Les voies d'action des hormones stéroïdes

2.1.1. Les récepteurs nucléaires

L'action des stéroïdes sexuels passe principalement par des récepteurs nucléaires. Les récepteurs des hormones stéroïdiennes sont des protéines intracellulaires liant l'hormone avec une forte affinité et une grande spécificité.

Ils appartiennent à la superfamille des récepteurs nucléaires qui sont des cofacteurs de transcription activés par la liaison de l‟hormone [35].

2.1.1.1. Les gènes codant les récepteurs de l'estradiol et de la progestérone

Deux récepteurs des estrogènes ont été identifiés, REα et REβ. Le gène codant pour REα est localisé sur le bras long du chromosome 6 (en 6q25.1), et le gène codant pour le REβ est localisé dans la région q22-24 du chromosome 14 [35].

Il existe trois récepteurs à la progestérone PR-A, PR-B, PR-C. Ces trois protéines sont issues d‟un même gène par le fonctionnement de promoteurs alternatifs.

Ce gène est localisé sur le chromosome 11 en q22-23.

Le rôle physiologique potentiel de PR-C n'a été montré que récemment dans le déclenchement du travail chez la femme ; son implication dans d'autres phénomènes est actuellement à l'étude [35].

2.1.1.2. Les domaines fonctionnels des récepteurs nucléaires

La protéine possède plusieurs domaines fonctionnels (A à F).

Les extrémités NH2 (domaine A/B) et COOH (domaine E/F) sont nécessaires à l'activité de régulation transcriptionnelle du récepteur et sont respectivement appelées AF1 et AF2 (Activation Function). AF1 serait fonctionnel dès que le récepteur activé se fixe sur l'ADN alors que l'affinité d'AF2 serait fonction du ligand. Le domaine C de la protéine assure la liaison à l'ADN au niveau de régions spécifiques appelées éléments de réponse (ER), situées dans le promoteur des gènes hormonorégulés [35].

 site de liaison du ligand spécifique,

 rôle dans la dimérisation des récepteurs,

 rôle dans la translocation nucléaire,

 interactions avec les cofacteurs nucléaires (co-activateurs et co-inhibiteurs).

Les deux isoformes du RE comportent des différences : si le domaine C est quasi identique dans les 2 formes, le domaine de liaison à l'hormone (E/F) diffère de façon significative (55 % d'homologie), le domaine de régulation transcriptionnelle est différent (moins de 20 % d'homologie pour le domaine A/B). Il en résulte que leurs effets biologiques peuvent être différents et que les affinités des ligands naturels ou synthétiques ne sont pas identiques pour les 2 formes.

Les 2 formes sont présentes dans la plupart des tissus cibles, mais en proportions différentes.

Le REα est un activateur transcriptionnel plus puissant et le REβ est actuellement considéré comme un inhibiteur du REα [35].

PR-A possède une région NH2 terminale plus courte que PR-B (164 acides aminés de moins). PR-B possède donc un troisième domaine d'activation transcriptionnelle situé dans sa partie NH2 terminale. PR-A et PR-B ont des activités transcriptionnelles différentes. Les deux formes sont présentes dans tous les tissus cibles, mais leurs proportions relatives varient d'un tissu à l'autre [35].

2.1.1.3. Localisation des récepteurs des hormones stéroïdiennes

En l'absence de ligand, les récepteurs de l'estradiol et de la progestérone sont des protéines nucléaires. Cette localisation nucléaire n'est pas une situation statique, mais le résultat d'un équilibre dynamique entre le noyau et le cytoplasme. Alors que le récepteur sort en permanence du noyau, il est activement pompé vers celui-ci, grâce à un signal de localisation nucléaire dans la séquence de la protéine. Ce phénomène de navette nucléo-cytoplasmique implique que ces molécules puissent avoir des effets biologiques dans le cytoplasme ou y interagir avec d'autres voies de transduction [38].

