POUR LE DOCTORAT EN MEDECINE GENERALEDIPLOME D’ETATPAR THESE

UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE FACULTE DE MEDECINE PARIS 6

Année 2013

THESE

POUR LE DOCTORAT EN MEDECINE GENERALE DIPLOME D’ETAT

PAR

Ophélie Lefebvre Née le 31 juillet 1982

Présentée et soutenue publiquement le 28 mai 2013

PRISE EN CHARGE D'UNE DECOUVERTE D'UNE

GAMMAPATHIE MONOCLONALE EN VILLE PAR LE MEDECIN GENERALISTE

N° PA06G032

RESUME

CONTEXTE : Les gammapathies monoclonales de signification indéterminée (MGUS) ont une prévalence d'environ 2% dans la population générale de plus de 50 ans, 3% après 70 ans et 10%

après 80 ans. Le risque moyen de transformation en hémopathie maligne (essentiellement myélome) est d'environ 10% sur la vie entière et de 1% par an pour chaque patient, d’où la nécessité d'une surveillance à vie. Le diagnostic et la surveillance des MGUS pourraient le plus souvent être effectués par les médecins traitants, mais ceux-ci sont souvent peu à l'aise avec la conduite à tenir en cas de découverte de gammapathie monoclonale.

METHODES : Etablissement d'un arbre décisionnel sur la prise en charge diagnostique d'une gammapathie monoclonale, établi à partir d'une analyse des recommandations hématologiques actuelles. Secondairement, étude contrôlée randomisée de l'impact de la mise à disposition de cet algorithme sur la prise en charge d'une MGUS de bon pronostic dans un échantillon tiré au sort de médecins généralistes installés à Paris, par enquête déclarative au sujet d'un cas clinique factice.

CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL : Pourcentage de recours à un avis spécialisé pour l'établissement du diagnostic de MGUS qui aurait pu être évité en utilisant les

recommandations.

RESULTATS : 68% des médecins ayant reçu l’algorithme versus 96 % des médecins témoins ont demandé un avis spécialisé (p = 0.02).

CONCLUSION : L’utilisation en cabinet d’un algorithme permettant d'identifier les MGUS de bon pronostic pourrait réduire les recours injustifiés à un avis spécialisé. Etant donné la prévalence élevée des MGUS, leur prise en charge diagnostique et leur suivi par les médecins généralistes doivent être encouragés.

Mots clés : dysglobulinémie monoclonale, myélome multiple, protéines-électrophorèse, médecins

généralistes, recommandations pour la pratique clinique.

REMERCIEMENTS

Je remercie tout d'abord Monsieur le Professeur Jacques Pouchot de m'avoir fait l'honneur d'être le président du jury

Je remercie également ma directrice de thèse pour m'avoir aidée et soutenue pendant toute la réalisation de cette thèse

Je remercie ma famille pour son soutien durant toutes ces années d'études

Merci à mes amis, Alexander et Laurence pour leur amitié précieuse et indéfectible

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie Site Saint-Antoine

Année universitaire 2009/2010 PU-PH

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Gastro-entérologie et nutrition pédiatriques Hôpital TROUSSEAU

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WENDUM Dominique Anatomie pathologique Hôpital SAINT-ANTOINE

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Pneumologie

Hôpital TENON

SOMMAIRE

INTRODUCTION ...30

I. DEFINITION...31

1° Historique...31

2° Gammapathie monoclonale...31

3° MGUS...32

4° Myélome indolent ou asymptomatique (smoldering myeloma)...32

5° Myélome multiple...33

II. METHODES DIAGNOSTIQUES...33

1° Les protéines plasmatiques...33

2° Electrophorèse des protéines sériques...36

3° Immunofixation des protéines sériques...39

4° Dosage pondéral des immunoglobulines...39

5° Dosage des chaînes légères circulantes...39

6° Méthodes d'avenir...40

III. PREVALENCE ET FACTEURS DE RISQUE...40

1° Prévalence de la MGUS dans la population générale...40

2° Facteurs de risque de MGUS...41

a) Inégalité selon les races...41

b) Obésité...41

c) Prédisposition familiale...42

d) Causes environnementales...42

3° Facteurs cytogénétiques...43

IV. EVOLUTION ET FACTEURS PRONOSTIQUES ...44 1° Étude longitudinale des MGUS en population...44 2° La MGUS, précurseur de myélome multiple...46 3° Facteurs de risque prédictifs de transformation maligne...46 a) Taux du composant monoclonal...47 b) Isotype...47 c) Rapport des chaînes légères...48 d) Plasmocytose médullaire...48 e) Immunophénotypage et ploïdie, nouveau critère ?...48 V. SUIVI ET RECOMMANDATIONS...50 VI. OBJECTIF DE L’ETUDE...51

