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UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE (PARIS 6) FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE

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(1)

UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE

(PARIS 6)

FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE

ANNEE 2015 N° 2015PA06021

THESE

pour le

DOCTORAT EN MEDECINE

Spécialité : MEDECINE GENERALE

PAR

Madame LE PIVERT Laurence née VELTEN née le 17/10/1985 à Strasbourg (67)

Présentée et soutenue publiquement le 21 mai 2015

Dépistage de la syphilis dans un contexte évocateur d'infection sexuellement transmissible

par les Médecins généralistes d’Île-de-France

JURY

Président du jury : Professeur Eric CAUMES

Directeur de thèse : Docteur Vincent DANELUZZI Assesseur : Professeur Jean LAFORTUNE

Assesseur : Docteur Sarah GUEGAN-BART

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SERMENT D'HIPPOCRATE

En présence des Maîtres de cette École, de mes chers condisciples et devant l’effigie d’Hippocrate, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l’Exercice de la Médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent et n’exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.

Admis dans l’intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe, ma langue taira les secrets qui me seront confiés, et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants l’instruction que j’ai reçue de leurs pères.

Que les hommes m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses !

Que je sois couvert d’opprobre et méprisé de mes confrères si j’y manque.

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REMERCIEMENTS

Au Professeur Eric CAUMES,

Professeur des Universités et Praticien Hospitalier en Maladies Infectieuses et Tropicales de l'UPMC, exerçant dans le Service de Maladies Infectieuses et Tropicales de l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière, membre du Collège des Universitaires des Maladies Infectieuses et Tropicales, Président du Comité des maladies liées aux Voyages et des maladies d'Importation, coordinateur du DESC d'Infectiologie en Île-de-France,

qui me fait l'honneur de présider mon Jury.

Au Professeur Jean LAFORTUNE,

Professeur associé de Médecine Générale, Directeur adjoint du Département de Médecine Générale de l'UPMC

qui a suivi mon parcours, participé à ma formation de médecin généraliste lors des groupes tutorés, et qui a accepté de venir juger mon travail.

Au Docteur Sarah GUEGUEN-BART,

Maître de Conférence des Universités et Praticien Hospitalier en Dermatologie de l'UPMC, exerçant dans le service de Dermatologie de l'Hôpital Tenon,

qui a accepté de venir juger mon travail.

Au Docteur Vincent DANELUZZI,

Infectiologue, Chef de Service de Médecine Interne et Maladies Infectieuses de l'Hôpital Max Fourestier, Nanterre,

qui m'a beaucoup appris lors de mon semestre dans son service, qui est devenu mon infectiologue référent dans mon exercice actuel, et qui m'a fait le plaisir et l'honneur de diriger ma thèse !

Merci pour ton soutien et ton aide précieuse.

Au Docteur Simone RADENNE, Médecin Généraliste, Paris 12e,

Ma chère Tutrice, merci pour votre disponibilité, vos conseils et votre enseignement tout au long de mon parcours de médecin généraliste.

Aux médecins généralistes ayant participé à cette étude,

merci d'avoir consacré une part de votre temps précieux pour participer à ce travail de thèse.

(4)

Aux médecins, aux équipes soignantes et paramédicales rencontrés lors de mes stages, qui m'ont tous beaucoup appris, avec qui j'ai partagé des moments de joie comme de peine, et qui ont participé à forger le médecin que je suis devenu ;

avec une pensée particulière pour le Dr Jordan-Deneux et le Dr Maigret qui m'ont fait découvrir la médecine générale de ville ; les médecins des Urgences de Montfermeil qui m'ont appris à gagner en autonomie et en confiance ; le Dr Voitel avec qui tout est si clair et l'équipe soignante du Dr Ruel pour votre bonne humeur ; les équipes du Dr Sebbane et Dr Colin-Gorski qui m'ont fait apprécier successivement la gériatrie et la pédiatrie ; les médecins, sage-femmes et l'équipe soignante du Dr De Sarcus qui m'ont permis d'avoir une expérience pratique en gynécologie-obstétrique.

A mes co-internes et mes amis de faculté de médecine

merci pour tous ces bons moments, c'est grâce à vous que j'ai tenu bon lors de semestres intenses ! Heureusement, ce n'est pas fini ! Beaucoup de soirées et week-ends nous attendent… et je ne parle ni de gardes ni d'astreintes !

Merci Lucile SESE pour tes conseils avisés et ton aide en biostatistiques !

Merci Stéphanie GILLES-REMOND, pour tes attentions rassurantes et bienveillantes !

Aux médecins que je remplace depuis presque 2 ans, merci pour votre accueil, vos conseils et votre bonne humeur !

A mes chers parents

qui m'ont toujours épaulée et encouragée dans la voie de la Médecine, choisie depuis mon enfance, et qui m'ont donné tout l'amour et les « radis » nécessaires à mon épanouissement !

A mon mari

Arthur, l'amour de ma vie,

merci pour ta patience à toutes épreuves et ton soutien sans faille !

Merci également pour l'IT support et l'aide technique que tu m'as apportés !

A ma famille et ma belle-famille

merci pour vos attentions, votre présence et votre soutien.

A tous mes amis,

merci pour vos encouragements précieux et votre compréhension !

(5)

Liste des abréviations

ADN : Acide Désoxyribo Nucléique ARS : Agence régionale de Santé BAV : Baisse d'Acuité Visuelle

BEH : Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire CDAG : Centre de Dépistage Anonyme et Gratuit CDC : Centers of Disease Control and prévention CHU : Centre Hospitalo-Universitaire

CIDDIST : Centre d'Information de Dépistage et de Diagnostic des IST CIRE : Cellule Inter-Régionale d’Épidémiologie

CMIT : Collège des Universitaires de Maladies Infectieuses et Tropicales CPEF : Centre de Planification et d'Education Familiale

DREES : Direction de la Recherche de l’Étude et de l’Évaluation des Statistiques ELISA : Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay

HSH : Hommes ayant des rapports Sexuels avec d'autres Hommes FTA : Fluorescent Treponemal Antibodies

INPES : Institut National de Prévention et d’Éducation à la Santé IST : Infection Sexuellement Transmissible

InVS : Institut de Veille Sanitaire

LBT : Lesbiennes, Bisexuels, Transsexuels LCR : Liquide Céphalo Rachidien

MG : Médecin Généraliste

PCR : Polymerase Chain Reaction

PMSI : Programme Médicalisé des Systèmes d'Information

RéSIST : Réseau de Surveillance des Infections Sexuellement Transmissibles RPPS : Répertoire Partagé des Professionnels de Santé

RPR : Rapid Plasma Reagin

SFD :Société Française de Dermatologie SFLS : Société Française de Lutte contre le sida SIDA : Syndrome d'Immuno-Déficience Acquise

SPILF : Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française TDR : Test de Diagnostic Rapide

TPHA : Treponema Pallidum Hemagglutination Assay TPPA : Treponema Pallidum Particle Agglutination TROD : Test Rapide d'Orientation Diagnostique VDRL : Venereal Disease Research Laboratory VIH : Virus de l’Immuno-déficience Humaine

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Table des matières

I. Introduction...22

I.1 Contexte...22

I.2 La syphilis...24

I.2.1 Bactériologie...24

I.2.2 Épidémiologie...26

I.2.3 Manifestations cliniques...31

I.2.4 Diagnostic biologique...37

I.2.5 Thérapeutique...41

I.2.6 Dépistage...44

II. Matériels et Méthodes...50

II.1 Type d'étude...50

II.2 Échantillon...50

II.3 Outils de communication...50

III. Résultats...53

III.1 Taux de participation...53

III.2 Profil des médecins généralistes de notre panel...55

III.3 Données épidémiologiques...61

III.4 Interrogatoire des patients dans un contexte évocateur d'IST...63

III.5 Proposition de dépistage de la syphilis...65

III.6 Obstacles au dépistage systématique de la syphilis en contexte évocateur d'IST..70

IV. Discussion...71

IV.1 Représentativité de notre panel...71

IV.2 Dépistage de la syphilis en contexte évocateur d'IST...72

IV.3 Dépistage de la syphilis en dehors du contexte d'IST...76

IV.4 Obstacles au dépistage de la syphilis...79

IV.5 Forces et limites de l'étude...85

V. Conclusion...87

Annexe A : Mél d'annonce...93

Annexe B : Questionnaire proposé aux médecins généralistes...94

Annexe C : Tableaux de résultats...99

Annexe D : Extraits du plan d'action national de lutte contre le VIH/sida et les IST 2010- 2014...102

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I. Introduction

I.1 Contexte

La syphilis est une infection sexuellement transmissible causée par une bactérie, Treponema pallidum, qui semblait avoir disparue dans les années 1990, et dont la déclaration obligatoire a été supprimée par une modification du code de la Santé publique en juillet 2000.