2.1.1.4. Mécanisme d'action des récepteurs nucléaires

Lorsque le ligand pénètre dans la cellule puis se lie au récepteur, celui-ci change de conformation, se dimérise et acquiert une haute affinité pour des régions très spécifiques de l'ADN appelées « éléments de réponse » (ER), situées dans la région

promotrice des gènes spécifiques, au niveau desquelles il se fixe. Une fois lié à l'ADN, le complexe hormone-récepteur induit ou réprime la transcription des gènes cibles [35].

Parfois, des protéines jouant le rôle d'intermédiaire entre le récepteur activé et la machinerie transcriptionnelle sont nécessaires. Ces cofacteurs sont appelés co-activateurs en cas d'activation de la transcription et coinhibiteurs dans le cas contraire. Ils se lient directement sur les récepteurs et agissent sous forme de complexe multiprotéique comme médiateurs du signal d'activation ou de répression de la transcription. Les coactivateurs possèdent une activité de remodelage de la chromatine, de réinitiation de la transcription et d'histone acétyltransférase (les histones se dissocient après acétylation et l'ADN se linéarise). Les coinhibiteurs ont au contraire une activité désacétylase amenant la reconstruction du nucléosome par réassociation des histones.

La proportion variable de ces cofacteurs dans les cellules des divers tissus cibles permet d'expliquer en partie les effets tissus spécifiques que présentent certains ligands des récepteurs (antiestrogènes ou SERMs) [35].

2.1.1.5. Notion de modulateurs sélectifs des récepteurs (SRMs)

Les antistéroïdes sont des molécules liant spécifiquement les récepteurs, mais n'entraînant pas d'activation de la transcription. Ils peuvent théoriquement agir à tous les niveaux de l'action hormonale : activation des récepteurs, dimérisation, liaison à l‟ADN ou activation de la transcription.

Mais deux types principaux d'antistéroïdes ont été décrits. Les composés du premier type qui comportent les anti-estrogènes purs empêchent la liaison du récepteur activé à l'ADN.

Les composés du second type empêchent la transcription du fait d'une conformation acquise lors de la liaison à l'ADN qui empêche l'interaction avec les coactivateurs et permet l'interaction avec les corépresseurs. Dans certaines conditions, ces antagonistes peuvent avoir une activité agoniste. C'est le cas de la mifépristone et du tamoxifène.

L'existence d'antagonistes pouvant avoir un effet agoniste a amené la notion de modulateurs de l'action du récepteur. C'est ainsi qu'on parle de SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators). Ces molécules ont l'avantage de pouvoir être antagonistes sur les tissus où un effet antiestrogénique est souhaité (utérus, sein...)

et agonistes sur ceux où il serait délétère (os, système cardio-vasculaire, système nerveux central...) [38].

2.1.2. Autres voies d'action pour les estrogènes

2.1.2.1. Voie génomique indépendante du ligand : activation du

récepteur par phosphorylation des récepteurs

membranaires des facteurs de croissance

Le récepteur nucléaire peut être activé en l'absence d'estradiol, par la voie des facteurs de croissance.

Les kinases de la voie de transduction des facteurs de croissance (EGF, IGF-1) entraînent une phosphorylation (activation) directe du récepteur nucléaire au niveau de certains acides aminés de la région A/B (AF1). Dans le cas du RE, la voie des MAP Kinases, contrôlée par la famille du récepteur de l'EGF, est capable d'activer RE en l'absence d'estradiol. L'IGF-1 est aussi impliqué dans un tel mécanisme [35].

2.1.2.2. Voie génomique indépendante de l'ER

Le complexe activé RE-E2 peut interagir directement au niveau de certains gènes : en particulier le gène cycline D1 [35].

2.1.2.3. Voie non génomique qui serait responsable des effets rapides de l'estradiol

Ces effets seraient membranaires et plusieurs mécanismes ont été proposés. Une petite partie des récepteurs nucléaires (moins de 5 %) serait cytoplasmique ou liée à la membrane nucléaire. L'existence d'un récepteur membranaire différent du récepteur nucléaire a aussi été évoquée [35].

2.1.3. Autre voie d'action de la progestérone

A côté de la voie de la transcription nucléaire, la progestérone (P) peut agir par la voie de la transduction membranaire, celle de la signalisation membranaire, en stimulant l'EGF sur R-EGF qui déclenche une cascade de phosphorylations.