MATERIEL ET METHODE ...52

I. CONCEPTION D'UN ARBRE DIAGNOSTIQUE ADAPTE A LA

PRATIQUE DE VILLE...53 II. CONSTITUTION DE L'ECHANTILLON...53 III. EVALUATION DES PRATIQUES PAR ENQUETE DECLARATIVE...54 IV. ELABORATION D'UN CAS CLINIQUE...54 V. RECUEIL DES DONNEES...55 VI. METHODES STATISTIQUES...55

RESULTATS ...56

I. DESCRIPTIF DES MEDECINS EVALUES...57

II. ITEMS CLINIQUES DEMANDES...58

III. ITEMS BIOLOGIQUES DEMANDES...59

IV. CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL...60

DISCUSSION ...61

I. POINTS FORTS ET LIMITES DE L’ETUDE...62 1° Points forts de l'étude...62 2° Points faibles de l'étude...62 II. MGUS, UNE PATHOLOGIE SOUVENT MECONNUE DU MEDECIN GENERALISTE...63 III. LES MEDECINS ET LES RECOMMANDATIONS...64 IV. INTERET DU DOSAGE DES CHAINES LEGERES LIBRES...66 1° Pourquoi doser les CLL ?...66 2° Indication du dosage des CLL selon l’IMWG...67 3° Indication du dosage des CLL selon recommandations HAS 2006...67 V. MGUS ET SES CONSEQUENCES...68 1° Risque d'ostéoporose et de fracture...68 2° Risque thromboembolique...69 3° Neuropathie périphérique...69

CONCLUSION ...70

ANNEXES ...72

ANNEXES 1...73

ANNEXES 2...74

ANNEXES 3...75

ANNEXES 4...76

ANNEXES 5...77

BIBLIOGRAPHIE ...80

RESUME ...91

LISTE DES ABREVIATIONS

AEG : altération de l'état général BHN : biologie hors nomenclature

CAPI : contrat d'amélioration des pratiques individuelles CLL: chaînes légères libres

EPS : électrophorèse des protéines sériques FMC : formation médicale continue

GMSI : gammagraphie monoclonale de signification indéterminée IMF : immunofixation

IMWG : international myeloma working group

MGUS : monoclonal gammopathy of undetermined significance MM : myélome multiple

SMM : smoldering myeloma

INTRODUCTION

I. DEFINITION

1° Historique

En 1952, le Dr Waldenström a évoqué le premier le terme d'hypergammaglobulinémie essentielle (1). Il s'agissait alors de définir les patients présentant une gammapathie monoclonale sans argument biologique ni clinique en faveur d'un myélome, ou d'une amylose, ou d'une maladie de Waldenström, ou autre hémopathie. A partir de cette date, de nombreux qualificatifs ont été utilisés : bénin, idiopathique, asymptomatique, non-myélomateux, cryptogénique, latent, rudimentaire...On a également parlé de paraprotéine, dysprotéinémie ou

d'immunoglobulinopathie...Par la suite, la présence d'un composant monoclonal sérique, en l'absence de tout symptôme, a été définie comme une gammapathie monoclonale bénigne (2).

En 1978, une équipe de chercheurs dirigée par Kyle a employé pour la première fois le terme de MGUS (2). C'est à partir de ce moment que le terme MGUS ne renvoie plus à une gammapathie bénigne, mais revêt la notion de potentiel évolutif néoplasique avec un risque de progression de 1% par an et donc rend obsolète le terme de gammapathie bénigne. La MGUS devient alors un état néoplasique qui nécessite une surveillance régulière et prolongée.

Aujourd'hui, le terme de Gammapathie Monoclonale de Signification Indéterminée (GMSI) traduit de l'anglais MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) est

communément usité.

2°

Gammapathie monoclonale

Il s'agit d'une prolifération d'un clone de plasmocyte producteur d'une immunoglobuline monoclonale que l'on peut ainsi retrouver dans le sang ou les urines. Sa présence n'est pas systématiquement synonyme de malignité.

En 2003, le groupe international de travail sur le myélome a défini des critères simples de

résultent d'un processus inflammatoire ou d'un processus secondaire à une infection, une connectivite, ou une maladie hépatique...

