THESE POUR LE DOCTORAT EN MEDECINE

(1)

UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE

(PARIS VI)

FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE

ANNEE 2010

N° 2010PA06G019

THESE

POUR LE

DOCTORAT EN MEDECINE

DISCIPLINE : MEDECINE GENERALE

PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 7 MAI 2010 PAR

M

^elle

SCHOEPF Isabelle

Née le 26 août 1964 à Fontainebleau

CONTRACEPTION ORALE ET

RISQUE DE CANCER DU SEIN Revue systématique d’études

épidémiologiques observationnelles

DIRECTEUR DE THESE :

Madame le Docteur et Maître de conférences Liliane MARMIE PRESIDENT DU JURY :

Monsieur le Professeur Aimery DE GRAMONT MEMBRES DU JURY :

Madame le Professeur Sophie CHRISTIN-MAITRE Madame le Professeur Frédérique KUTTENN

Madame le Docteur et Maître de conférences Nathalie CHABBERT-BUFFET

(2)

A Eric,

A mes parents,

(3)

REMERCIEMENTS

Au Docteur Liliane MARMIE, pour avoir accepté avec enthousiasme d'être mon directeur de Thèse, m'avoir encouragé et guidé dans ce travail.

Au Professeur Aimery DE GRAMONT, pour avoir accepté de présider le Jury de ma Thèse et pour l‟intérêt et l‟attention portés à ce travail.

Au Professeur Sophie CHRISTIN-MAITRE, pour sa présence en temps que membre de mon Jury et ses conseils avisés.

Au Professeur Frédérique KUTTENN, pour avoir accepté sans hésitation de participer à mon Jury.

Au Docteur Nathalie CHABBERT-BUFFET, pour ses encouragements, ses précieux conseils, et sa participation à mon Jury.

Merci à tous ceux qui m'ont aidée de près ou de loin dans la réalisation de ce travail.

A Eric. Je te dois l'essentiel, le bonheur de vivre à tes côtés, ainsi que l'achèvement de ce travail ; merci pour ton courage, ton infinie patience, les sacrifices que tu as acceptés si généreusement.

A mes parents, pour leur affection, leur soutien et leur confiance.

A ma soeur Caroline, pour son aide et son affection inconditionnelles, sa présence essentielle et protectrice.

A ma grande soeur Olga et à ma nièce Mathilde pour l'aide qu'elles m'ont apportée, et le bonheur de leur indispensable présence.

A ma tante et marraine, Geneviève SOUDY, pour son soutien affectueux et

primordial, sa générosité, et pour la courageuse touche finale de la professionnelle de l'orthographe.

A ma très chère famille nordiste et en particulier

à Elisabeth CREPIN et à Isabelle LEMAN, mes consciencieuses relectrices, pour leur courage, leur générosité et leur affection ;

à Michel BOURDELANDE pour la pertinence de ses conseils, précis et réconfortants;

ainsi qu‟à Marie-Christine CREPIN pour ses affectueux encouragements.

(4)

Liste des PU-PH de la Faculté de Médecine Pierre et marie Curie Site Saint-Antoine

AMARENCO Gérard

Rééducation fonctionnelle et neurologique Hôpital ROTHSCHILD

AMSELEM Serge Génétique

Hôpital TROUSSEAU

ANDRE Thierry Cancérologie Hôpital La Salpétrière

ANTOINE Jean Marie

Gynécologie Obstétrique / Médecine de la Reproduction Hôpital TENON

ARACTINGI Sélim Unité de Dermatologie Hôpital TENON

ARLET Guillaume Bactériologie Hôpital TENON

ARRIVE Lionel Radiologie

Hôpital SAINT-ANTOINE

AUCOUTURIER Pierre INSERM U 712 Hôpital Saint-Antoine

AUDRY Georges Chirurgie viscérale infantile Hôpital TROUSSEAU

BALLADUR Pierre

Chirurgie générale et digestive Hôpital SAINT-ANTOINE

BARDET Jean (surnombre) Cardiologie

BAUD Laurent

Explorations fonctionnelles multidisciplinaires Hôpital TENON

(5)

BAUDON Jean Jacques (surnombre) Néonatologie

Hôpital TROUSSEAU

BEAUGERIE Laurent Gastroentérologie et Nutrition Hôpital SAINT-ANTOINE

BEAUSSIER Marc Anesthésie – Réanimation Hôpital SAINT-ANTOINE

BENIFLA Jean Louis Gynécologie Obstétrique Hôpital ROTHSCHILD

BENSMAN Albert

Néphrologie, Dialyses et transplantations pédiatriques Hôpital TROUSSEAU

BERENBAUM Francis Rhumatologie

BEREZIAT Gilbert (surnombre)

UMR 7079 Physiologie et physiopathologie Campus Jussieu

BERNAUDIN Jean François Histologie biologie tumorale Hôpital TENON

BILLETTE DE VILLEMEUR Thierry Neuropédiatrie

Hôpital TROUSSEAU

BOCCON GIBOD Liliane (surnombre) Anatomie pathologique

Hôpital TROUSSEAU

BONNET Francis Anesthésie réanimation Hôpital TENON

BORDERIE Vincent Ophtalmologie CNHO des 15/20

BOUCHARD Philippe Endocrinologie

(6)

BOUDGHENE STAMBOULI Franck Radiologie

Hôpital TENON

BREART Gérard Gynécologie obstétrique Hôpital TENON

CABANE Jean Médecine interne Hôpital SAINT-ANTOINE

CADRANEL Jacques Pneumologie Hôpital TENON

CALLARD Patrice Anatomie pathologique Hôpital TENON

CAPEAU Jacqueline Inserm U.680

Faculté de Médecine P. & M. Curie

CARBAJAL SANCHEZ Ricardo Urgences pédiatriques

Hôpital TROUSSEAU

CARBONNE Bruno Gynécologie obstétrique Hôpital SAINT-ANTOINE

CARETTE Marie France Radiologie

Hôpital TENON

CASADEVALL Nicole Hématologie biologique Hôpital SAINT-ANTOINE

CAYRE Yvon

Hématologie immunologie Hôpital DEBRE

CHAZOUILLERES Olivier Hépatologie gastrœntérologie Hôpital SAINT-ANTOINE

CHOSIDOW Olivier Dermatologie – Allergologie Hôpital TENON

(7)

CHOUAID Christos Pneumologie

CHRISTIN-MAITRE Sophie Endocrinologie

CLEMENT Annick Pneumologie Hôpital TROUSSEAU

CLERGUE François

Détaché au Ministère des Affaires Etrangères : Hôpital Cantonal / Anesthésiologie 24, rue Micheli-du-Crest

Genève 14 - Suisse

COHEN Aron Cardiologie

CONSTANT Isabelle Anesthésiologie réanimation Hôpital TROUSSEAU

COSNES Jacques

Gastro-entérologie et nutrition Hôpital SAINT-ANTOINE

COULOMB Aurore

Anatomie et cytologie pathologiques Hôpital TROUSSEAU

DAMSIN Jean Paul Orthopédie

Hôpital TROUSSEAU

DARAI Emile Gynécologie obstétrique Hôpital TENON

DE GRAMONT Aimery Oncologie médicale Hôpital SAINT-ANTOINE

DENOYELLE Françoise ORL et chirurgie cervico-faciale Hôpital TROUSSEAU

DEVAUX Jean Yves

Biophysique et médecine nucléaire Hôpital SAINT-ANTOINE

(8)