Notons que cette IST peut également être transmise de manière congénitale en 2e partie de grossesse, et de façon exceptionnelle au cours d'une transfusion.

Le diagnostic de syphilis n'est pas chose aisée car, d'une part, la syphilis présente des phases de latence clinique (incubation, phase de latence parfois prolongée entre la syphilis primaire et secondaire, phase de latence entre la syphilis secondaire et tertiaire), et d'autre part les manifestations cliniques du stade primaire peuvent passer inaperçues (chancre endobuccal, endovaginal ou endorectal).

Une nette augmentation de l'incidence de la syphilis en France a été repérée dans les dispensaires antivénériens à partir de novembre 2000. L'InVS a lancé une enquête épidémiologique avec l'aide d'un réseau de cliniciens volontaires nommé RésIST (Réseau de surveillance des IST) qui a répertorié 4022 nouveaux cas de syphilis entre 2000 et 2009 touchant majoritairement (83 %) les hommes ayant des rapports sexuels avec d'autres hommes (appelés HSH) [1].

Les progrès thérapeutiques dans le domaine du VIH/SIDA, et notamment la découverte des trithérapies antirétrovirales en 1995-1996 ont probablement favorisé l'émergence de conduites sexuelles à risque dans ce type de population avec pour conséquence une augmentation du nombre d'IST, dont la syphilis.

La résurgence de la syphilis est donc une réalité à prendre en compte dans notre pratique en cabinet de médecine générale.

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Améliorer le dépistage de cette pathologie permettra de traiter plus précocement les patients et de leur éviter de graves complications neurologiques ou cardiovasculaires, ou encore d'éviter des complications chez le fœtus dans le cas des femmes enceintes.

La syphilis est très contagieuse et ne confère pas d'immunité protectrice. Le dépistage et le suivi du traitement permettent aussi d'éviter la transmission aux partenaires sexuels. Le suivi sérologique et la vigilance doivent être maintenus même après un traitement efficace de la syphilis car une récidive est possible.

Ajoutons que la présence de lésions génitales causées par Treponema pallidum favorise la transmission du VIH entre les partenaires via le tropisme préférentiel du VIH pour les lymphocytes T CD4+ , très présents au niveau du chancre.

Pour toutes ces raisons, il nous a semblé intéressant d'étudier, si dans un contexte de consultation pour suspicion d'IST, la syphilis était dépistée systématiquement par les médecins généralistes (MG). Comme objectifs secondaires, nous allons rechercher quels sont les facteurs qui influencent le MG pour effectuer le dépistage ou non de la syphilis, quand un patient se présente avec un tableau d'IST et quels sont les obstacles éventuels au dépistage de cette infection en médecine de ville.

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I.2 La syphilis

I.2.1 Bactériologie

La bactérie responsable de la syphilis fait partie de la famille des spirochètes.

Les spirochètes sont des bactéries unicellulaires, longues, de forme hélicoïdale, flexibles, à paroi très mince. Ils se déplacent avec rapidité par ondulation des filaments axiaux, situés dans le sens de la longueur entre la paroi cellulaire et la membrane cellulaire. Leur enveloppe externe est tubulaire et très élastique [2].

Ce sont des bactéries très répandues. Certains spirochètes sont des bactéries commensales des muqueuses humaines, notamment buccales, digestives et génitales.

Les spirochètes possèdent un neurotropisme naturel [3].

Les spirochètes sont classés en 5 genres, dont seuls les 3 premiers sont pathogènes chez l'homme:

Borrelia (dont Borrelia burgdorferi, responsable de la maladie de Lyme)Leptospira (dont Leptospira interrogans, responsable de la leptospirose)Treponema

SpirochaetaCristispira

Le genre Treponema comporte 4 espèces pathogènes pour l'homme:

Treponema pallidum pallidum, découvert en 1905 à Berlin par Fritz Schaudinn et Eric Hoffmann, agent de la syphilis, maladie vénérienne.

Treponema pertenue est l'agent du pian, responsable de lésions cutanéo- osseuses chez les enfants, dans les régions tropicales et subtropicales.

Treponema carateum est l'agent de la pinta, ou maladie cutanée qui frappe les enfants et adolescents des régions tropicales d'Amérique Centrale et du Sud.

Treponema pallidum endomicum, variété endémique, est responsable du Béjel, ou maladie cutanéo-muqueuse non vénérienne qui touche les enfants et adultes des régions désertiques.

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T. pallidum est une bactérie strictement humaine. Son génome a été entièrement séquencé en 1998, il possède plus d'un million de paires de bases [4].

Treponema pallidum peut être mis en évidence au microscope à fond noir à partir d'un frottis du chancre d'inoculation. Il s'agit d'une bactérie mobile, hélicoïdale, dont les spires sont régulièrement espacées, mesurant environ 10µm de long sur 0,2µm de large.

L'origine de cette bactérie reste débattue encore aujourd'hui. L'hypothèse la plus communément admise est que T. pallidum aurait été « importée » du Nouveau Monde par l'équipage de Christophe Colomb à son retour en Europe à la fin du quinzième siècle.

Une étude américaine de 2008 a d'ailleurs montré que génétiquement, les souches de T.

pallidum pertenue et T. pallidum pallidum étaient très proches. L'hypothèse des auteurs est que T. pertenue existerait depuis l'apparition de l'homme et aurait muté au cours du temps. Ainsi, lors de la transmission de la bactérie à l'équipage de Christophe Colomb, la souche aurait subi une ultime mutation ayant donné naissance à T. pallidum pallidum [5].

(26)

I.2.2 Épidémiologie

L’épidémie de VIH/sida apparue au début des années 1980 en France a entraîné une modification des comportements sexuels et une utilisation accrue du préservatif.

L’incidence des IST les plus courantes (syphilis, gonocoque, etc.) a chuté à la suite de ces modifications. En 1996, sont apparues en France les trithérapies antirétrovirales, des traitements efficaces pour contrôler l’infection à VIH, ce qui a entraîné chez les patients séropositifs un phénomène de « relapse », autrement dit une reprise des comportements sexuels à risque et une moindre utilisation du préservatif.

Dès le mois de novembre 2000, les centres antivénériens parisiens ont repéré une augmentation du nombre de cas de syphilis. Les autorités sanitaires (InVS) ont alors rapidement mis en place un système de surveillance épidémiologique mettant à contribution des cliniciens volontaires dans les cabinets médicaux, dans les consultations hospitalières, et dans les centres de dépistages des infections sexuellement transmissibles (CDAG).

On retrouve la même tendance au niveau mondial puisque, selon l'OMS, près de 500 millions d'IST sont contractées chaque année, avec parmi elles environ 12 millions de cas de syphilis [6] [7].

L'analyse des données de surveillance en France sur une période de 10 ans a permis d'évaluer le nombre de nouveaux cas de syphilis « précoce » (i.e. datant de moins d'un an, à différents stades de la maladie : syphilis primaire avec présence d'un chancre, syphilis secondaire avec éruption, adénopathies, ou d'autres signes, et syphilis « latente précoce » sans aucun signe clinique), et de recueillir les données démographiques concernant les patients infectés : sexe, âge, orientation sexuelle, port du préservatif ou non, nombre de partenaires, etc. [8].

I.2.2.1 Evolution du nombre de cas en France

Entre 2000 et 2009, 4022 nouveaux cas de syphilis précoce ont été colligés par l'InVS, puis 3322 nouveaux cas sur la période 2010 -2013 [1] [9].

