrição de caso na literatura.

Dankoff (1992) descreveu o caso de um senhor de 66 anos que evoluiu para hepatopatia dois meses depois do início do uso de flutamida 750mg/dia, e que se recuperou após suspensão do medicamento.

Rosman et al. (1993) descreveram um caso de hepatite colestática num senhor de 72 anos. Nesta data, os autores só tinham conhecimento de dois outros casos descritos na literatura.

Kosar et al. (1995) descrevem outro caso de paciente masculino, de 58 anos, em uso de 750 mg/dia de flutamida por 6 semanas quando iniciou o quadro de hepatopatia grave, tendo que permanecer internado por um mês.

Lee et al. (1996) descreveram o desenvolvimento de hepatite colestática num senhor de 75 anos, após 7 meses de uso de flutamida e análogo do LH-RH. A condição clínica do paciente melhorou uma semana após a suspensão do tratamento.

Serrano Hernández; García López; Fedriani Gorria (1996) também descreveram um caso de hepatotoxicidade em paciente de 76 anos após o uso da flutamida por 10 meses porém discutindo se a hipotensão conseqüente a um flutter atrial apresentado pelo paciente poderia ter contribuído para aumentar a hepatotoxicidade causada pela substância.

Rosenthal, et al. (1996, grifo da autora) estudaram a freqüência e severidade do acometimento hepático associado à flutamida em 65 pacientes tratados com supressão total de androgênios (flutamida e goserelina) por quatro meses, com radioterapia concomitante a partir do terceiro mês. Provas de função hepática foram realizadas previamente ao tratamento, além de durante e no fim dos quatro meses. Em 46% dos pacientes a flutamida teve que ser descontinuada por várias razões. Alteração de provas de função hepática ocorreu em 22% dos pacientes, e foi a primeira causa para interrupção. Os autores atribuem esta taxa supostamente elevada encontrada na avaliação da toxicidade da terapia ao aumento

da consciência da toxicidade hepática, levando à realização de monitoramento mais freqüente de provas de função hepática.

Oosterlinck et al. (1996, grifo da autora) realizaram um estudo multicêntrico com 905 pacientes portadores de câncer de próstata recém- diagnosticado tratados com flutamida (isoladamente ou como parte de bloqueio androgênico total) com o objetivo de avaliar a segurança e os efeitos adversos da substância (entre os quais o acometimento hepático). Apenas 0,8% dos pacientes interromperam o tratamento por alterações da função hepática. Os autores concluem que a flutamida utilizada em monoterapia ou em combinação com outros medicamentos parece ser segura e bem tolerada. Afirmam também que, uma vez que pacientes e médicos estejam informados do potencial de efeitos colaterais, o “manejo” da terapêutica ocorrerá com sucesso. E que só uma pequena minoria (cerca de 5%) apresentarão efeitos (referindo-se a qualquer tipo de efeito e não só hepatopatia) que acarretarão na descontinuidade do tratamento.

Cantalejo Moreira et al. (1997, grifo da autora), que também apresentaram um caso de um senhor de 82 anos em tratamento com 1,5 g/dia para adenocarcinoma metastático de próstata cuja evolução foi hepatopatia aguda não fatal, revisaram casos coletados pelo sistema espanhol de farmacovigilância. Estes autores mencionaram que a hepatotoxicidade por flutamida é infreqüente. Também citaram o trabalho de Gómez et al. (1992, grifo da autora) que, num estudo com 1091 pacientes utilizando 750 mg de flutamida só observaram hepatotoxicidade em 4 pacientes (0,36%). Desses, só dois apresentaram manifestações clínicas (0,18%). Entretanto, Cantalejo Moreira et al. (1997, grifo da autora) discutem que outros trabalhos referiram uma prevalência maior. E citam que, na Espanha, a base de dados do sistema espanhol, até 13 de janeiro de 1997, tinha coletado 16 relatos de alterações hepáticas nos quais flutamida era um dos medicamentos suspeitos de envolvimento. Em 50% dos casos a alteração hepática ocorreu após administração prolongada – após dois meses de exposição. O quadro foi descrito como hepatite em dez dos pacientes, um dos quais evoluiu para insuficiência hepática. Nenhum dos pacientes faleceu. O autor sugere que, na Espanha, a flutamida esteja associada à hepatotoxicidade não mortal.

Coppéré et al. (1990), Corkery et al. (1991), Alperine et al. (1991), Dankoff (1992), Martínez Bruna et al. (1993), Prattichizzo (1994), Chu et al. (1998), Kraus; Vitezic; Oguic (2001), Nakagawa, Y.; Koyama, M.; Matsumoto, M. (1999, abstract), Cuevas Campos et al.(1998), Patel; Rhee; Zimmern (1996), Wietzke et al. (1997, abstract), Satoh et al. (1997, abstract) também relataram casos de pacientes que utilizaram a substância para tratamento de câncer de próstata e apresentaram acometimento hepático grave, porém não fatal.

Ruiz; Casañ; Juan (2001, grifo da autora), que descreveram mais um caso de hepatite colestática por flutamida num senhor de 74 anos, consideram que a hepatotoxicidade é uma complicação rara, porém a gravidade oscila desde quadros sub-clínicos à hepatite fulminante. A hepatotoxicidade variaria entre 0,36 a 8,82% de acordo com Gómez et al.(1992, grifo da autora) e Crownover et al. (1996, grifo da autora). Esses estudos se referem à incidência de hepatotoxicidade associada ao uso da flutamida no tratamento do câncer prostático. Ruiz; Casañ; Juan (2001) ainda comentam que, na prática clínica, o diagnóstico de hepatotoxicidade por flutamida se baseia na exclusão de outras causas de hepatotoxicidade e na relação temporal entre a administração do medicamento e o início dos sintomas. Deve-se suspeitar de hepatotoxicidade em todos os pacientes que estejam tomando flutamida e apresentem quadro compatível. Os autores consideram que os relatos de casos são importantes para destacar o valor da suspeita diagnóstica da hepatotoxicidade, uma vez que a suspensão do fármaco pode salvar a vida do paciente. Comentam também que, na descrição do seu caso específico, houve um retardo diagnóstico por suspeitar-se de outras causas, inclusive metástase hepática por carcinoma de próstata. Recomendam a avaliação periódica da função hepática, e ressaltam a importância de que o médico de atenção primária tenha ciência desta complicação uma vez que, em muitas situações, poderá ser o primeiro a consultar o paciente.

Caballería, E.; Aragó, J.V.; Sanchís, A. (1994) relataram o caso de um senhor de 78 anos utilizando flutamida 750 mg/dia e um análogo do GnRH que evoluiu, com 30 dias de tratamento, para hepatite aguda. Sete meses depois o tratamento foi reiniciado e, quinze dias do reinício, quadro semelhante voltou a aparecer. Houve melhora clínica após nova suspensão da medicação. Neste caso, além da ausência de outras causas alternativas que explicassem o evento, “o

período de aparição da reação adversa, a clara relação causa- efeito e, especialmente, a reindução acidental do processo permitem considerar o quadro como secundário à lesão tóxica por flutamida”. Estes autores recomendam que se considere a possibilidade de lesão hepática prévia antes de se iniciar um tratamento com flutamida, além de monitorização periódica da função hepática durante o tratamento.

4.4.2 Hepatopatia por flutamida fatal durante o tratamento do câncer prostático