DOUAY Luc

Hématologie biologique Hôpital TROUSSEAU

DOURSOUNIAN Levon Chirurgie orthopédique Hôpital SAINT-ANTOINE

DUCOU LE POINTE Hubert Radiologie

Hôpital TROUSSEAU

DURON Françoise Endocrinologie

DUSSAULE Jean Claude Physiologie

FAUROUX Brigitte

Gastro-entérologie et nutrition pédiatriques Hôpital TROUSSEAU

FERON Jean Marc

Chirurgie orthopédique et traumatologique Hôpital SAINT-ANTOINE

FLEJOU Jean François Anatomie pathologique Hôpital SAINT-ANTOINE

FLORENT Christian Hépato gastro-entérologie Hôpital SAINT-ANTOINE

FRANCES Camille Dermatologie – Allergologie Hôpital TENON

FUNCK BRENTANO Christian Pharmacologie clinique Hôpital SAINT-ANTOINE

GARABEDIAN Eréa Noël ORL et chirurgie cervico-faciale Hôpital TROUSSEAU

GARBARG CHENON Antoine Bactériologie virologie Hôpital TROUSSEAU

(9)

GATTEGNO Bernard (surnombre) Urologie

GENDRE Jean Pierre (surnombre) Gastro-entérologie et nutrition Hôpital SAINT-ANTOINE

GIRARD Pierre Marie

Maladies infectieuses et tropicales Hôpital SAINT-ANTOINE

GIRARDET Jean Philippe

GIROT Robert Hématologie biologique Hôpital TENON

GOLD Francis Néonatologie Hôpital TROUSSEAU

GORIN Norbert Hématologie clinique Hôpital SAINT-ANTOINE

GRATEAU Gilles Médecine interne Hôpital TENON

GRIMFELD Alain (surnombre)

Pédiatrie orientation pneumologie et allergologie Hôpital TROUSSEAU

GRIMPREL Emmanuel Pédiatrie générale Hôpital TROUSSEAU

GRUNENWALD Dominique Chirurgie thoracique Hôpital TENON

GUIDET Bertrand Réanimation médicale Hôpital SAINT-ANTOINE

HAAB François Urologie Hôpital TENON

(10)

HELARDOT Pierre Georges Chirurgie viscérale infantile Hôpital TROUSSEAU

HOURY Sidney

Chirurgie digestive et viscérale Hôpital TENON

HOUSSET Chantal

Biologie cellulaire – Inserm U. 680 Faculté de Médecine P. & M. Curie

JAILLON Patrice Pharmacologie clinique

JOUANNIC Jean-Marie Gynécologie obstétrique Hôpital TROUSSEAU

JUST Jocelyne

Pneumologie et allergologie pédiatriques Hôpital TROUSSEAU

LACAINE François

Chirurgie digestive et viscérale Hôpital TENON

LACAU SAINT GUILY Jean ORL

Hôpital TENON

LACAVE Roger

Histologie biologie tumorale Hôpital TENON

LANDMAN-PARKER Judith Hématologie et oncologie pédiatriques Hôpital TROUSSEAU

LAROCHE Laurent Ophtalmologie

CHNO des Quinze-Vingts

LE BOUC Yves

Explorations fonctionnelles Hôpital TROUSSEAU

LEBEAU Bernard Pneumologie

(11)

LEGRAND Ollivier

Hématologie oncologie médicale Hôpital HOTEL DIEU

LEVERGER Guy

Hématologie et oncologie pédiatriques Hôpital TROUSSEAU

LEVY Richard Neurologie

LIENHART André Anesthésie – Réanimation Hôpital SAINT-ANTOINE

LOTZ Jean Pierre Cancérologie Hôpital TENON

LOUVET Christophe Oncologie médicale Hôpital SAINT-ANTOINE

MARIE Jean Pierre Hématologie Hôpital HOTEL-DIEU

MARSAULT Claude Radiologie Hôpital TENON

MASLIAH Joëlle Inserm U.538

MAURY Eric Réanimation médicale Hôpital SAINT-ANTOINE

MAYAUD Marie Yves Pneumologie Hôpital TENON

MENU Yves Radiologie

MEYER Bernard

ORL et chirurgie cervico-faciale Hôpital TENON

(12)

MEYOHAS Marie Caroline Maladies infectieuses et tropicales Hôpital SAINT-ANTOINE

MICHEL Pierre Louis Cardiologie

Hôpital TENON

MILLIEZ Jacques Gynécologie obstétrique Hôpital SAINT-ANTOINE

MIMOUN Maurice Chirurgie plastique Hôpital ROTHSCHILD

MITANCHEZ Delphine Néonatologie

Hôpital TROUSSEAU

MONTRAVERS Françoise Biophysique et médecine nucléaire Hôpital TENON

MURAT Isabelle Anesthésie réanimation Hôpital TROUSSEAU

NICOLAS Jean Claude Virologie

Hôpital TENON

OFFENSTADT Georges Réanimation médicale Hôpital SAINT-ANTOINE

PAQUES Michel Ophtalmologie CHNO des 15/20

PARC Yann

PATERON Dominique Service d'Accueil des Urgences Hôpital SAINT-ANTOINE

PAYE François

(13)

PERETTI Charles-Siegfried Psychiatrie d’adultes Hôpital SAINT-ANTOINE

PERIE Sophie ORL

Hôpital TENON

PETIT Jean Claude Bactériologie virologie Hôpital SAINT-ANTOINE

PIALOUX Gilles

Maladies infectieuses et tropicales Hôpital TENON

POUPON Raoul

Hépatologie et gastro-entérologie Hôpital SAINT-ANTOINE

RENOLLEAU Sylvain Réanimation néonatale Hôpital TROUSSEAU

RODRIGUEZ Diana Neuro-pédiatrie Hôpital TROUSSEAU

RONCO Pierre Marie Néphrologie et dialyses Hôpital TENON

RONDEAU Eric

Urgences néphrologiques – Transplantation rénale Hôpital TENON

ROSMORDUC Olivier Hépato gastro-entérologie Hôpital SAINT-ANTOINE

ROUGER Philippe I.N.T.S.