Cette augmentation du nombre de cas est constatée depuis 2007 avec plus de 500 nouveaux cas par an, et même 1014 nouveaux cas pour la seule année 2013 [9].

On notera que le nombre de centres participant à cette surveillance a augmenté (passant de 53 centres en 2006 à 100 centres en 2009) suite à la création des CIDDIST (Centre d'Information, de Dépistage et de Diagnostic des Infections Sexuellement Transmissibles) et à la régionalisation progressive de la surveillance des IST (désormais confiée aux Cellules inter régionales d'épidémiologie, ou Cire).

D'après les données du réseau RésIST, on note que la proportion de patients présentant une syphilis a diminué en Ile-de-France sur la période 2000-2013 (de 46 % à 23 %), ainsi que dans les DOM (de 4 % à 2%), tandis qu'elle était en augmentation dans les autres régions métropolitaines (passant de 50 % à 75%) [9].

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En 2013, 20 % des patients présentaient une syphilis primaire, 40 % une syphilis secondaire et 40 % une syphilis latente précoce.

Deux études permettent d'illustrer ces chiffres. La première qui date de 2008 portait sur le dépistage et la prise en charge de la syphilis par les médecins généralistes français sur 92 patients qui avaient été diagnostiqués entre 2005 et 2008, 62 cas avaient été décrits dans l'étude [10].

Quarante-quatre pourcent des cas présentaient une syphilis primaire, 31 % une syphilis secondaire, et 19 % une forme latente.

Les deux tiers des patients (66 %) avaient été diagnostiqués en dehors de la région parisienne.

La seconde étude a été menée entre 2001 et 2008 au CHU de Fort-de-France (Martinique), 55 cas de syphilis ont été diagnostiqués [11].

Vingt-deux pourcent des cas présentaient une syphilis primaire, 60 % présentaient une syphilis secondaire et 18 % une syphilis latente.

Il est intéressant de noter que 6 patients sur 55 présentaient au moment du diagnostic une neurosyphilis ou une atteinte ophtalmologique.

I.2.2.2 Caractéristiques des patients

Sexe et orientation sexuelle

En 2013, 96 % des cas concernaient des hommes, qui étaient dans 86 % des cas des HSH (hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes), 10 % étaient des hommes exclusivement hétérosexuels et 4 % seulement des femmes hétérosexuelles [9]. Cette épidémie de syphilis touche donc préférentiellement la population masculine homosexuelle.

L'étude précédemment décrite menée en 2008 avec des médecins généralistes retrouvait également une forte proportion de patients hommes (87 %), mais 60 % d'entre eux étaient décrits comme des HSH [10] .

En Martinique, sur un total de 55 patients diagnostiqués, on a retrouvé 33 % de femmes et seulement 38 % de HSH [11].

Age

Les femmes atteintes sont plus jeunes, avec un âge médian de 24 ans en 2013, tandis que celui des hommes hétérosexuels est de 34 ans, et celui des patients HSH est de 35 ans [9].

L'âge moyen des hommes dépistés par les médecins généralistes dans l'étude de 2008 était de 35 ans (avec des extrêmes allant de 20 à 60 ans) [9].

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Co-infection par le VIH

En 2013, 35 % des patients chez qui on a dépisté une syphilis étaient séropositifs pour le VIH : 32 % de patients se savaient déjà séropositifs et 3 % ont découvert leur séropositivité à VIH au moment du diagnostic de syphilis. Le statut VIH n'était pas documenté dans 4 % des cas [9].

En Martinique, c'est plus de la moitié (53 %) des patients dépistés pour une syphilis qui étaient séropositifs pour le VIH : 40 % de patients se savaient déjà séropositifs et 13 % ont découvert leur séropositivité à VIH au moment du diagnostic de syphilis [11].

Comportements de prévention

Au cours de l'étude menée sur 10 ans (2000-2010) par l'InVS, des auto-questionnaires ont été remplis par les patients [1].

– Concernant l'utilisation des préservatifs, seulement 3 % des patients ayant contracté la syphilis l'utilisait au moment des fellations quelque soit le sexe ou l'orientation sexuelle, 9 % des femmes et 27 % des hommes y avaient recours systématiquement lors des pénétrations vaginales, et 48 % des hommes l'utilisait systématiquement lors des pénétrations anales.

– Le nombre médian de partenaires sexuels déclarés au cours des 12 derniers mois était de 2 pour les hommes hétérosexuels, 10 pour les hommes homosexuels, 6,5 pour les hommes bisexuels, et 1 pour les femmes.

Selon les données de l'étude publiée en décembre 2013 par l'InVS [9]:

– Parmi les patients ayant contracté une syphilis, seulement 37 % des HSH l'utilisait systématiquement lors des rapports par voie anale, et 32 % lors des rapports vaginaux. L'utilisation du préservatif était systématique pour 16 % des femmes, et pour 24 % des hommes hétérosexuels. On retrouverait également une utilisation régulière des préservatifs lors des fellations pour 6 % des patients quelle que soit leur orientation sexuelle.

– Le nombre médian de partenaires sexuels au cours des 12 derniers mois était de 2 pour les hommes et femmes hétérosexuels, de 6 pour les hommes homosexuels, et de 7 pour les hommes bisexuels.

Précarité/Toxicomanie

Dans les Antilles françaises, une première épidémie de syphilis avait été détectée en Guadeloupe en 2001, 50 % des patients étaient consommateurs de crack et/ou se prostituaient, et 21 % d'entre eux avait récemment fait un séjour en prison. L'étude réalisée en 2008 en Martinique retrouvait des chiffres similaires : 42 % des patients étaient consommateurs de crack , et 31 % des patients étaient en situation de précarité [11].

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I.2.2.3 Syphilis congénitale

Une enquête réalisée à partir du PMSI entre 2005 et 2007 publiée dans le BEH a révélé 16 cas de syphilis congénitale : 4 cas en 2005, 6 cas en 2006 et 6 cas en 2007 [12].

Dans la majorité des cas, la mère de l'enfant atteint était en situation de grande précarité : Dix mères n'avaient pas bénéficié de soins anté-nataux pendant leur grossesse, et une mère n'avait pas du tout été suivie.

Six mères étaient nées dans un pays où la syphilis est une maladie plus fréquente (Europe de l’Est, Afrique), une résidait en Guadeloupe (Île de Saint-Martin), et 5 étaient nées en France mais vivaient dans des conditions socio-économiques précaires.

Au niveau mondial, l'OMS a rapporté en 2013 que la syphilis chez la femme enceinte causait chaque année 305 000 décès (fœtus et nouveau-nés confondus) et exposait 215 000 nouveau-nés à un risque accru de décès par prématurité, de faible poids de naissance ou de maladie congénitale [6].

I.2.2.4 Données Européennes

En 2012, 20 769 nouveaux cas de syphilis ont été signalés par 29 pays membres de l'European Economic Area (EEA), l'EEA englobe l'Union Européenne (UE), l'Islande, le Liechtenstein et la Norvège, soit 4,5 cas pour 100 000 habitants, selon les données du rapport annuel 2014 de l'European Centre for Disease prevention and Control (ECDC) [13]. Soixante-trois pourcent des cas ont été signalés par 4 pays : Allemagne, Roumanie, Espagne, Royaume-Uni.

(L.)

Les données sur le genre des patients en 2012 n'étaient disponibles que pour 17 116 d'entre eux. Quatre-vingt trois pourcent des cas de syphilis concernaient des hommes avec une disparité de la répartition homme-femme selon les pays.

En moyenne, il y a 4,6 fois plus de cas de syphilis signalés chez les hommes que chez les femmes avec 7,8 cas de syphilis sur 100 000 dans la population masculine et 1,7 cas de syphilis sur 100 000 dans la population féminine.

Dans certains pays de l'EEA, 10 fois plus d'hommes que de femmes ont contracté la syphilis (c'est le cas en Allemagne, Islande, Italie, Pays-Bas, Norvège et Royaume-Uni).

Dans d'autres pays européens, il y a quasiment autant d'hommes que de femmes touchés (en Chypre, Estonie, Lituanie, Roumanie, Slovaquie), et en Autriche, on trouve plus de femmes que d'hommes.

