De l’hypermobilité articulaire localisée au syndrome d’Ehlers-Danlos de type hypermobile : une question de degré ?

En premier lieu, le SEDh est donc associé, mais non limité, à une hypermobilité articulaire généralisée et à une atteinte du tissu cutané. Ces deux symptômes sont communément accompagnés de troubles proprioceptifs, ainsi que d’une importante fatigue et de douleurs diffuses, toutes deux exprimés de façon chroniques. L’ensemble revêt une sévérité variable, ce qui, de concert avec l’absence de critère génétique déterminé, confère au diagnostic du sous-type hypermobile du SED, toute sa complexité. De récentes études portant sur l’origine des douleurs chroniques, les attribueraient à la présence d’une hyperalgésie chez les patients atteints du SED (Di

Stefano et al. 2016 ; Rombaut, Malfait, De Paepe, et al. 2011). Conjointement, les patients atteints

du SEDh présentent un large panel de symptômes concomitants retrouvés de façon récurrente au sein de cette population mais dont l’expression varie considérablement d’un patient à l’autre. Parmi eux, il a été observé la présence de troubles du sommeil, d’une dysautonomie, d’anxiété ou encore de troubles dépressifs. La présence de cette symptomatologie multisystémique, concomitante aux principaux signes cliniques, dont d’expression varie en degré de sévérité n’est pas sans poser des difficultés quant à la caractérisation du SEDh. Actuellement, les principaux acteurs de la scène scientifique à s’être emparés de cette problématique, demeurent les cliniciens et généticiens, orientant, conséquemment, l’approche réalisée autour de ce syndrome.

Une des questions majeures de la recherche sur le SEDh est sa caractérisation en tant qu’entité clinique à part entière, distincte du syndrome d’hypermobilité articulaire (joint hypermobility syndrome - JHS). Bien qu’historiquement le diagnostic de ces deux pathologies se fasse sur la base de critères différents, les critères de Villefranche pour le SEDh et de Brighton pour le JHS, on observe d’importantes similitudes entre les deux sets de critères utilisés ( Grahame

2000 ; Beighton et al. 1998). Point d’ancrage de ces deux pathologies, l’hypermobilité articulaire

généralisée (generalized joint hypermobility - GJH ; Score de Beighton : ≥5) est présente chez 2 à 57% de la population adulte (Lars Remvig, Jensen, et Ward 2007). Seule son association à des douleurs musculosquelettiques présume de la présence d’un JHS (Grahame 2000). Le SEDh, quant à lui, se distingue par la prévalence d’une hyperalgie centrale, d’un dysfonctionnement des organes et d’une dysautonomie (De Paepe et Malfait 2012). Toutefois, de nombreux chercheurs et praticiens ayant l’expérience de ces deux pathologies perçoivent que les frontières séparant les manifestations musculosquelettiques liées au JHS et le phénotype pléiotropique complet, c’est-à- dire le SEDh, ne sont pas toujours claires et parfois arbitraires (Remvig et al. 2011 ; Tinkle et al. 2009). Ces dernières années la question de cette différentiation a émergée. Dans ce contexte

quelques auteurs ont proposé une nouvelle approche proposant d’appréhender le JHS et le SEDh comme une seule et même entité clinique associant différent degré de sévérité (Castori et al. 2014

; Tinkle et al. 2009). Castori et al. (2017) ont donc proposé le concept de spectre de l’hypermobilité

représentant un continuum allant de l’expression phénotypique la plus simple (hypermobilité articulaire asymptomatique, par ailleurs, rarement diagnostiquée) à la plus complexe (SEDh ;

Figure 21). Selon Castori et al. (2017)les manifestations musculosquelettiques observées chez les individus présentant une hypermobilité articulaire, résulteraient directement de cette dernière et varieraient en réponse à des facteurs externes tels que : les habitudes de vie, la pratique sportive, les éventuels accidents. Ainsi, les manifestations musculosquelettiques ne seraient pas des conséquences primaires de la pathologie présentée par l’individu, mais des conséquences secondaires à l’hypermobilité articulaire hautement dépendante de l’environnement dans lequel évolue l’individu. Par conséquent, au sein des manifestations fréquemment associées au JHS et au SEDh, ces auteurs proposent de distinguer les manifestations musculosquelettiques secondaires à l’hypermobilité articulaire, des manifestations systémiques n’en découlant pas ; manifestations qu’ils qualifient donc d’extra-articulaires. De fait, des symptômes tels que les micro ou macro- traumas, ou encore les troubles proprioceptifs découleraient de l’hypermobilité articulaire, tandis que l’altération de la peau ou des muqueuses, ainsi que les dysfonctionnements du système nerveux seraient directement induits par une éventuelle mutation génétique. Ces derniers sont fréquemment observés chez les individus présentent un JHS mais ne permettent pas, pour autant, le diagnostic d’une SEDh (Sinibaldi, Ursini, et Castori 2015 ; Zarate et al. 2010). De plus, au-delà des manifestations musculosquelettiques communes au JHS et au SEDh, les symptômes extra- articulaires présents dans ces deux pathologies se recoupent largement. Ainsi, le spectre de l’hypermobilité proposé par Castori et al. (2017) irait des cas les plus légers d’individus présentant une forme asymptomatique d’hypermobilité héréditaire, à des individus présentant l’ensemble des critères nécessaires au diagnostic du SEDh (Figure 21). Enfin, le JHS constitue donc une étiquette alternative visant à ne pas laisser orphelins de tout diagnostic les individus qui, malgré la présence d’une hypermobilité symptomatique, ne présentent pas l’ensemble des critères nécessaires au diagnostic du SEDh. Par ailleurs, l’établissement d’un spectre permet également une veille clinique permettant un diagnostic rapide en cas d’évolution vers un SEDh.