6, rue Alexandre Cabanel 75739 Paris cedex 15

ROUZIER Roman Gynécologie obstétrique Hôpital TENON

ROZENBAUM Willy

Maladies infectieuses et tropicales Hôpital SAINT-LOUIS

(14)

SAHEL José Alain Ophtalmologie CHNO des 15/20

SAUTET Alain Chirurgie orthopédique Hôpital SAINT-ANTOINE

SEZEUR Alain Chirurgie générale Hôpital des DIACONESSES

SIFFROI Jean Pierre

Génétique et embryologie médicales Hôpital TROUSSEAU

SOUBRIER Florent Département de génétique

Groupe Hospitalier PITIE SALPETRIERE

TALBOT Jean Noël

Biophysique médecine nucléaire Hôpital TENON

THIBAULT Philippe (surnombre) Urologie

Hôpital TENON

THOMAS Guy Psychiatrie d’adultes Hôpital SAINT-ANTOINE

THOUMIE Philippe

Rééducation neuro-orthopédique Hôpital ROTHSCHILD

TIRET Emmanuel

TOUBOUL Emmanuel Radiothérapie Hôpital TENON

TOUNIAN Patrick

TRAXER Olivier Urologie Hôpital TENON

TRUGNAN Germain

(15)

Inserm U538

TUBIANA Jean Michel (surnombre) Radiologie

UZAN Serge

Gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction Hôpital TENON

VALLERON Alain Jacques Unité de santé publique Hôpital SAINT-ANTOINE

VAYSSAIRAT Michel Cardiologie

Hôpital TENON

VAZQUEZ Marie Paule

Chirurgie maxillo-faciale et stomatologie Hôpital TROUSSEAU

WENDUM Dominique Anatomie pathologique Hôpital SAINT-ANTOINE

WISLEZ Marie Pneumologie Hôpital TENON

(16)

TABLE DES MATIERES

LISTE DES ABREVIATIONS ... 20

INTRODUCTION ... 21

GENERALITES ... 26

1. A PROPOS DU CANCER DU SEIN ... 27

1.1. EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE ... 27

1.1.1. Une incidence en évolution ... 27

1.1.2. Une mortalité en décroissance depuis 2000 ... 28

1.1.3. Un cancer de bon pronostic ... 29

1.1.4. Des inégalités géographiques modérées ... 29

1.1.5. En Europe ... 29

1.2. FACTEURS DE RISQUE DU CANCER DU SEIN ... 30

1.2.1. L'âge au diagnostic ... 30

1.2.2. Le sexe ... 30

1.2.3. Facteurs environnementaux ... 31

1.2.4. Prédisposition génétique ... 31

1.2.5. Facteurs de risque hormonaux ... 31

1.2.6. Pathologies bénignes du sein ... 33

1.2.7. Mode de vie ... 33

1.2.8. Radiations ionisantes ... 35

1.2.9. Classification des facteurs de risque en fonction de leur importance ... 35

1.3. CANCEROGENESE ... 36

1.3.1. Carcinogènes, co-carcinogènes et facteurs de risque ... 36

1.3.2. Prédisposition héréditaire au cancer du sein ... 37

1.3.3. Les gènes impliqués dans la cancérogenèse ... 39

1.3.4. Les mécanismes moléculaires d'altération de ces gènes ... 40

1.3.5. Conséquences : initiation ou transformation cellulaire tumorale ... 42

1.3.6. Modèle génétique de la cancérogenèse ... 43

1.3.7. Quelle cellule devient cancéreuse ? ... 44

1.3.8. Le microenvironnement tumoral ... 46

2. CANCEROGENESE HORMONALE ... 48

2.1. Les voies d'action des hormones stéroïdes ... 48

2.1.1. Les récepteurs nucléaires ... 48

2.1.2. Autres voies d'action pour les estrogènes ... 51

2.1.3. Autre voie d'action de la progestérone ... 51

2.2. Estrogènes et carcinogenèse ... 52

(17)

2.2.1. Les estrogènes sont carcinogènes par 2 mécanismes ... 52

2.2.2. La notion de sensibilité mammaire aux hormones ... 53

2.2.3. Hypersensibilité des cellules mammaires aux estrogènes en postménopause ... 58

2.2.4. Hypersensibilité aux estrogènes des cellules mammaires cancéreuses ... 58

2.2.5. Les RE sont pourtant un facteur de bon pronostic ... 60

2.3. Progestérone (P), récepteur à la progestérone (RP) ... 60

2.3.1. Progestérone et cycle cellulaire ... 61

2.3.2. Effets physiologiques de P sur la prolifération cellulaire du sein normal ... 61

2.3.3. P/RP, coordonnateur central dans la morphogénèse et tumorigenèse mammaire ... 62

2.3.4. RP et ses isoformes : variations dans leur expression, effets de chaque isoforme ... 63

2.4. Estrogènes et progestérone ... 64

2.4.1. RP est estrogènorégulée : synergie d'action entre estrogènes et progestérone ... 64

2.4.2. Effets différents de P selon l'expression de RE-RP dans la cellule cancéreuse ... 65

2.5. Implication de BRCA1 dans la régulation des hormones stéroïdes et la cancérogenèse... 66

2.5.1. BRCA1 et régulation des récepteurs aux estrogènes ... 66

2.5.2. BRCA1 et régulation des récepteurs de la progestérone ... 67

2.5.3. Un mécanisme impliqué ... 67

3. A PROPOS DE LA CONTRACEPTION ORALE ... 69

3.1. Les stéroïdes utilisés en contraception... 69

3.1.1. Les estrogènes utilisés en contraception ... 69

3.1.2. Progestatifs utilisés en contraception ... 71

3.2. Contraception estroprogestative orale ... 79

3.2.1. Risques liés à la contraception estroprogestative ... 79

3.2.2. Contre-indications ... 81

3.2.3. Inconvénients mineurs, tolérance ... 83

3.2.4. Les pilules estroprogestatives ... 83

3.3. Contraception progestative orale ... 87

3.3.1. Risques liés à la contraception progestative ... 87

3.3.2. Indications de la contraception progestative ... 88

3.3.3. Contre-indications ... 89

3.3.4. Les interactions médicamenteuses ... 90

3.3.5. Les microprogestatifs ... 91

3.3.6. La contraception macroprogestative ... 92

METHODOLOGIE ... 94

1. Critères d'éligibilité des articles ... 95

2. Sources d'information ... 97

3. Le processus de sélection ... 98

(18)

4. Analyse de la qualité de la littérature ... 100

4.1. Qualité méthodologique des études ... 100

4.1.1. Analyse de la qualité d'une étude cas-témoins traitant d'une question de causalité .... 100

4.1.2. Analyse de la qualité d'une étude de cohorte traitant d'une question de causalité ... 105

4.2. Notion de niveau de preuve d'une étude ... 108

5. Extraction des données concernant les résultats ... 109

6. Synthèse des données ... 110

RESULTATS ... 111

1. Qualité des études : Validation de la méthodologie des études ... 112

1.1. Etudes de cohorte ... 112

1.2. Les études cas-témoins ... 116

1.3. Particularités des études cas-témoins emboîtées dans une cohorte ... 118

1.4. Une étude de protocole indéterminé... 118

2. Caractéristiques des études retenues pour l'analyse ... 124

3. Résultats des études individuelles ... 131

3.1. Utilisation globale de la CO ... 131

3.2. Intervalle depuis la dernière utilisation... 131

3.2.1. Utilisation en cours : < 2 ans depuis la dernière utilisation ... 131

3.2.2. Utilisation récente : < 3ans ou ≤ 5 ans depuis la dernière utilisation ... 132

3.2.3. Intervalle de plus de 10 ou de plus de 15 ans depuis la dernière utilisation ... 132

3.2.4. Intervalle de 20 ans ou plus depuis la dernière utilisation ... 133

3.3. Durée totale d'utilisation ... 133

3.4. Age au moment du diagnostic ... 134

3.4.1. Age jeune au moment du diagnostic (moins de 35 ans) ... 134

3.4.2. Age de moins de 40 à 45 ans ... 134

3.4.3. Age de plus ou moins 50 à 55 ans ... 135

3.5. Caractère récent de l'utilisation selon l'âge ... 135

3.6. Statut ménopausique au moment du diagnostic ... 136

3.7. Age à la première utilisation ... 136

3.8. Utilisation par rapport à la première grossesse à terme (PGAT) ... 137

3.9. Dose d'estrogène ... 137

3.10. Année de la première utilisation ... 138

3.11. Type de pilule ... 138

3.12. Type de progestatif ... 139

DISCUSSION ... 156

(19)