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Les données sur l'âge étaient disponibles dans 27 pays de l'EEA en 2012, pour 76 % des cas rapportés : les catégories d'âge les plus touchées par la syphilis étaient les 25-34 ans et les 35-44 ans, avec respectivement 30 % et 28 % des cas.

Les données sur le mode de transmission de la syphilis n'étaient disponibles que dans 20 pays de l'EEA en 2012, pour 9 410 cas : 67 % des cas diagnostiqués dans la population masculine étaient des patients HSH.

La proportion de patients HSH varie de 10 % environ en Roumanie, Lituanie, Chypre, à plus de 70 % au Danemark, en France, Irlande, Pays-Bas, Norvège.

Les données portant sur la syphilis congénitale ont été recueillies dans 23 pays de l'EEA en 2012.

Douze pays n'ont signalé aucun cas, tandis que 11 pays ont signalés 91 cas de syphilis congénitale, dont 83 confirmés.

Les pays de l'EEA ayant signalé le plus de cas de syphilis congénitale sont la Pologne (32 cas), la Bulgarie (29 cas) et le Portugal (12 cas).

On note que le nombre de cas de syphilis congénitale a doublé entre 2011 (14 cas) et 2012 (32 cas) en Pologne et que les taux de syphilis congénitale les plus élevés sont retrouvés en Bulgarie (42 cas pour 100 000 naissances) et au Portugal (24,5 cas pour 100 000 naissances).

Entre 2008 et 2012, on observe une augmentation du nombre de cas de syphilis de plus de 50 % dans les pays suivants : Danemark, Grèce , Islande, Malte, Norvège et Portugal.

En moyenne, le nombre de cas de syphilis diagnostiqués en Europe reste stable depuis 2008, avec une augmentation du nombre de cas dans 17 pays et une diminution ou un nombre de cas stationnaire dans les 12 pays autres pays de l'EEA.

L'augmentation du nombre de cas de syphilis dans certains pays peut être expliquée par les changements apportés au système de surveillance des IST (par exemple en Grèce), ou par l'augmentation du nombre de cas chez les hommes et en particulier dans la population des HSH. Mais il faut rester prudent dans nos interprétations car les données recueillies à travers l'Europe ne sont pas du tout exhaustives.

(31)

I.2.3 Manifestations cliniques

La syphilis est une pathologie évoluant de manière chronique, avec une succession de phases symptomatiques entrecoupées de phases latentes asymptomatiques.

L'étude réalisée chez les médecins généralistes français par le réseau ResIST a montré que la classification de la syphilis par les médecins n'était pas conforme à la définition puisque que 57 % des syphilis détectées étaient classées primaire, 27 % secondaire, 8 % latente, 8 % non classées, alors qu'une fois que les valeurs ont été corrigées, 44 % des cas étaient classés syphilis primaire, 31 % secondaire, et 19 % latente. Il est donc important de rappeler en détail les définitions des différents stades de la syphilis [10].

Il existe 2 façons de la classifier qui se chevauchent [14] [15] [16] :

Classification clinique : syphilis primaire, latente, secondaire, tertiaire, neurologique Classification d'intérêt épidémiologique et thérapeutique :

– Syphilis précoce définie par une évolution depuis moins d'un an, contagieuse, comprenant la syphilis primaire secondaire, latente précoce et neurosyphilis précoce,

– Syphilis tardive évoluant depuis plus d'un an à partir du 1er jour du chancre, non contagieuse, comprenant la syphilis latente tardive, la syphilis tertiaire, la neurosyphilis tardive.

La syphilis congénitale est considérée comme une situation particulière.

I.2.3.1 Syphilis primaire

L'incubation est en moyenne de 3 semaines (10 à 100 jours) après le contact.

La syphilis primaire se définit par l'apparition d'un chancre au point d'inoculation puis quelques jours plus tard d'une adénopathie satellite.

Chancre

Ulcération muqueuse superficielle, indolore, unique dans 2/3 des cas, indurée à la base : au palper protégé impossibilité de plisser entre 2 doigts la surface de l'induration , circonscrite de 5 à 20mm de diamètre en moyenne, à fond propre, lisse rosé.

Les caractères sémiologiques de ce chancre sont inconstants, donc toute ulcération muqueuse (génitale, orale ou anale) doit faire évoquer le diagnostic de syphilis.

La localisation de ce chancre peut aussi être trompeuse car étant indolore, s'il est situé en région cervico-vaginale, ano-rectale ou buccale, il peut passer inaperçu.

Il est situé dans la sphère génitale dans 95 % des cas.

Chez l'homme, le chancre est préférentiellement sur le sillon balano-préputial, parfois le gland ou le fourreau ; attention aussi aux phimosis cachant le chancre ou à la balanite

(32)

érosive avec de nombreuses érosions superficielles.

Chez la femme, le chancre est habituellement vulvaire (grande lèvres , petites lèvres, fourchette), pouvant provoquer un œdème des grandes lèvres, plus rarement vaginal, mais le chancre du col utérin visible uniquement au spéculum est fréquent.

Le chancre peut aussi être mixte avec association d'un chancre syphilitique causé par Treponema pallidum et d'un chancre mou dû à Haemophilus ducreyi, qui lui est douloureux, non induré, à fond sale, avec de nombreuses adénopathies.

Les seuls cas où le chancre est absent sont la syphilis congénitale qui est rare (5 cas/an en France) et la syphilis post-transfusionnelle qui reste exceptionnelle

(35 cas pour 100 000) [12] [17].

Le chancre disparaît spontanément en 3 à 6 semaines. Avec un traitement adapté, le tréponème disparaît en quelques jours ce qui réduit la durée de cicatrisation du chancre à 1 à 3 semaines.

Le chancre génital favorise la transmission sexuelle du VIH, pour la raison suivante [18]:

Après inoculation du tréponème, la réponse immunitaire innée est induite, mettant en jeu de nombreuses cellules (macrophages, cellules dendritiques, cellules NK « natural killer », polynucléaires, mastocytes, etc.), puis la réponse immunitaire adaptative se met en place à son tour avec le recrutement de lymphocytes T responsables de l'immunité cellulaire et des lymphocytes B responsables de l'immunité humorale (production d'anticorps).

Les lymphocytes B se postent dans les ganglions lymphatiques et peuvent soit se différencier en plasmocytes sécréteurs d'anticorps circulants, soit se différencier en lymphocytes B mémoire.

Les lymphocytes T CD8+ sont activés par les cellules présentatrices d'antigène. Ils vont ensuite se multiplier et se différencier en lymphocytes T « tueurs » qui vont retrouver les cellules infectées par le tréponème et les détruire.

Les lymphocytes T CD4+ sont activés par la présentation de l'antigène du tréponème par les macrophages ayant phagocyté T. pallidum. Ils vont ensuite se multiplier et se différencier en lymphocytes T mémoire ou en lymphocytes T auxiliaires. Les lymphocytes T auxiliaires sont indispensables au bon fonctionnement de la réponse immunitaire, ces cellules sécrètent des interleukines indispensables à la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes et des lymphocytes T CD8+ en lymphocytes T « tueurs ».

Or le lymphocyte T CD4+, très présent dans la région du chancre syphilitique, est la cible favorite du VIH, ce qui va favoriser la contamination du patient par ce virus en cas de rapport sexuel à risque.

Adénopathie satellite

Tout chancre est accompagné d'une adénopathie satellite non inflammatoire le plus souvent unilatérale, froide, indolore, sans péri adénite, de grande taille, localisée en région inguinale si le chancre est génital, en région inguinale ou crurale si le chancre est anorectal, en région cervicale si le chancre est endo-buccal.

Attention, dans le cas des chancres du col utérin ou du rectum, l’adénopathie n'est pas toujours palpable.

(33)

I.2.3.2 Syphilis secondaire

Selon les études, 30 à 50 % des syphilis primaires évoluent vers le stade secondaire.

La syphilis secondaire correspond à la phase de diffusion systémique de Treponema pallidum qui met en moyenne 6 semaines à se constituer (3 semaines à 6 mois).

Elle se caractérise par 2 éruptions cutanéo-muqueuses successives (les floraisons)

entrecoupées d'une phase latente, associées à des manifestations extracutanées variées et variables (signes généraux divers, signes viscéraux, anomalies biologiques) participant à sa qualification de « grande simulatrice ».

