c- La découverte des kisspeptines
Elles sont découvertes en 1996 par Lee et al. (1996) et qui sont issues de l’action d’un gène, suppresseur des métastases dans les mélanomes, appelé KISS-1(Caraty, 2008 ; Roseweir and Milla, 2009, Smith ; 2012). Elles ont un rôle crucial dans l’initiation et l’entretien de la fertilité chez les mammifères (Colledge, 2008). Ensuite, il y a eu la découverte de son récepteur GPR54 (G-protein coupled receptor) et dont l’ensemble constitue un évènement parmi les plus importants dans le domaine de la reproduction après celui de la découverte des GnRH, il y a 30 ans. C’est en 2003, et suite aux travaux des équipes de de Roux à Paris et de Seminara et al. à Boston que le KISS-1 a été identifié comme élément intervenant dans la fonction de reproduction (Clarkson and Hiberson, 2009 ; Shahed and Young, 2009 ; Castellano et al, 2010).
Des études sur les souris et le mouton ont montré que l'expression hypothalamique du gène KISS-1 est modulée par le signal orexigénique du NPY (neuropeptide Y) et anorexigène de la pro-opio-mélanocortine (POMC)-peptide dérivée du MSH (hormone mélanocyte-stimulante). A tour de rôle, l'expression du NPY est stimulée par les kisspeptines, dans les neurones de l'hypothalamus de mouton et de souris ; alors que, chez le mouton l'expression hypothalamique de la POMC est sous-réglée par les kisspeptines (Roa et al., 2011). Chez la brebis et le singe les neurones Kiss-1 ont été localisés dans le noyau arqué et la région dorso-latérale préoptique (Simonneaux et al., 2009) avec une grand densité cellulaire au niveau du noyau arqué; alors que, chez la souris le Kiss-1 est surtout exprimé au niveau de la région rostrale du noyau périventriculaire du 3ème ventricule (Colledge, 2008 ; Smith, 2012).
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Du fait que les neurones à GnRH expriment le GPR54, et les fibres à kisspepetine entourent ces neurones ; il est très possible que les neurones à kisspeptines se projettent directement dans les neurones à GnRH. Les fibres à kisspeptines ont été observées en apposition très proche avec les corps cellulaires à GnRH dans le noyau arqué chez la brebis et les primates (Colledge, 2008 ; Clarkson and Hiberson, 2009) et chez la jument (Clarkson and Hiberson, 2009) (figure 8).
- infund. nucleus = noyau infundibulaire
+ve= Feed-back positif
ERα= récepteur aux œstrogènes
Figure 8 : Diagramme schématique résumant le rôle central de neurones à kisspeptine dans le mécanisme de rétroaction positive des œstrogènes conduisant à la décharge préovulatoire de GnRH et delà de LH. Les neurones à kisspeptine peuvent agir comme intégrateurs de signaux nycthéméraux et métaboliques qui influencent le contrôle neuroendocrinien de la reproduction (D’après Clarkson and Hiberson, 2009).
d- Les rôles
Les kisspeptines agissent sur l’axe hypothalamo-hypophyso-gonadique en régulant la sécrétion des GnRH et la saison d’activité sexuelle aussi bien chez les rongeurs, les ovins et les primates (Roseweir and Milla, 2009 ; Backholer et al., 2010). Les cellules à kisspeptine du cerveau répondent aux signaux métaboliques en relayant l’information utile aux cellules GnRH (Castellano et al., 2010); ainsi, une privation de nourriture des sujets prépubères et adultes mâles et femelles induit une réduction du mRNA du KissS-1 (Backholer et al., 2010). Aussi, l’administration de kisspeptine à des brebis augmente la libération de GnRH par action directe sur le fonctionnement de l’axe gonadique (Christin-Maitre, 2005). Alors qu’une perfusion continue de cette substance était capable d’entrainer une montée de la décharge GnRH/LH et provoquer l’ovulation que ce soit lors d’activité sexuelle saisonnière ou non (Caraty et al., 2007 ; Clarkson and Herbison, 2009). En concordance avec ceci, l’administration de kisspeptine in vivo entraîne une sécrétion prolongée et abondante de LH dans toutes les espèces mammifères examinées. En plus de leur action sur la sécrétion de LH, il se peut que les kisspeptines agissent sur la sécrétion de la prolactine (Kadokawa et al., 2010). Au contraire, les effets des kisspeptines sur la sécrétion de LH peuvent être bloqués par l’administration d’un antagoniste de la GnRH chez les rongeurs et chez les mammifères non humains. Ce qui suggère
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que les kisspeptines agissent via la GnRH et son récepteur pour stimuler la libération de LH (effet hypothalamique) (Kottler et Richard, 2008).
Chez la souris, la ratte et la brebis, les œstrogènes inhibent l’expression du Kiss-1 dans le noyau arqué et peuvent servir de médiateur du feedback négatif sur la sécrétion de GnRH (Shahed and Young, 2009). Selon Clarke et Smith, 2010, pratiquement toutes les cellules à kisspeptines expriment des récepteurs aux œstrogènes et constituent un puissant stimulateur de la sécrétion GnRH. Ainsi, les cellules à kisspeptines fournissent un passage par lequel les effets de la rétroaction des œstrogènes peuvent être exercés sur les neurones à GnRH ; et que, les changements de l'activité des cellules à kisspeptines avec la saison indiquent le rôle majeur exercé dans les changements saisonniers de l’activité reproductive de la brebis.