1. Synthèse des résultats ... 157

2. Limitations, forces et faiblesses du travail ... 160

3. Mise en perspective ... 164

3.1. Risque global ... 164

3.2. Intervalle depuis la dernière utilisation... 164

3.3. Durée totale d'utilisation ... 165

3.4. Age au moment du diagnostic ... 165

3.5. Statut ménopausique au moment du diagnostic ... 166

3.6. L'âge lors de la première utilisation ... 166

3.7. Prise d'une CO par rapport à la PGAT ... 167

3.8. Dose d'estrogène ... 168

3.9. Type de progestatif ... 168

4. Interprétation des résultats ... 168

5. Implications ... 173

CONCLUSION ... 175

BIBLIOGRAPHIE ... 177

ANNEXES ... 182

1. Grille de lecture d'une étude de cohorte traitant d'une question de causalité ... 183

2. Grille de lecture d'une étude cas-témoins traitant d'une question de causalité ... 184

(20)

Liste des ABREVIATIONS

AMM : autorisation de mise sur le marché AVC : accident vasculaire cérébral

C : étude de cohorte CIS : carcinome in situ CO : contraception orale

COC : contraception orale combinée COs : contraceptifs oraux

CST : cellules souches tumorales CT : cholestérol total

DMPA : depo-médroxyprogestérone acétate E. : estrogènes

EE : éthinyl-estradiol EP : estroprogestatif

FCV : frottis cervicovaginal

FSH : hormone folliculostimulante

GnRH : gonadotrophin Releasing Hormone H : études cas-témoins basées à l'hôpital

HDL : lipoprotéines de haute densité (high density lipoprotein) IC 95 % : intervalle de confiance à 95 %

IDM : infarctus du myocarde IMC : indice de masse corporel

LDL : lipoprotéine de basse densité (low density lipoprotein) LH : hormone lutéinique

LNG : lévonorgestrel OR : odds ratio

P (dans la partie « Généralités ») : progestérone

P (à partir de la partie « Méthodes ») : études cas-témoins basées dans la population générale

PGAT : première grossesse à terme PUP : pilule uniquement progestative RA : risque absolu

RR : risque relatif

SERM : modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes SIU : système intra-utérin

TG : triglycérides

THM : traitement hormonal de la ménopause

(21)

INTRODUCTION

(22)

Le cancer du sein occupe le premier rang des cancers féminins, avec 49 814 nouveaux cas par an en France en 2005.

Bien qu‟elle commence à diminuer, son incidence s'est accrue régulièrement jusqu'en 2005 : le nombre de nouveaux cas a pratiquement doublé entre 1980 et 2000.

Dans la plupart des pays industrialisés, il constitue la première cause de mortalité par cancer chez les femmes (sauf aux Etats-Unis et en Grande-Bretagne où le cancer bronchique induit une mortalité plus élevée).

En France, le taux de mortalité par cancer du sein décroît doucement depuis les années 1998-2000, de 1,3 % en moyenne par an.

Le cancer du sein touche de façon préférentielle les femmes de moins de 60 ans, avec un pic de fréquence observé vers l'âge de 50 ans.

L'élévation de l'incidence jusqu'en 2005 peut être liée à une amélioration du dépistage, mais peut également traduire une augmentation réelle du risque de développer un cancer du sein.

Ces statistiques en font un véritable problème de santé publique.

La particularité biologique du sein est la grande dépendance estroprogestative de son développement et de sa différenciation terminale. Cette dépendance apparaît encore très importante dans le cancer du sein dont près de 70 % des cas ont des récepteurs aux estrogènes [1].

L'étiologie du cancer du sein est multifactorielle. Parmi les facteurs de risque hormonaux, on retrouve le traitement hormonal substitutif de la ménopause, ainsi que les situations d'hyperestrogènie endogène (relative ou absolue) : puberté précoce, ménopause tardive, nulliparité ou primiparité (une seule grossesse), première grossesse tardive, absence d'allaitement, obésité (par le biais d'une aromatisation des androgènes en oestrogènes dans les adipocytes).

La possibilité que les contraceptifs oraux puissent augmenter le risque de cancer du sein a fait l'objet d'intenses recherches.

Les premières études réalisées sur ce sujet n'ont pas, pour la plupart, trouvé d'augmentation du risque de cancer du sein avec l'utilisation d'une contraception

(23)

orale (CO).

Cependant, des études publiées à partir des années 80 ont retrouvé une association, en particulier chez les femmes jeunes qui ont pris la pilule sur une longue durée [2- 11], ou qui ont débuté leur CO à un jeune âge [12-17]. Certaines études indiquaient une relation entre le cancer du sein et le moment de la prise d‟une CO par rapport à la puberté ou à la première grossesse à terme (PGAT) [12, 14, 16].

C'est en 1996 que sont parus les résultats d'une méta-analyse [18,19], menée par une équipe d'Oxford (groupe de collaboration sur les facteurs hormonaux intervenant dans le cancer du sein ou Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer), regroupant la plupart des études précédemment publiées. L‟un des principaux objectifs de cette étude était d‟évaluer la relation entre la prise d‟une contraception orale et le risque de cancer du sein par une ré-analyse des données individuelles de 54 études portant sur plus de 153 536 femmes (dont 53 297 atteintes d'un cancer du sein), correspondant à 90 % des données épidémiologiques mondiales existant sur le sujet. Ce travail a mis en évidence une association entre l'utilisation récente (contraception orale en cours ou arrêtée depuis moins de 5 ans) et l'augmentation du risque de cancer du sein, cette augmentation étant d'autant plus importante que l'âge à la première utilisation était précoce (moins de 20 ans). Cette augmentation du risque ne concernait cependant que les cancers du sein peu étendus, suggérant l‟existence possible d‟un biais de détection.

En 2005, le CIRC (centre international de recherche sur les cancers) ou IARC (International Agency for Research on Cancer) a classé les contraceptifs oraux combinés au rang des substances carcinogènes en raison de l'augmentation du risque de cancer du sein et de l'endocol sous ces traitements, malgré des effets protecteurs sur les cancers de l'ovaire, de l'endomètre et du colon [20].

Cependant, la méta-analyse de 1996 a utilisé des données d'études publiées de 1980 à 1995. Or, la composition et le dosage des pilules ont évolué au fil du temps.

Ces modifications concernent le dosage des estrogènes qui est passé de 150 à 15 μg d'éthinylestradiol (EE), la nature des estrogènes utilisés : estrogènes de synthèse (mestranol puis EE) et tout récemment un estrogène naturel (le valérate d'estradiol), l'évolution des progestatifs utilisés, le mode d'administration des pilules estroprogestatives (mono-, bi-, ou triphasique).

(24)

Il est donc nécessaire de continuer à examiner l'influence des pilules les plus récentes sur le risque de cancer du sein.