Roséole syphilitique

La première floraison passe souvent inaperçue car elle est peu intense, transitoire : elle disparaît spontanément en 10 jours à 2 mois sans desquamation ni dépigmentation (sauf à la base du cou : « collier de Venus ») et ne s'accompagne pas de signes généraux. Elle survient en général 6 semaines après le chancre, soit 2 mois environ après le contage.

Elle se manifeste par un exanthème roséoliforme indolore, non prurigineux, constitué de macules roses pâles de 3 à 10 mm de diamètre, à bords réguliers, majoritairement retrouvées sur le tronc, séparées par des intervalles de peau saine.

Le chancre peut ne pas avoir totalement cicatrisé à l'apparition de la roséole, on parle alors de syphilis « primo-secondaire ».

Syphilides papuleuses

La deuxième floraison est plus tardive (2 à 6 mois après le chancre) et polymorphe.

Les syphilides sont des papules, rouge sombre cuivré, à base indurée, mesurant de 3 à 5mm de diamètre, avec une fine desquamation péri-lésionnelle évocatrice (collerette de Biett) mais qui n'est ni constante ni spécifique. Ces papules sont lichénoides ou psoriasiformes, rarement nécrotiques, croûteuses, ulcérées.

Elles sont localisées sur le visage, le tronc, les organes génitaux externes ou les membres.

Les syphilides palmo-plantaires sont très évocatrices, elles siègent électivement à cheval sur les plis palmaires, mais sont inconstantes (environ 30 % des syphilis secondaires) et discrètes. Toute éruption papuleuse s'accompagnant d'éléments infiltrés palmo- plantaires doit faire suspecter une syphilis.

Les syphilides génitales et périnéales (condyloma lata) sont très contagieuses car riches en tréponèmes, indolores et non prurigineuses, généralement multiples, molles, papuleuses ou érosives.

(34)

Autres atteintes cutanéo-muqueuses

Des plaques muqueuses hautement contagieuses évoluant par poussées peuvent apparaître au niveau buccal (plaques fauchées de la langue, pseudo perlèches labiales) ou génital. Il s'agit de lésions érythémateuses évoluant vers une érosion superficielle ou une forme végétante (condyloma lata).

Au visage, l'aspect peut mimer une dermite séborrhéique avec atteinte préférentielle des plis naso-géniens, et/ou des papules acnéiformes du menton. Plus rarement, on peut voir une atteinte du cuir chevelu provoquant une alopécie, classiquement en clairière ou en

« fourrure mitée », à rechercher derrière les oreilles. Une dépilation des sourcils a déjà été décrite également.

Signes généraux

Les signes généraux traduisent la dissémination de l'infection, ils sont inconstants, souvent discrets, et peu spécifiques : fièvre, céphalées, arthralgies, douleurs

« osseuses », raucité de la voix, syndrome méningé avec atteinte des nerfs crâniens, polyadénopathies fermes et indolores, localisées préférentiellement en épitrochléen et au niveau des chaînes trapéziennes, hépatosplénomégalie s'accompagnant d'une hépatite cytolytique biologique, altération de l'état général,etc.

Les atteintes ophtalmiques (uvéite, rétinite, kératite) sont fréquentes. Il faut donc demander un examen ophtalmologique systématique en cas de syphilis secondaire, d'autant plus ces atteintes ophtalmologiques signent une neurosyphilis, tout comme l'atteinte méningée, ce qui nécessitera un traitement antibiotique adapté (cf. page 42).

I.2.3.3 Phase latente

Il s'agit d'une phase asymptomatique, non détectable par l'examen clinique, précédant la syphilis tertiaire, qui peut durer de quelques mois à plusieurs années. Elle correspond au fait que les tréponèmes qui ont échappé à la réponse immunitaire du sujet (cf. page 33), ont disséminé par voie lymphatique et hématogène, et persistent dans certains sites préférentiels de l'organisme (cerveau, œil, aorte, reins,etc.) en l'absence de traitement adapté.

Syphilis latente précoce : L'interrogatoire retrouve la notion de lésion génitale (chancre) moins d'un an auparavant, ou bien des signes évocateurs de syphilis secondaire datant de moins de 10 mois, plus aucun signe clinique n'est présent au moment de l'examen et, la sérologie syphilitique est positive.

Syphilis latente tardive : L'interrogatoire peut retrouver la notion de chancre plus d'un an auparavant ou des signes évocateurs de syphilis secondaire datant de plus d'un an, plus aucun signe clinique n'est présent au moment de l'examen, l'examen neurologique est normal, il n'existe pas de calcifications aortiques sur la radiographie thoracique et la sérologie syphilitique est positive.

(35)

I.2.3.4 Syphilis tertiaire

Cette phase survient dans environ 10 % des cas à la suite d'une syphilis secondaire non ou insuffisamment traitée. Elle survient entre 6 mois et 30 ans après l'inoculation.

Elle est définie par des lésions granulomateuses non contagieuses cutanéo-muqueuses, osseuses, hépatiques, cardiovasculaires ou neurologiques.

La gomme est la lésion élémentaire de la syphilis tertiaire.

Au niveau cutanéo-muqueux, elle désigne une induration de 2 à 3 cm de diamètre, indolente, sans adénopathie satellite, évoluant en 4 stades successifs : crudité, ramollissement, ulcération, cicatrisation.

En plus des tissus sous-cutanés et des muqueuses, ces gommes (correspondant histologiquement à un granulome épithélioïde et gigantocellulaire réactionnel à la présence du tréponème) peuvent se localiser à des degrés divers au niveau des os, des viscères ou, du système nerveux central.

La syphilis cardiovasculaire se manifeste par une aortite s'accompagnant parfois d'une insuffisance valvulaire aortique ou d'un anévrysme de la crosse de l'aorte.

La neurosyphilis est traitée dans un chapitre à part (cf. au-dessous) car elle peut se présenter à différents stades de la syphilis.

I.2.3.5 Neurosyphilis

T. pallidum possède un neurotropisme naturel [3]. Dès la primo-infection, les tréponèmes ayant échappé à la phagocytose peuvent trouver refuge dans le système nerveux central (incluant l'œil). La neurosyphilis reste le plus souvent asymptomatique, cependant elle peut se manifester après une phase de latence.

La neurosyphilis peut survenir dès le stade de syphilis secondaire, on parle alors de neurosyphilis précoce : on peut retrouver un syndrome méningé, une atteinte des nerfs crâniens, un déficit neurologique aigu (évocateur de syphilis vasculaire cérébrale) ou une atteinte ophtalmique.

La neurosyphilis tardive est, elle, associée à des gommes dans les méninges ou les vaisseaux cérébraux, elle peut se manifester par une méningite chronique, une syphilis vasculaire cérébrale, des troubles du comportement, des signes de démence (troubles de la mémoire, désorientation temporo-spatiale, etc.). Le signe d'Argyll Robertson montrant une aréflexie pupillaire à la lumière avec conservation du réflexe à l’accommodation et à la convergence avec myosis permanent est exceptionnellement retrouvé.

Les différentes formes de neurosyphilis sont plus fréquentes et se déclarent plus rapidement chez les patients infectés par le VIH.

(36)

I.2.3.6 Syphilis congénitale

La transmission fœtale se produit en général entre 16 et 28 semaines d'aménorrhée.

Plus l'inoculation est récente chez la mère plus le risque de transmission materno-fœtale augmente. Ce risque reste important si la mère n'a pas été dépistée ou n'a pas été correctement traitée. La transmission peut également avoir lieu lors de l'accouchement ou au cours de l'allaitement.

Les manifestations cliniques chez l'enfant dépendent de la date de contamination.

En anténatal, l'infection massive de la mère peut se manifester par une retard de croissance intra-utérin, une mort fœtale in utéro, un avortement spontané tardif ou une menace d'accouchement prématuré.

En périnatal, la syphilis congénitale est un facteur de risque de mortalité périnatale, d'insuffisance pondérale, d'infection grave du nouveau-né.

La syphilis congénitale peut être asymptomatique lors des premières semaines de vie de l'enfant dans 50 % des cas [7].