I.1.7.3- la GnIH (Gonadotropin-inhibitory hormone)
La découverte un peu récente d'un facteur hypothalamique inhibant la sécrétion de GnRH et des gonadotropines dans l’espèce aviaire « la caille japonaise » par Tsutsui et al. (2000) (Chalivoix, 2010 ; Smith et al., 2010 ; Sari, 2010 ; Smith, 2012) a été l’objet de controverse quant à l’action de ce neuropeptide – GnIH (Gonadotropin inhibitory hormone) chez les mammifères. C’est le gène RFRP mammifère (RF amide-related peptide = RF amide-apparenté peptide) qui code pour les peptides RFRP-1, RFRP-2 (chez les êtres humains et les bovins), et le RFRP-3 ; et c'est ce dernier (appelé GnIH) qui paraît être le plus proche génétiquement et fonctionnellement du GnIH aviaire (Smith, 2012). Les cellules qui produisent GnIH sont localisées dans le noyau hypothalamique dorso-médial, étendue dans la région ventrale du noyau para-ventriculaire de la souris, rat, hamster, mouton et les primates non humains (Smith and Clarke, 2010 ; Sari, 2010 ; Smith, 2012) et se projettent dans les cellules à GnRH et dans l’éminence médiane (Smith et Clarke, 2010).
b- Les rôles
Durant la saison d’activité sexuelle des niveaux élevés d’expression du Kiss et un nombre plus grand de contacts entre les terminaisons à Kiss et les neurones GnRH sont relevés. Durant la saison d’inactivité sexuelle, l’expression de GnIH au niveau de l’hypothalamus est élevée avec augmentation de sa synthèse et des appositions synthétisant ce peptide sur les corps cellulaires à GnRH (Smith et al., 2008). L’injection intraveineuse de RFRP-3 supprime les pulses de LH chez des brebis ovariectomisées (Smith et Clarke, 2010) ; et que, son administration en périphérie induit une diminution des niveaux plasmatiques de LH (Chalivoix, 2010). Par contre, chez le
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hamster, son administration aurait une action stimulatrice sur la fonction de reproduction via une stimulation sur les neurones à Kisspeptines du noyau arqué (ARC) (Simonneaux et al., 2009).
Figure 9 : Modèle de contrôle de l’activité saisonnière chez la brebis impliquant des changements dans la kisspeptine, GnIH et systèmes neuronaux dopaminergiques A14/A15. Les changements dans la photopériode influencent la période d’activité sexuelle saisonnière des brebis (Automne /hiver). Cette période est caractérisée par une augmentation de la fréquence des pulses LH permettant la décharge préovulatoire LH.
Pour la kisspeptine, pendant la saison d’activité sexuelle le nombre identifié de cellules d’expression kisspeptine et les appositions de ces cellules aux neurones à GnRH augmente. Ou bien, la rétroaction négative des œstrogènes (E) parait diminuer comparée à celle en anestrous saisonnier.
Pour la GnIH, le nombre de cellules à GnIH et en appositions aux neurones à GnRH baisse pendant la saison d’activité sexuelle comparativement à la période d’anoestrus saisonnier.
Pour les neurones A14/A15, les neurones dopaminergiques A14/A15 dans la région de l'hypothalamus sont connus comme facteur central de changement dans le feed back négatif ses oestrogènes lors de l’anœstrus saisonnier qui est sensible au traitement par les oestrogènes lors d’anestrus saisonnier (comme indiqué par l'induction immédiate du gène primitif). Ces cellules sont connues pour leur projection dans l'hypothalamus médio-basal. (D’après Smith and Clarke, 2010).
Il est presque certain qu’au moins chez le mouton, la GnIH joue un rôle hypophysiotrope par inhibition de l’axe reproducteur pendant la saison de non activité sexuelle où sa libération dans le sang portal entraine la suppression des gonadotropines pituitaires (figure 9). De ce fait, elle semble jouer également un rôle important dans la régulation de la photopériodicité ; ainsi sur des brebis de race Soay, l’expression de l’ARNm du RFRP est élevée chez des animaux
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maintenus en jour longs (16h/8h : lumière /obscurité), que ceux maintenus en jours courts (8h/16h : lumière /obscurité) (Dardente et al. 2008 ; Smith et Clarke, 2010). Du fait de la relation existant entre la kisspeptine, la pro-opio-melanocortine (POMC), le neuropeptide Y (NPY) et la GnIH. La kisspeptine peut exciter des neurones à POMC de la manière dose- dépendante ; par contraste, la kisspeptine inhibe l’activité des neurones à NPY par des mécanismes pré-synaptiques. De plus, la GnIH (RFRP) qui supposée en interaction avec la kisspeptine dans le contrôle de sécrétion GnRH chez le mouton, a été rapportée comme ayant le pouvoir d’inhiber l’activité neuronale basale et la stimulation de la kisspeptine pour la POMC (Roa et al., 2011).