De plus, les schémas d'utilisation ont changé : dans les années 60, les femmes prenaient le plus souvent la pilule après une première grossesse dans le but d'espacer les naissances, alors que dans les années 70, la pilule a commencé à être utilisée à un plus jeune âge dans le but de retarder la première naissance.

Au fil du temps, un nombre croissant de femmes ayant pris la pilule de façon précoce ont atteint l'âge où le risque de cancer du sein est le plus haut.

C'est pourquoi les études récentes sont plus à même d'évaluer l'influence d'une contraception précoce sur le risque de cancer du sein.

Rappelons que la contraception hormonale la plus couramment utilisée en France est la contraception orale combinée estroprogestative [21].

Les médecins généralistes sont les premiers prescripteurs de ce type de contraception (60 %), suivis par les gynécologues (40 %) [21].

Il est essentiel pour eux de pouvoir fournir à leurs patientes l‟information la plus précise et la plus actualisée sur les risques potentiels associés à la CO.

L'objectif de ce travail a été d'évaluer si l'utilisation de la contraception orale est associée à une élévation du risque de cancer du sein, globalement et sous certaines conditions d'utilisation.

Pour cela, nous avons réalisé à travers une revue de la littérature, une analyse critique et qualitative des études épidémiologiques publiées depuis la méta-analyse de 1996 et ayant cherché à répondre à cette question.

Notre étude s'est limitée aux femmes sans antécédent familial de cancer du sein, et n'a pas pris en considération le type histologique ou le statut en récepteurs hormonaux du cancer du sein. En effet, ces 3 derniers critères pourraient faire l'objet à eux seuls d'un travail de synthèse en raison du nombre important d'études qui leur est consacré spécifiquement.

(25)

Dans une première partie, après quelques rappels d'épidémiologie sur le cancer du sein, nous aborderons les mécanismes de la cancérogenèse hormonale, puis nous présenterons les différents types de contraception orale. Les parties suivantes seront consacrées à notre revue de la littérature.

(26)

GENERALITES

(27)

1. A PROPOS DU CANCER DU SEIN

1.1. EPIDEMIOLOGIE DESCRIPTIVE

La plupart des données qui suivent proviennent du site de l‟Institut national du cancer [22].

1.1.1. Une incidence en évolution

En France, on estime qu‟il y a entre 40 000 et 50 000 nouveaux cas de cancers du sein par an.

Le cancer du sein reste le cancer le plus fréquent chez la femme, représentant un peu plus de 1/3 des cancers chez celle-ci.

Si l'on considère l'incidence du cancer du sein en fonction de l'âge, on remarque que les taux augmentent régulièrement depuis l‟âge de 30 ans jusqu‟à environ 65 ans et restent élevés jusqu‟à au moins 85 ans. Jusqu'à l'âge de 30 ans, l'incidence reste faible, puis on observe une augmentation croissante jusqu'à 60-69 ans (plus de 320/100 000 femmes). Les taux diminuent ensuite légèrement après 85 ans (245/100 000) [23].

Le cancer du sein concerne les femmes jeunes : 50 % ont moins de 61 ans (âge médian) au moment du diagnostic, 75 % des cancers du sein sont diagnostiqués après l'âge de 50 ans, et 10 % avant l'âge de 40 ans.

L'évolution de l'incidence du cancer du sein montre, entre 1978 et 2000, une augmentation régulière de l'ordre de 2,42 % par an portant sur toutes les classes d'âge, mais étant plus marquée à partir de 45 ans [23]. Le nombre de nouveaux cas par an a plus que doublé en 25 ans passant de 22 211 cas en 1980 à 41 845 en 2000 et à 49 814 en 2005.

Cependant, plusieurs travaux en France et ailleurs ont récemment rapporté une baisse importante de l'incidence du cancer du sein. En France, où il n'existe pas de registre national du cancer, on a estimé l'incidence des cancers du sein à partir de données de l'assurance maladie (nouvelles attributions d'affections longue durée ou ALD parmi les adhérentes du régime général d'assurance maladie). Il a été mis en évidence une augmentation de l'incidence annuelle de 2,1 % entre 2000 et 2004 suivie par une diminution de 4,3 % entre 2004 et 2005 puis de 3,3 % entre 2005 et

(28)

2006 [24]. Cependant, la diminution a été plus forte chez les femmes de 50 ans et plus : - 6 % entre 2004 et 2005, - 5,3 % entre le premier semestre 2005 et le premier semestre 2006.

De très nombreux paramètres sont impliqués dans l'évolution de l'incidence des cancers du sein diagnostiqués, comme notamment l‟utilisation croissante des SERM (modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes) dont le raloxifène indiqué dans l'ostéoporose postménopausique. Selon les auteurs, la diminution massive de l'utilisation des traitements hormonaux de la ménopause (THM) survenue depuis 2002 après la publication de l‟étude WHI (Women' s Health Initiative), semble l'explication la plus convaincante à l'heure actuelle [24].

L'Institut de veille sanitaire a, pour sa part, récemment publié sur son site Internet [25] des projections de l'incidence et de la mortalité pour 2008. Faisant l'hypothèse du maintien des taux, ces projections évaluent à environ 51 000 le nombre de nouveaux cas de cancer du sein et à 11 700 le nombre de décès.

Le cancer du sein demeurerait le deuxième cancer le plus fréquent après le cancer de la prostate et resterait le cancer le plus fréquent chez la femme.

1.1.2. Une mortalité en décroissance depuis 2000

Le cancer du sein est responsable de 11 000 décès par an en France (38,5 pour 100 000 femmes en taux brut et 19,7 pour 100 000 en données standardisées sur la population mondiale).

Ces chiffres en font la première cause de mortalité par cancer chez la femme : 20 % des décès par cancer en 2000, 7,7 % en 2005.

Les taux de mortalité augmentent avec l'âge : 10/100 000 entre 35 et 40 ans, 80/100 000 vers 65 ans, 102/100 000 entre 70 et 74 ans et 245/100 000 après 85 ans.

En 2000, parmi les 11 637 femmes décédées d'un cancer du sein en France, 4000 avaient moins de 65 ans.

Ces chiffres soulignent l'importance du problème chez les femmes ménopausées, ce d'autant que la mortalité continue à augmenter essentiellement chez les femmes âgées.

(29)

La mortalité, qui était stable depuis 1980, a commencé à décroître doucement depuis les années 1998-2000. Le taux d„évolution annuel de la mortalité était de – 0,4 % en moyenne sur la période 1980-2005 et de -1,3 % en moyenne chaque année sur la période 2000-2005.

Les évolutions inverses de la mortalité et de l'incidence du cancer du sein peuvent s'expliquer en partie par l'amélioration des thérapeutiques et le diagnostic plus précoce lié au développement du dépistage en France, sans que leurs parts respectives puissent être précisées.

1.1.3. Un cancer de bon pronostic

En France, le taux de survie des cancers du sein, tous stades confondus au moment du diagnostic, est de 82 % à 5 ans. C'est le taux le plus élevé avec la Suède. La différence de survie entre les différents pays est directement liée au stade lors du diagnostic. L'amélioration de la survie au cours des 20 dernières années est très certainement liée aux politiques de dépistage précoce de cette affection et aux moyens thérapeutiques.

