Le poil et le sauvage : sous le signe d’Aphrodite

O aumento do conhecimento da genómica do cancro está a modificar o diagnóstico e terapêutica dos cancros génito-urinários. Torna-se claro que assinaturas genómicas individuais do cancro conduz a diferentes prognósticos e decisões terapêuticas, apesar

Figura 34. Expressão de PDL1:

CPS<10.48

Figura 35. Expressão de

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destas terapias dirigidas ainda serem bastante limitadas. A distinção histopatológica clássica dos cancros uroteliais entre os NMIBC e os MIBC reflecte subgrupos genómicos paralelos. Os mais comuns, os papilares NMIBC de baixo grau, apresentam, frequentemente, mutações nos genes HRAS e FGFR3. Os tumores de alto grau, invasivos, apresentam uma grande frequência de mutações do supressor de tumor TP53, do Retinoblastoma (RB) e do gene CDKN2A.43

Na verdade, muitos dos estudos genómicos têm tido um maior foco nos MIBC, distinguindo-se dois grandes grupos: basal e luminal. (figura 36) O grupo basal apresenta dois subgrupos: o squamous-like (cluster III), que apresenta uma sobreexpressão de marcadores basais como o K5 e o K14 e uma subregulação de marcadores de diferenciação como o K20 e e o FOXA1; e o claudin-low (cluster IV), caracterizado pela transição epitélio-mesenquimatosa. O grupo luminal, por sua vez, também apresenta dois subgrupos: o urotelial-like (cluster I), caracterizado por uma diferenciação urotelial e mutações na via FGFR3; e o p53-like (cluster II), também com marcadores de diferenciação urotelial, mas através da amplificação do PPARG, GATA-3 e ERBB2. No geral, os subtipos basais têm um pior prognóstico, mas uma melhor resposta à quimioterapia neoadjuvante, enquanto que os p53-like são os mais quimio-resistentes. As maiores taxas de resposta aos inibidores checkpoint imunitários foram encontradas no cluster II, estando o benefício clínico associado a uma elevada expressão de genes imunitários. A prevalência de PDL-1, por sua vez, é maior nos clusters basais, sugerindo a existência de outros factores imunosupressores, que previnem a activação das células

T.43 (figura 37)

Figura 36. Tumores MIBC: grupos basal

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A imunoterapia está a adquirir, gradualmente, um papel importante no algoritmo terapêutico para pacientes com cancro urotelial. O aumento do conhecimento da genómica tumoral suporta a estratificação de pacientes para terapêuticas dirigidas. Para que esta seja possível, a existência de biomarcadores é crucial, sendo que a existência de apenas um isolado não deverá ser possível, dado o dinamismo das respostas imunitárias. A história do sucesso da imunoterapia vai conduzir a um uso mais eficiente destes agentes, com doses e tempo de administração correctos, em estadios mais precoces da doença, em singular ou em combinação com outras medicações imunoterapêuticas (vacinas, transferências de células T, citocinas, vírus oncolíticos…) ou quimioterapêuticas, ou com outras modalidades como a radioterapia ou a cirurgia, com um aumento significativo das taxas de sobrevivência destes pacientes. Inúmeros estudos estão em curso no sentido de investigar o papel da imunoterapia, tanto nos cancros uroteliais não músculo-invasivos, como também nos músculo-invasivos localmente avançados e/ou metastizados, como adjuvância e neoadjuvância.49

Figura 37. Resposta dos diferentes clusters à Imunoterapia.43

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AGRADECIMENTOS

Após a realização deste trabalho, gostaria de agradecer toda a disponibilidade e conhecimento demonstrados pela Dra. Lurdes Correia, desde o primeiro minuto que decidiu aceitar este desafio e traçar comigo este trilho de tamanha responsabilidade. Quero também agradecer ao Instituto de Anatomia Patológica do Hospital Santa Maria e à Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa, por me proporcionarem todas as ferramentas necessárias à realização deste trabalho e, por fim, a todos os colegas, amigos e família que me acompanharam neste projeto, transmitindo a confiança e motivação imprescindíveis para que esta tese tenha sido planeada e executada com o máximo de afinco e dedicação, ajudando-me a crescer, tanto a nível pessoal como a nível profissional.

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