Quelques semaines à quelques mois après la naissance peuvent apparaître des lésions cutanéo-muqueuses (des lésions bulleuses palmo-plantaires, des rhagades des commissures des lèvres, une éruption papuleuse du tronc), un coryza purulent, des manifestations viscérales comme une hépatosplénomégalie, une fièvre, des atteintes osseuses (ostéite), des arthrites notamment de hanche, des atteintes rénales à type de néphrite,etc.

(37)

I.2.4 Diagnostic biologique

I.2.4.1 Diagnostic direct [2]

L'examen direct au microscope à fond noir pratiqué sur des prélèvements réalisés à l'aide d'un vaccinostyle de lésions érosives cutanées ou génitales peut mettre en évidence le tréponème. Cela affirme alors le diagnostic de syphilis avec une sensibilité de 80 %.

C'est un examen simple, et peu coûteux.

Les lésions buccales et anorectales peuvent contenir des spirochètes saprophytes (surtout T. denticola et T. refringens), il est donc inutile de les prélever puisque les faux positifs seraient très fréquents.

Les autres tests diagnostiques (immunofluorescence directe, PCR, culture après inoculation chez le lapin, coloration argentique sur biopsie) ne sont pas réalisés en pratique courante.

L'immunofluorescence permet de distinguer T. pallidum et les tréponèmes saprophytes ce qui lui confère une meilleure spécificité et une meilleure sensibilité, mais l'équipement est plus coûteux.

Le test d'infectivité du lapin malgré sa bonne sensibilité (proche de 100 % si le patient n'a pas été traité), n'est pas praticable en routine du fait du matériel lourd et spécialisé qu'il nécessite. De plus, le délai d'obtention des résultats est long.

La PCR est une technique d'amplification génique permettant de détecter l'ADN de T.

pallidum dans les échantillons biologiques, qui semble utile dans les situations où les autres méthodes directes ne sont pas satisfaisantes comme dans le cas de la neurosyphilis, de la syphilis congénitale, ou dans les situations de réinfection.

Néanmoins, dans la littérature, plusieurs études ont montré que la détection du tréponème par PCR avait une meilleure sensibilité sur des prélèvements de chancre que sur des prélèvements sanguins ou des prélèvements cutanés apparus au moment d'une syphilis secondaire.

Par exemple, une étude réalisée sur 716 patients, publiée en 2010, montrait une sensibilité de la PCR syphilis par rapport au diagnostic clinique effectué par des médecins généralistes à 75 % dans la syphilis primaire et à 43 % en cas de syphilis secondaire [19].

Une méta-analyse publiée en 2011 a montré que l'efficacité de l'extraction d'ADN était meilleure dans les lésions de type chancre que dans le sang avec un rendement de 85,7 % versus 30 % (p < 0,001) [20]. Enfin, une étude publiée en 2011 à propos de 99 patients a trouvé que la détection par PCR de la syphilis dans le sang était meilleure chez les patients atteints d'une syphilis secondaire avec une sensibilité de 34,1 % sur tous les prélèvements sanguins versus 57,9 % sur les prélèvements sanguins de patients ayant une syphilis secondaire [21].

(38)

I.2.4.2 Diagnostic indirect [2]

Tests tréponémiques

Ces tests sanguins ne permettent pas de distinguer les différentes tréponématoses (syphilis, pian, béjel, pinta), mais compte tenu de l'absence de tréponématose non vénérienne en France, une sérologie tréponématose positive affirme le diagnostic de syphilis.

Ces tests sont plus spécifiques car ils utilisent des antigènes tréponémiques. Ils restent positifs après un traitement antibiotique bien conduit, ils ne permettent donc pas de distinguer une syphilis active d'une cicatrice sérologique.

Les tests tréponémiques usuels utilisent des techniques d'agglutination (TPHA, TPPA), de fluorescence (FTA, FTA-abs), ou immuno-enzymatiques (Elisa IgG ou mixtes, TDR, Western Blot).

La sérologie TPHA repose sur une réaction d'hémagglutination passive. Le sérum du patient est mis en présence d'hématies sensibilisées avec un antigène extrait à partir de T.

pallidum. Le résultat peut être obtenu en 1 à 3 heures. Pour le dépistage, le sérum est testé à la dilution 1/80ème et, s'il s'avère positif, une titration est ensuite réalisée par dilutions successives du sérum de raison 2 (1/160ème , 1/320ème, etc.).

La sérologie TPHA qualitative se positive en moyenne 8 à 10 jours après l'apparition du chancre et reste positive en l'absence de traitement lors de la syphilis secondaire. Elle se négative inconstamment si le traitement a été bien conduit et institué dans l'année suivant l'apparition du chancre. Le titre du TPHA quantitatif est variable d'un examen à l'autre pour un même patient, il n'est donc pas utile de le suivre après traitement.

Le TPHA peut être faussement négatif en cas de maladies dysimmunitaires infectieuses (borréliose, VIH, paludisme, etc.) ou non infectieuses (lupus, syndrome des anticardiolipines, etc.)

Le FTA a pour principe une réaction d'immunofluorescence. Le sérum du patient dilué au 1/200ème est déposé sur une lame recouverte de tréponèmes préalablement fixés. La présence des anticorps est révélée par l'addition d'une antiglobuline marquée avec un fluorochrome et la réaction est lue en épifluorescence. Son titre est exprimé par l'inverse de la dernière dilution donnant une réaction fluorescente.

Pour éliminer les réactions faussement positives dues aux antigènes des autres bactéries du groupe, on peut pratiquer le FTA-absorbé (FTA-abs) dans lequel les sérums sont préalablement absorbés par une suspension de tréponèmes saprophytes non pathogènes.

Le FTA se positive 5 jours après l'apparition du chancre, c'est donc le test le plus précoce.

En l'absence de traitement, il reste positif durant les phases primaire et secondaire. En revanche, il se négative après un traitement antibiotique bien conduit dans la majorité des cas.

Le FTA est utile pour le diagnostic sérologique chez un nouveau-né en cas de suspicion de transmission pendant la grossesse (FTA IgM) ainsi qu'en tout début de syphilis primaire si le TPHA et le VDRL sont encore négatifs.

(39)

Les tests immuno-enzymatiques ou ELISA utilisent soit des antigènes purifiés à partir de T. pallidum, soit des protéines recombinantes. Ces tests permettent également un dépistage précoce mais leur utilisation reste limitée par un coût important.

Les tests de diagnostic rapide (TDR) sont basés sur des techniques d'immunochromatographie et permettent la détection d'anticorps spécifiques de Treponema pallidum dans le sérum, le plasma ou le sang total. Ils peuvent être réalisés en dehors d'un laboratoire d'analyse médicale et le résultat est disponible en quelques minutes. Il existe maintenant des TDR permettant un dépistage combiné du VIH et de la syphilis.

Tests non tréponémiques

La sérologie VDRL utilise un antigène cardiolipidique, classique constituant de T. pallidum, mais non spécifique du tréponème (il est également présent dans de nombreux organes d'animaux). Un principe de réaction d'agglutination passive est utilisé. Les résultats sont rendus en croix, de 1 (+) à 4 (++++), en fonction de l'intensité de la réaction. En cas de dépistage positif, un titrage est effectué par dilutions successives du sérum de raison 2. Le titre correspond à la dernière dilution où l'on observe la présence d'agglutinats et il est exprimé en UI.

La sérologie VDRL se positive en moyenne 8 à 10 jours après l'apparition du chancre, son titre augmente rapidement pour atteindre un plateau dans la phase secondaire situé entre 256 et 1024 UI. La surveillance biologique de l'efficacité du traitement se fait sur le VDRL quantitatif : si 3 à 6 mois après le traitement antibiotique le titre du VDRL est divisé par 4, c'est qu'il a été efficace. Inversement si le titre du VDRL est multiplié par 4, cela signe une probable recontamination.

Le rapid plasma reagin (RPR) est très similaire au VDRL.