1.1.4. Des inégalités géographiques modérées

L'hétérogénéité géographique de l'incidence des cancers du sein en France est faible, le taux régional le plus élevé se situe dans le Nord-Pas-de-Calais, et le plus bas en Auvergne et dans les régions de l'est. Les taux de mortalité les plus élevés ont également été observés dans le Nord-Pas-de-Calais, en Picardie, en Normandie et en Ile-de-France, alors que les plus bas sont relevés en Auvergne, dans le Limousin et en Midi-Pyrénées.

1.1.5. En Europe

Le cancer du sein est de loin le cancer le plus fréquent chez les femmes à la fois en termes d'incidence et de mortalité.

En 2006, 429 900 nouveaux cas ont été estimés en Europe (soit 28,9 % de l'ensemble des cancers féminins ou 13,5 % de tous les cancers) pour une mortalité de 131 900 (soit 17,6 % de l'ensemble de la mortalité féminine par cancer ou 7,7 %

(30)

de l'ensemble des mortalités par cancer).

Le taux d'incidence est généralement élevé en Europe de l'Ouest et du Nord (respectivement de 121,3 pour 100 000 personnes-années et 105,71) et relativement faible dans la majorité des pays de l'Europe de l'Est.

Ceci serait dû en partie à la différence entre la prévalence nationale et régionale des facteurs de risques associés incluant les facteurs socio-économiques et culturels comme la nulliparité, l'âge d'apparition des règles et de la ménopause, l'obésité et la consommation d'alcool. Certains taux d'incidence élevés pourraient être attribuables à l'implantation rapide des programmes de dépistage dans certains pays à ressources élevées au sein de l'Europe.

En 2006, le taux d'incidence standardisée à la population européenne était de 127,4 pour la France, largement supérieur à celui retrouvé sur la même période en Europe de l'Est (70,9), du Nord (105,7) et du Sud (87,5). Cependant, peu de variations sont observées dans la mortalité par cancer du sein.

1.2. FACTEURS DE RISQUE DU CANCER DU SEIN

1.2.1. L'âge au diagnostic

Le risque de cancer du sein augmente avec l'âge. Son incidence suit une courbe ascendante à partir de 30 ans aboutissant à un plateau à partir de 50-60 ans. L'âge médian au diagnostic est de 61 ans. Il est très rare avant 30 ans et près de 25 % des cas incidents sont survenus en 2000 avant l'âge de 50 ans. Moins de 5 % sont d'origine génétique : mutation BRCA1 et BRCA2 [26].

1.2.2. Le sexe

Le cancer du sein est quasi exclusivement féminin ; il est 100 fois moins fréquent chez l‟homme.

Dans les familles regroupant de nombreux cas de cancers du sein, lorsqu‟il y a une atteinte masculine, c‟est une mutation du gène BRCA2 qui est la plus fréquemment observée. Un homme apparenté à une femme atteinte d‟un cancer du sein voit son risque multiplié par 2 [27].

(31)

1.2.3. Facteurs environnementaux

Le cancer du sein est plus fréquent dans certains pays. Les femmes nord- américaines ou nord-européennes ont le plus haut risque de survenue d'un cancer du sein. Celles d'origine latine et d'Europe du Sud se situent à un niveau de risque intermédiaire. Les plus faibles niveaux de risque se trouvent parmi les populations africaines et asiatiques. Les femmes originaires d'un pays à faible risque migrant dans un pays à risque élevé rejoignent l'incidence du pays d'accueil après une ou deux générations. Ceci suggère le rôle de facteurs environnementaux (notamment alimentaires) dans la genèse du cancer du sein.

Par ailleurs, les cancers du sein sont plus fréquents chez les femmes célibataires ou à haut niveau socio-économique [28].

1.2.4. Prédisposition génétique

Le risque de survenue d'un cancer du sein en cas de mutation BRCA1 et/ou BRCA2 est supérieur à celui de la population générale. Il est estimé à 65 % pour BRCA1 et 45 % pour BRCA2 à 70 ans.

Le risque de cancer du sein avant l'âge de 45 ans est de 25 % en cas de mutation BRCA1 et de 7 % en cas de mutation BRCA2.

La fréquence des personnes porteuses d'une telle mutation est de 1 sur 420 soit environ 35 000 femmes porteuses âgées de 30 à 69 ans [26].

1.2.5. Facteurs de risque hormonaux

1.2.5.1. Age des premières règles

Le risque augmente avec la précocité de la survenue des premières règles. Chaque année de retard dans l'installation des premières règles s'associe à une réduction de 5 % du risque.

Une longue vie génitale accroît donc le risque de survenue d'un cancer du sein [26].

L'explication biologique est encore discutée. On a proposé que l'élévation du risque pouvait être liée à une longue exposition aux estrogènes de la glande mammaire au cours d‟une période de son développement mammaire où elle est sensible aux

(32)

différents carcinogènes. Une autre explication donnée a été que les jeunes filles réglées tôt présentent des cycles anovulatoires pendant de nombreuses années où l'exposition aux estrogènes n'est pas contrebalancée par les progestatifs [27].

1.2.5.2. Age à la ménopause

Le risque augmente avec l'âge de survenue de la ménopause. Chaque année de retard dans l'installation de la ménopause s'associe à une augmentation de 3 à 4 % du risque [27].

1.2.5.3. Age de la première grossesse

Bien que le risque de cancer apparaisse transitoirement augmenté pendant une période de 5 à 10 ans après la grossesse, il semble qu'il diminue lorsque la première grossesse survient avant 30 ans et est accru si elle survient après 35 ans.

De nombreuses études ont montré que les femmes ayant eu leur première grossesse après l'âge de 35 ans présentaient un risque relatif de 1,5 par rapport à celles qui ont eu leur première grossesse avant 20 ans et de 1,2 par rapport aux femmes nullipares [26].

La grossesse exercerait un effet protecteur à long terme en raison de la différenciation qu'elle entraîne au niveau de la glande mammaire la rendant moins sensible à l'action des carcinogènes. Une longue période d'immaturité de la glande mammaire, c‟est-à-dire une longue période avant une première grossesse, faciliterait donc l'action des carcinogènes.

L'augmentation de la fréquence des cancers observée juste après une grossesse serait par contre liée à une stimulation hormonale de la croissance tumorale de cancers déjà existants [27].

1.2.5.4. Parité

La parité plutôt à un âge jeune, semble avoir un effet protecteur. Chaque naissance réduit le risque de cancer du sein d'environ 7 % [27].

1.2.5.5. Allaitement

Il est présenté depuis longtemps comme ayant un effet protecteur, mais les résultats des études sont controversés et varient selon la durée de l‟allaitement [26].

Plusieurs hypothèses ont été émises sur l'effet de la lactation. La différenciation complète de la glande mammaire induite par la lactation la mettrait à l'abri des

(33)

carcinogènes. Au niveau hormonal, il existe une élévation de la prolactine et une diminution de la production en estrogènes, ce qui diminue la durée d'exposition globale aux estrogènes et donc leur effet promoteur au niveau de la carcinogenèse mammaire. L'allaitement diffère également la reprise de cycles ovulatoires [27].

1.2.5.6. Contraception orale

Cette question reste controversée et fait l'objet de notre revue de la littérature dont l'exposé va suivre.