Toutefois, il est important de garder à l’esprit que, bien que l’origine génétique ait été déterminée pour l’ensemble des sous-types du SED, il n’en est rien pour le SEDh. Par conséquent, il convient de faire preuve d’une certaine mesure dans l’interprétation des symptômes suspectés d’être relatifs à l’altération du collagène. En effet, il est tout à fait possible que ce qui est actuellement considéré comme une seule et même entité clinique soit en réalité la résultante de

mutations génétiques diverses. En conséquence, on pourrait raisonnablement envisager que le SEDh regroupe en réalité différents sous-types du SED, qui, faute de pouvoir être dissociés sur le plan moléculaire, sont actuellement regroupés sous une étiquette clinique commune en raison d’une expression phénotypique très proche. Par ailleurs, il est notable que la forme hypermobile du SED, tout comme le JHS, touche principalement des femmes (> 90% : Beighton et al. 1998). Cette forte prévalence féminine vient donc interroger l’origine du SEDh, et tempérer les hypothèses basées exclusivement sur une origine moléculaire, émises jusqu’à lors. Egalement, et bien que cette remarque soit à prendre avec précaution en raison de la difficulté que constitue la pose d’un diagnostic du SEDh chez les enfants à cause de leur laxité articulaire naturellement accrue, l’émergence des symptômes envahissants relatifs au SEDh semble s’effectuer majoritairement chez des jeunes femmes en fin de puberté (i.e. entre 16 et 20 ans). Au vu de ces données et des observations cliniques réalisées, l’hypothèse selon laquelle un phénomène hormonal influe sur l’apparition du SEDh, ou à minima dans l’émergence de ces symptômes, peut raisonnablement être envisagée.

Ainsi, la prise en compte de ces observations ouvre d’autres perspectives quant à l’origine du SEDh, et pondère l’approche du tout génétique. De fait, malgré la présence dans la nouvelle nomenclature de critères tels que la présence d’atteintes suggérant une altération du tissu conjonctif et/ou d’une histoire familiale. Il apparaît important de rester modérer quant au caractère singulier du SEDh,d’autant que la présence simultanée des deux caractéristiques précédemment citées n’est pas obligatoire pour le diagnostic. Aussi, nous nous intéresserons ici essentiellement aux conséquences secondaires à l’hypermobilité articulaire, et tenterons de rester mesurés quant aux éventuelles répercussions induites par l’altération structurelle du collagène. Cependant, le recrutement des patients participants à nos études s’est effectué sur la base des critères proposés par la nouvelle classification (lorsque celui-ci a été effectué en aval de sa publication), et ce, afin de préserver une relative homogénéité en termes de sévérité clinique (Malfait et al. 2017)

Figure 21. Schématisation de la terminologie introduit par la nouvelle nosologie du syndrome d’Ehlers-Danlos et de

l’hypermobilité articulaire. Au milieu, la relation de pléiotropie reliant l’expression phénotypique la plus simple, l’hypermobilité articulaire dans sa forme la plus asymptomatique, à la plus complexe, le syndrome d’Ehlers-Danlos.

Dans la partie inférieure de ce schéma, est présenté l’ensemble des troubles répertoriés inclus au sein du spectre de l’hypermobilité, ne pouvant être catégorisé comme SEDh. Dans la partie supérieure, le large spectre de comorbidités articulaires pouvant se produire dans tous les phénotypes présentés dans la partie inférieure. Ce spectre comprend un

groupe de troubles communs (troubles gastro-intestinaux psychologiques et fonctionnels, dysfonctionnement cardiovasculaire et prolapsus pelviens non définis), qui montrent une association statistique avec l’hypermobilité,

I.3.2. Le syndrome d’Ehlers-Danlos de type hypermobile du déficit somesthésique