(40)

Ponction lombaire

La ponction lombaire doit être pratiquée lorsqu'une neurosyphilis est suspectée :

‒ anomalie de l’examen neurologique (tableau de paralysie générale, signe d’Argyll- Robertson, tabès, atteinte d'un nerf crânien, tableau de myélite, AVC, etc.),

‒ atteinte ophtalmologique (uvéite, rétinite,etc.),

‒ en cas d’échec thérapeutique, clinique ou sérologique,

‒ en cas de séropositivité à VIH (la réalisation de la ponction lombaire reste discutée dans ce cas, il n'existe pas encore de consensus),

‒ en cas de syphilis tertiaire non neurologique (atteinte cutanée, cardiaque).

Le diagnostic de neurosyphilis sera évoqué en cas d'hyperprotéinorachie, de réaction lymphocytaire (> 20 éléments/mm3) ou de VDRL positif dans le LCR.

Dans le LCR, on peut soit doser le VDRL, soit identifier le tréponème par PCR. Mais la sensibilité du VDRL dans le LCR comparée au diagnostic clinique ne serait que de 30 à 70 % tandis que celle de la PCR est encore mal documentée.

Une étude publiée en 2007 a comparé les résultats des sérologies syphilitiques classiques de 301 patients aux résultats de la « PCR Treponema » dans le sang (TaqMan PCR) : la PCR présentait une sensibilité de 80,4 % et une spécificité de 98,4 % pour le diagnostic de syphilis sur un prélèvement sanguin, ce qui semblait satisfaisant, mais en réalité cette étude avait été initiée pour tester les performances de la PCR dans des sites autres que le sang (prélèvement rectal, urétral, LCR) [22]. Or, sur les 660 prélèvements effectués, seuls 55 étaient positifs en PCR et dans le LCR aucun des 30 prélèvements réalisés n'était positif. Selon cette étude, la PCR n'a donc pas démontré un réel intérêt pour le diagnostic positif de neurosyphilis.

Une étude de cohorte prospective, multicentrique, incluant 74 patients qui avaient une syphilis primaire, secondaire ou tertiaire, a été réalisée afin de tester la sensibilité de la

« PCR Treponema » par rapport à la sérologie TPHA-VDRL classique en fonction des stades cliniques de la maladie : il est apparu au cours de ce travail que la « PCR Treponema » dans le LCR n’avait une sensibilité que de 50 % dans les syphilis secondaires [23]. De plus, l’étude ne comptait aucun patient au stade tertiaire de la syphilis ou présentant des manifestations neurologiques, il a donc été impossible d'évaluer la valeur diagnostique de la PCR dans le LCR en cas de suspicion clinique de neurosyphilis.

(41)

I.2.5 Thérapeutique

Selon les recommandations en thérapeutique de 1993, et les recommandations des CDC d'Atlanta (Centers for Disease Control and Prevention, 2010), l'antibiotique de référence pour le traitement de la syphilis reste la pénicilline G, une molécule bactéricide, et tréponémicide (quand la concentration en pénicilline est supérieure à 0,018mg/L pendant au moins 10 jours) [24] [25]. La dose et la durée du traitement dépendent du stade de la maladie et des manifestations cliniques (cf. plus bas).

On privilégiait jusqu’à présent l’utilisation de la forme long retard par voie IM (benzathine benzylpénicilline, Extencilline® 2,4 millions d’unités) qui n’est malheureusement actuellement plus disponible pour cause de « rupture de stock » [26]. Une autre spécialité l’a remplacée pour le moment (Sigmacillina® 1,2 millions d’unités) qui est moins connue en France et qui est surtout moins pratique (deux injections nécessaires au lieu d’une) [27].

L’injection de pénicilline par voie IM dans le muscle fessier est souvent très douloureuse.

Suite à l'arrêt de commercialisation de l'Extencilline®, un communiqué commun de la SPILF, SFD, CMIT et SFLS a préconisé une possible alternative avec la ceftriaxone malgré son large spectre [28]. Il faut bien entendu rester vigilant quant à la possibilité d'allergie croisée entre pénicilline et céphalosporine de 3e génération [29].

Après administration de la pénicilline peut survenir, surtout en cas de syphilis secondaire, la réaction d'Herxheimer. Cette réaction se manifeste quelques heures après l'injection de l'antibiotique par une fièvre, des frissons, des myalgies, un malaise et une exacerbation des lésions cutanées. Elle est causée par la lyse des tréponèmes responsable de la libération d'une exotoxine. Le patient doit être prévenu de la survenue éventuelle de cette réaction et du paracétamol doit lui être prescrit pour le traitement symptomatique de la fièvre.

Chez les femmes enceintes, une courte corticothérapie peut être réalisée en prévention de la réaction d'Herxeimer : prescription de prednisolone à la dose de 0,5mg/Kg/jr, de J1 à J3 de l'injection de pénicilline.

En cas d'allergie à la pénicilline,on peut aussi prescrire les cyclines, sauf chez les femmes enceintes.

Les macrolides étaient indiqués dans les recommandations françaises de 1993 en cas d'allergie à la pénicilline et de contre-indication aux cyclines mais ils ne sont pas cités dans les recommandations 2010 des CDC d'Atlanta [25]. En raison d'une efficacité moindre, en partie à cause des phénomènes d'augmentation des résistances bactériennes, ils sont maintenant déconseillés [14] [30].

(42)

I.2.5.1 Syphilis précoce

Le traitement de la syphilis précoce (phases primaire, secondaire, et syphilis latente précoce) requiert une injection unique par voie IM de 2,4 MUI de benzathine benzylpénicilline. Pour l'enfant, la dose recommandée est de 50 000 UI/Kg.

Chez la femme enceinte, certains auteurs recommandent de réaliser une seconde injection à J7.

En cas d'allergie à la pénicilline, on recommande la prescription de doxycycline 100 mg, 1 comprimé toutes les 12h par voir orale pendant 14 jours.

Une alternative possible à ces traitements (en cas d'allergie ou de contre-indication), consiste à effectuer une injection quotidienne par voie sous-cutanée de ceftriaxone 1 g pendant 8 jours.

I.2.5.2 Syphilis tardive

La syphilis tardive (phases tertiaire, ou latente tardive) est traitée par 3 injections de 2,4 MUI de benzathine benzylpénicilline réalisées à une semaine d'intervalle par voie IM.

En cas d'allergie à la pénicilline, la doxycycline 100 mg, 1 comprimé par voie orale toutes les 12h, pendant 28 jours, est recommandée.

I.2.5.3 Neurosyphilis

La neurosyphilis est une atteinte grave qui doit être prise en charge en milieu hospitalier.

Le traitement consiste à réaliser 6 perfusions par jour de pénicilline G pour une dose totale de 18 à 24 MUI/jour, pendant 14 à 21 jours. Une induction de tolérance doit être réalisée au préalable en cas d'allergie connue à la pénicilline.

I.2.5.4 Syphilis néonatale

En cas de suspicion de syphilis néonatale ( transmission possible du tréponème à travers la barrière hématoplacentaire à partir du 4ème mois de grossesse), on administre au nouveau-né de la pénicilline G par voie IV ou IM à la dose de 0,10 à 0,15 MUI/Kg/jour, pendant 10 jours, ou de la benzathine pénicilline par voie IM à la dose de 50 000 UI/Kg/jour pendant 10 jours [7].

(43)

I.2.5.5 Surveillance du traitement

Après l'administration de la pénicilline par voie IM, il est conseillé de garder le patient sous surveillance pendant 30 minutes avec un chariot d'urgence à proximité pour pouvoir réagir très rapidement en cas d'allergie (1/100 000 injections).

La surveillance clinique après traitement repose sur la vérification de la disparition des lésions cutanéomuqueuses.

La surveillance biologique consiste à contrôler le VDRL quantitatif à 3 mois, à 6 mois, à 1 an et à 2 ans.

Après 2 ans, le suivi du VDRL peut être poursuivi de façon annuelle chez les patients à risque afin de repérer une éventuelle récidive qui pourrait rester asymptomatique sur le plan clinique.

Le taux du VDRL doit être divisé par 4 trois mois après le traitement, par 16 six mois après, et être négatif 1 an après le traitement dans les syphilis primaires,

ou bien négatif 2 ans après dans les syphilis secondaires.

La réascension du VDRL signe une réinfection ou un échec thérapeutique.

Les sérologies tréponémiques (TPHA, FTA) se négativent rarement après traitement, elles ne sont donc pas utiles dans la surveillance après traitement.