1.2.5.7. Traitement hormonal substitutif de la ménopause La littérature reste très controversée.

Dans une étude publiée en 1997 portant sur 41 837 femmes, Sellers et coll. [29] ne retrouve aucun effet du traitement hormonal de la ménopause (THM) sur le risque de cancer du sein. L'étude WHI (Women Health Initiative) parue en 2002 [30], retrouve une augmentation du risque de 26 % au-delà de 5,5 années d'utilisation d'un traitement hormonal substitutif de la ménopause de type combiné [26].

1.2.6. Pathologies bénignes du sein

Beaucoup d'auteurs ont montré que les mastopathies bénignes multiplient par deux le risque de cancer du sein.

On a montré également que le risque de cancer du sein est différent selon la nature des anomalies morphologiques, selon leur importance, selon le siège de la lésion, selon le degré d'atypie des cellules et selon les caractéristiques du tissu conjonctif mammaire.

Les diverses études réalisées estiment que le risque le plus élevé (RR≈5) correspond aux maladies fibrokystiques associées à une hyperplasie proliférante et à un degré élevé d'atypie cellulaire. Le fibroadénome isolé ne semble pas constituer un facteur de risque [23].

1.2.7. Mode de vie

1.2.7.1. Alcool

Il existe une relation dose dépendante entre la consommation d'alcool et le risque de cancer du sein.

(34)

Le risque de cancer du sein augmente d'environ 7 % par absorption de 10 g d‟alcool par jour [26].

1.2.7.2. Tabac

Le lien est très discuté. La méta-analyse du Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (2002) montre très peu voire aucun effet sur le risque de cancer du sein [26].

En revanche, Reynolds et coll. a montré une augmentation significative du risque de cancer du sein chez les fumeuses qui avaient commencé à fumer 5 ans avant leur première grossesse ou qui avaient fumé longtemps et beaucoup [26].

Le centre international de recherche sur les cancers (CIRC) a publié en 2004 un rapport sur les risques liés au tabac et a conclu qu'il n'y avait pas d'évidence de liens entre le tabagisme actif ou le tabagisme passif et le cancer du sein [23].

Une méta-analyse sur 19 études, publiée en 2005 apporte les résultats suivants : le risque associé au tabagisme passif est de 1,27 (1,11 -1,45), ce risque pour les cancers du sein survenant avant la ménopause est de 1,68 (1,33 -2,12). Pour les fumeuses, le risque ajusté sur le tabagisme passif pour les cancers pré- et postménopausiques est de 1,46 (1,15 -1,85) [23].

Ainsi, le lien entre tabagisme actif ou passif et cancer du sein apparaît de plus en plus probable, tout en restant relativement de faible envergure ; mais la prévalence du tabagisme féminin étant maintenant importante dans de nombreux pays, le nombre de cas attribuable à ce facteur pourrait ne pas être négligeable [23].

1.2.7.3. Obésité

L'obésité augmente le risque de cancer du sein chez la femme ménopausée.

D‟après certaines études, l‟adiposité abdominale élève ce risque [26].

Cette association n'est pas retrouvée pour les cancers survenant avant la ménopause [23].

1.2.7.4. Exercice physique

La plupart des études retrouvent une diminution du risque chez les femmes ayant eu une activité physique même après la ménopause, sans tenir compte du type d‟activité ou de son intensité [26].

1.2.7.5. Consommation de viande, laitage et graisses saturées

(35)

Dans une méta-analyse regroupant 7 379 cas, aucune association n‟a été observée entre la consommation de viande rouge, blanche ou de laitage, tandis que quelques autres études ont relaté le contraire.

La consommation de graisses saturées semble augmenter le risque de cancer du sein tandis que celle d‟origine végétale le diminuerait [26].

1.2.7.6. Fibres et vitamines

Les études sont en général en faveur d‟un effet protecteur de la consommation de fruits, légumes et vitamines (A et C). Certaines études ne retrouvent cependant pas de lien [26].

1.2.8. Radiations ionisantes

Leur rôle a été établi après l'explosion de bombes atomiques au Japon.

Il a été mis en évidence un risque augmenté de cancer du sein chez des patientes suivies par radioscopie pour tuberculose pulmonaire ainsi que chez celles traitées pour une maladie de Hodgkin.

Le rôle de ces radiations semble plus marqué si elles sont administrées dans l'enfance ou l'adolescence [26].

Quelques auteurs ont cherché à savoir si les mammographies répétées pratiquées à l'occasion d'un dépistage systématique pouvaient favoriser l'apparition d'un cancer du sein malgré les faibles doses reçues. Ce problème n'est pas totalement élucidé en particulier pour les femmes ayant des mammographies régulièrement dès la trentaine en raison d'un risque familial [23].

1.2.9. Classification des facteurs de risque en fonction de leur importance

Les facteurs de risque de cancer du sein peuvent être regroupés selon leur importance [28] :

 risque relatif ≥ 4.0 : o âge,

o pays de naissance,

o mère et soeur atteintes d'un cancer du sein avant la ménopause, o mastopathies bénignes avec atypies cellulaires ;

(36)

 risque relatif compris entre 2,1 et 4,0 :

- mère ou soeur atteintes d'un cancer du sein, - mastopathie proliférante sans atypie cellulaire, - irradiation thoracique ;

 risque relatif compris entre 1,1 et 2,0 : - statut socio-économique, - nulliparité,

- âge à la première grossesse menée à terme, - âge des premières règles,

- âge de la ménopause, - obésité.

1.3. CANCEROGENESE

La cancérogenèse est la transformation d'une cellule normale ou prédisposée en cellule ayant acquis les caractéristiques génotypiques et phénotypiques d'une cellule cancéreuse ou cellule « transformée » [31].

La relation causale entre la survenue d'un cancer et l‟existence d'altérations génétiques est établie.

Pour les 90 % de cancers du sein dits sporadiques, ces altérations génétiques sont somatiques, uniquement présentes dans les cellules tumorales.

Quatre à dix % des cancers du sein sont héréditaires, liés à une mutation germinale qui prédispose à la survenue d‟un cancer mammaire. Cette mutation constitutionnelle représente une première étape vers la transformation maligne semblant favoriser la survenue d'altérations génétiques somatiques spécifiques [32].

1.3.1. Carcinogènes, co-carcinogènes et facteurs de risque

Les carcinogènes sont des substances susceptibles d'induire à elles seules le développement d'un cancer en interagissant avec l'ADN et en induisant la transformation cellulaire. Il en existe trois classes : les agents chimiques, physiques (à type de rayonnements énergétiques et ionisants), et les agents infectieux viraux [31].

(37)

D'autres substances, les co-carcinogènes (alcool, inflammations chroniques, stress, facteurs hormonaux, traumatismes tissulaires chroniques...) participent à l'induction d'un cancer : ces agents promoteurs sont en permanence associés aux carcinogènes et agissent en synergie ou en potentialisant l'action des agents transformants.

Les facteurs de risque sont les caractéristiques individuelles ou d'exposition, associées à un risque augmenté. Un facteur de risque n'est donc pas forcément directement causal, ni nécessaire, ni suffisant.

Le temps de latence entre le contact avec un carcinogène et le développement d'une tumeur peut être de plusieurs dizaines d'années.

Chez l'homme, le seuil de toxicité d'un carcinogène ne peut être déterminé avec précision, car on peut estimer que les effets de chaque exposition isolée s'accumulent sans aucune perte pendant toute l'existence.

L'exemple des cancers induits par les radiations lors des explosions d'Hiroshima et de Nagasaki met en évidence les susceptibilités tissulaires différentes, leur expression chronologique et la nécessité pour certains cancers de facteurs associés.

Ainsi, les cancers du sein ont été induits dans des populations très particulières présentant lors de l'irradiation un terrain hormonal d'hyperestrogénie relative à savoir : les adolescentes dans la période précédant les cycles ovariens ovulatoires ainsi que les femmes en préménopause présentant une hyperestrogénie relative par cycles anovulatoires [31].

1.3.2. Prédisposition héréditaire au cancer du sein

Les cancers héréditaires représentent 5 à 10 % des cancers du sein.

Dans les cancers héréditaires, toutes les cellules de l'organisme, y compris les cellules germinales, portent une mutation constitutionnelle génétiquement transmissible.

Cette transmission se fait majoritairement selon un mode autosomique dominant. Il existe donc 50 % de risque pour la descendance d'un sujet porteur d'hériter de la mutation.

(38)

La présence de cette mutation héritée représente alors une initiation favorisant les étapes ultérieures de la tumorigenèse [33].

Les sujets porteurs de l'anomalie génétique ont un risque élevé de développer un cancer au cours de leur vie, car la pénétrance de ces gènes (la fréquence avec laquelle la mutation va s'exprimer) est forte de l'ordre de 80 % des cas en moyenne.

Le sujet porteur a donc 80 % de risque de développer un cancer au cours de sa vie, autrement dit un risque cumulé de développer un cancer à l'âge de 80 ans de 80 % [33].

La majorité des gènes de prédisposition au cancer se sont révélés être des gènes surpresseurs de tumeur caractérisés par un mode d'action dominant. Il faut en général que les 2 allèles de ces gènes aient été inactivés pour annuler leur capacité anti-oncogène [33].

On a identifié deux gènes majeurs de prédisposition au cancer : BRCA1 et BRCA2.

Le gène BRCA1 est localisé sur le bras long du chromosome 17 en q21 (17q21). Ce gène est impliqué majoritairement dans les formes familiales du syndrome sein- ovaire.

Le gène BRCA2, localisé sur le bras long du chromosome 13 en p12 (13q12), est plus particulièrement impliqué dans le syndrome sein seul ainsi que dans la majorité des familles présentant des cas de cancer du sein chez l'homme.

BRCA1 et BRCA2 sont responsables d'environ 95 % des syndromes sein-ovaire (80 % et 15 % respectivement) et 70 % des syndromes sein seul (50 % chacun).

D'autres syndromes héréditaires comportant un excès de risque de cancer du sein sont exceptionnels [33] :

 le syndrome de Li Fraumeni qui associe cancer du sein, corticosurrénalome, sarcome, carcinome et tumeurs cérébrales. Le gène mis en cause est le gène TP53 localisé en 17p13-1 ; une mutation de ce gène rendrait compte de 1 % des cas de cancer du sein avant l'âge de 40ans ;

 la maladie de Cowden ou syndrome des hamartomes multiples. Le gène mis en cause est PTEN localisé en 10q23. Une mutation de ce gène serait responsable de 0,1 % des cancers héréditaires.

(39)

Enfin, il existe des familles présentant des cas multiples de cancer du sein non liés à BRCA1 ou BRCA2, ce qui suggère l'existence d'au moins un troisième gène majeur de prédisposition au cancer du sein [33].

1.3.3. Les gènes impliqués dans la cancérogenèse

Deux grandes familles de gènes sont impliquées dans les mécanismes de la cancérogenèse.

1.3.3.1. Les proto-oncogènes

Ce sont des gènes présents dans le génome de la cellule normale, dont l'expression est habituellement contrôlée [1]. On a montré qu'il en existe au moins 350 dans une cellule saine, qui à la suite d'une mutation, peuvent devenir des oncogènes [34].

Ce sont des gènes impliqués dans des fonctions liées au cycle cellulaire et à la division cellulaire (facteurs de croissance, récepteurs des facteurs de croissance, molécules permettant la transmission du signal des récepteurs membranaires au noyau, signalisation entre les gènes dans le noyau).

L'activation des proto-oncogènes se fait selon un mécanisme dominant : l'altération d'un seul allèle est oncogénique.

Alors que l'expression des proto-oncogènes est gouvernée par la signalisation qu'ils reçoivent, les oncogènes sont devenus aptes à participer en permanence à l'oncogenèse [34].

1.3.3.2. Les gènes surpresseurs de tumeur On peut en définir deux grandes catégories.

Les gènes de contrôle/régulation du cycle cellulaire

Encore appelés "Gate Keeper Genes" [31], ils sont impliqués dans la mort cellulaire et l'arrêt du cycle cellulaire : ils contrôlent la prolifération cellulaire, la mort cellulaire programmée ou le vieillissement [1]. Ils empêchent le développement de cellules potentiellement cancéreuses, jouent le rôle de frein en arrêtant la prolifération.

Certains gènes sont prévalents dans un tissu donné : Rb dans l'épithélium rétinien, APC/βcaténine dans l'épithélium colique, P53 plus ubiquitaire.

(40)

La mutation de ces gènes de contrôle, entraînant la perte de leur fonction spécifique, joue un rôle direct et majeur dans la transformation cellulaire, car une seule mutation somatique complémentaire est nécessaire pour initialiser le processus tumoral [31].

Les gènes de réparation des anomalies de l'ADN et stabilisation du génome

Encore appelés les "Care Taker Genes" [31], ils codent pour des protéines impliquées dans la correction des erreurs de réplication de l'ADN, dans le remplacement de l'ADN endommagé, dans le maintien de la longueur des télomères.

Ils agissent en préservant l'intégrité de la cellule permettant sa survie [1].

La mutation de ces gènes (tels que BRCA1, BRCA2, MLH1 et MSH2), entraînant la non-réparation des mutations touchant des gènes essentiels pour la cellule, ne joue qu'un rôle indirect dans la transformation cellulaire, car elle doit être associée à plus de 3 ou 4 autres mutations somatiques pour initialiser le processus tumoral [31].

On connaît aujourd'hui une trentaine de gènes surpresseurs qui interviennent spécifiquement dans certains types de tumeurs.

Il faut en général que les 2 allèles de ces gènes aient été inactivés pour annuler leur capacité anti-oncogène : ce sont donc des gènes dominants. C'est le cas pour le gène Rb. Cependant, pour au moins une douzaine de ces gènes surpresseurs, l'inactivation d'un seul allèle suffit pour augmenter le risque de développer un cancer, par un effet de dosage du produit du gène impliqué [34].

1.3.4. Les mécanismes moléculaires d'altération de ces gènes

Bien que les mécanismes moléculaires ne soient pas à ce jour éclaircis dans leur globalité, la très grande variété de causes et d'interactions peut être regroupée globalement en deux grands mécanismes : génétiques ou épigénétiques (directs ou indirects) [31].

1.3.4.1. Mécanisme génétique

Il consiste en une altération de la séquence d'un gène ou d'une partie plus importante d'un chromosome sous l'effet d'agents mutagènes génotoxiques (virus, radiations, produits environnementaux...). Chez des individus ayant de façon