En cas de neurosyphilis bien traitée, la pléiocytose et l'hyperprotéinorachie disparaissent en 1 an dans 90 % des cas, et le VDRL se négative en 2 ans dans le LCR.

Chez la femme enceinte une surveillance échographique et biologique mensuelle est préconisée.

(44)

I.2.6 Dépistage

I.2.6.1 Plan d'action national

Prenant conscience de l'importance du nombre de nouveaux cas d'IST, le Ministère de la santé a mis en place le 5e plan de lutte nationale contre le VIH/sida et les IST sur la période 2010-2014 avec charge aux Agences Régionales de Santé de le décliner au niveau régional [31]. Chaque ARS a développé ses actions en tenant compte des données épidémiologiques et des schémas régionaux existant (structures de prévention et de dépistage, organisation des soins, offres médico-sociales).

Le plan prévoyait également une approche populationnelle avec des actions visant spécifiquement les populations à risque de transmission du VIH et des IST :

– hommes ayants des rapports sexuels avec d'autres hommes (HSH) et lesbiennes, bi et transsexuelles (LBT),

– migrants/étrangers,

– personnes détenues, usagers de drogues et personnes en situation de prostitution (« travailleurs du sexe »).

Les objectifs à atteindre en 5 ans de ce plan étaient : – réduire l'incidence de l'infection par le VIH de 50 %,

– réduire de 50 % la proportion de patients dépistés au stade sida (dépistage

« tardif »)

– réduire la mortalité liée au sida de 20 %,

– réduire l'incidence des gonococcies et de la syphilis,

– réduire la prévalence des chlamydioses et des infections à HPV, – réduire l'incidence et la prévalence de contamination par HPV.

Pour répondre à ces objectifs, le plan prévoyait des mesures et actions qui se répartissaient en 5 axes stratégiques :

– prévention, information éducation pour la santé, – dépistage,

– prise en charge médicale,

– prise en charge sociale et lutte contre les discriminations, – recherche et observation.

(45)

Les mesures concernant le dépistage du VIH et des IST sont exposées en annexe (cf.

annexe D).

I.2.6.2 Les recommandations sur le dépistage de la syphilis

En France

Selon les recommandations de la HAS publiées en mai 2007, les médecins devraient [32]:

➢ proposer systématiquement un dépistage de la syphilis :

– aux hommes ayant des rapports sexuels non protégés avec d'autres hommes, fellations comprises,

– aux travailleurs du sexe ayant des rapports non protégés (fellations comprises), – aux personnes ayant des rapports sexuels non protégés (fellations comprises) avec

des travailleurs du sexe,

– lors du diagnostic ou en cas d'antécédent de gonococcie, de lymphogranulomatose vénérienne ou d'infection par le VIH,

– aux migrants en provenance des pays d'endémie (Afrique, Asie, Europe de l'Est , Amérique du Sud),

– lors d'une incarcération, – après un viol.

➢ adapter le rythme de répétition du dépistage selon les situations à risque : – dépistage unique en cas de prise de risque ponctuelle,

– dépistage régulier, au minimum annuel, en cas de prises de risque récurrentes.

➢ Proposer un dépistage de la syphilis congénitale au cours de la grossesse :

– lors du 1er examen prénatal (au mieux au cours du premier trimestre de la grossesse) à toutes les femmes,

– au cours du 3e trimestre, si la femme ou son conjoint ont eu des rapports sexuels non protégés avec un nouveau partenaire après le 1er dépistage, au mieux avant la 28e semaine de grossesse,

– avant ou après l'accouchement en l'absence de sérologie réalisée pendant la grossesse.

(46)

➢ Proposer le dépistage de la syphilis aux femmes ayant des antécédents d'avortement spontané ou d'enfants mort-nés.

Pour ce faire, les praticiens doivent utiliser les tests sérologiques suivants :

➢ test tréponémique de dépistage et de confirmation de 1ère ligne : – TPHA, TPPA, FTA-abs,

– ELISA IgG ou IgG/IgM,

➢ test tréponémique de confirmation de 2nde ligne : Western Blot IgG,

➢ test non tréponémique : VDRL, RPR.

Dans le cadre du dépistage, on réalise un test tréponémique et un test non tréponémique, le plus souvent : TPHA et VDRL.

Si l'un des tests est positif, on réalise à nouveau un test tréponémique et un test non tréponémique avec titrage.

Si le test tréponémique est négatif, on demande le dosage des IgM et/ou on procède à un contrôle ultérieurement par une autre association de tests.

Si les tests non tréponémique et tréponémique sont positifs lors du dépistage et lors du contrôle, on peut confirmer le diagnostic de syphilis.

Si les tests tréponémique et non tréponémique sont positifs au cours du dépistage, mais que le test tréponémique de contrôle est négatif, c'est le Western Blot qui confirmera ou infirmera le diagnostic.

Si le test tréponémique est positif mais que le test non tréponémique est négatif, et qu'au contrôle le test tréponémique est négatif, on réalise un Western Blot, puis on demande le dosage des IgM et/ou on contrôle ultérieurement en cas de positivité. Si le Western Blot est négatif, le diagnostic de syphilis n'est pas retenu.

Ces recommandations sont diffusées également par l'INPES et le Ministère de la Santé via une brochure sur le dépistage du VIH et des IST [33].

A l'étranger

Les recommandations européennes de 2008 préconisent de dépister [34]:

– toutes les femmes enceintes, – les donneurs de sang,

– les groupes de personnes à risque de syphilis : tous les patients chez qui une IST a été diagnostiquée récemment, les personnes porteuses du VIH, du VHB, ou du VHC, les patients chez qui l'on suspecte un début de neurosyphilis ( baisse d'acuité visuelle brutale inexpliquée, hypoacousie brutale inexpliquée, syndrome méningé), les personnes qui s'engagent dans des comportements sexuels à risque (HSH, travailleurs du sexe et autres personnes à haut risque de contracter une IST).

(47)

Pour le dépistage, les recommandations européennes préconisent de ne réaliser qu'un test tréponémique au départ, ELISA ou TPPA de préférence, sur 2 échantillons de sang.

Si ce premier test se révèle positif, il faut confirmer le diagnostic par un autre test tréponémique (ELISA si TPPA positif , TPPA si ELISA positif) sur 2 échantillons de sang . Les tests non tréponémiques (type RPR/VDRL) ne seront réalisés qu'après confirmation du diagnostic pour le suivi du patient, afin de vérifier la bonne réponse au traitement.

En cas de RPR ou VDRL négatif, c'est l'ELISA IgM qui sera utilisé pour évaluer la réponse correcte au traitement.

Aux Etats-Unis, un plan national d' « élimination » de la syphilis a été conduit sur la période 2006-2010 [35].

Dans le cadre de ce plan, un guide à l'attention des médecins généralistes a été conçu afin de les pousser plus particulièrement à dépister les HSH [36].

Les recommandations américaines de l'US Préventive Service Task Force datant de 2004 préconisaient de dépister [37]:

– les personnes à haut risque de contracter une syphilis : les HSH ayant un comportement sexuel à risque, les travailleurs du sexe, les personnes échangeant de la drogue contre des rapports sexuels, les détenus, les communautés à risque (hispaniques et afro-américaines),

les personnes chez qui une IST a été diagnostiquée (gonocoque, Chlamydia, herpès, HPV, VIH) et faisant partie d'un groupe à risque,

– toute femme enceinte à la première visite prénatale, et pour les femmes enceintes faisant partie d'un groupe à risque, répéter le dépistage au 3e trimestre.

Le dépistage repose sur la réalisation d'un test non tréponémique (VDRL ou RPR), suivi d'un test tréponémique (FTA-abs ou TPPA). La fréquence du dépistage et la notion d'appartenance ou non à un groupe à risque est laissée à l'appréciation du médecin.

Au niveau mondial, l'OMS a également lancé en 2007 deux plans concernant le dépistage et la prise en charge de la syphilis :

« Stratégie mondiale de lutte contre les IST 2006-2015 : rompre la chaîne de transmission » [38],

« L'élimination mondiale de la syphilis congénitale : raisons d'être et stratégies » [7].

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