3°

MGUS

Abréviation signifiant : Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance ou Gammapathie Monoclonale de Signification Indéterminée (GMSI).

Le terme MGUS a été introduit pour la première fois il y a 25 ans (2). Sa définition stricte repose sur (3, 4, 5) (annexe 1) :

– Concentration sérique d'immunoglobuline monoclonale inférieure ou égale à 3 g/dL (quel que soit le type d'immunoglobuline)

– L'absence de lésion lytique osseuse, d'Anémie, d'hyperCalcémie et d’insuffisance Rénale (aussi communément identifiées dans la littérature par l'absence de « CRAB » (Calcium level increased (> 11,5 mg/dL) ; Renal insufficiency (créatinine > 2,0 mg/dL ou clairance < 40 mL/min ; Anaemia (hémoglobine < 10 g/dL) ; Bone lesions) (cf.

IMWG 2003(3))

– Et moins de 10% de plasmocytes dans la moelle osseuse (si jamais un myélogramme est réalisé)

4°

Myélome indolent ou asymptomatique (smoldering myeloma)

Tout comme la MGUS, celui-ci ne s'accompagne d'aucune atteinte d’organe et demeure

asymptomatique. La distinction est biologique : on retient le diagnostic de myélome indolent quand

le pic d'immunoglobuline est supérieur à 30 g/L et/ou un taux de plasmocytose médullaire supérieur

à 10%. En cas d'atteinte organique on parle alors de myélome multiple (3, 6) (annexe 1). Il a été

défini pour la première fois par Kyle et Greipp il y a 25 ans. Le SMM présente un plus haut risque

de progression à raison de 10% par an les 5 premières années (7).

5°

Myélome multiple

Le Myélome multiple, ou maladie de Kahler, est une hémopathie maligne due à la prolifération tumorale de plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse. Les plasmocytes tumoraux produisent une immunoglobuline monoclonale ou un fragment d’immunoglobuline monoclonale (chaîne légère libre) qui peuvent être décelés dans le sang et/ou dans les urines (8).

5 000 nouveaux cas de myélomes multiples sont diagnostiqués en France chaque année dont 54%

chez l'homme (9). L’âge médian au diagnostic est de 70 ans chez les hommes et de 74 ans chez les femmes. Le myélome multiple peut également toucher les sujets plus jeunes puisque 2,8 % des cas sont diagnostiqués avant 40 ans. En 2005, la survie à 5 ans était environ de 40 % (10).

II. METHODES DIAGNOSTIQUES

1°

Les protéines plasmatiques

Chez l'homme, le sang représente 6 à 8 % du poids corporel, soit en moyenne 5 kg pour un homme de 70 kg, équivalent à 5 litres environ (11).

On distingue :

– la phase cellulaire (45 % du volume total) dans laquelle circulent globules blancs, globules rouges et plaquettes.

– la phase liquidienne ou plasmatique (55 % du volume total) obtenue après centrifugation du sang et composée d'eau, de solutés minéraux (ions et oligo-éléments), de nutriments (glucides, de lipides, de protéines), de déchets métaboliques (urée, bilirubine ..)

d'hormones, de protéines...

La protidémie plasmatique se définit comme étant la somme de la protidémie sérique et des

protéines de la coagulation (fibrinogène (2 à 4 g/L)), à savoir de l'ordre de 70 g/L chez l'adulte.

Le plasma contient plus de 300 protéines différentes. Parmi les protéines sériques dominantes, on distingue :

Albumine : 30 à 50 g par litre soit 50 à 65 %

Alpha 1 globulines : 1,5 à 3,5 g par litre soit 2 à 4 %

Alpha 2 globulines : 3 à 9 g par litre soit 6 à 12 %

Bêta globulines : 6 à 12 g par litre soit 8 à 12 %

Gammaglobulines : 7,5 à 16 g par litre soit 10 à 21 %

Les gammaglobulines ou immunoglobulines sont des protéines animales glycosylées. Elles

tiennent leur nom de leur migration à l'électrophorèse dans la zone γ. Elles sont synthétisées par les

plasmocytes au sein de la moelle osseuse.

Structure générale d’une immunoglobuline

http://l2bichat2011-2012.weebly.com/uploads/9/1/3/7/9137624/immuno_roneo_finale_pdf.pdf

Les immunoglobulines sont composées de quatre chaînes polypeptidiques, deux chaînes

lourdes (Heavy = H) identiques et deux chaînes légères (light = L) identiques. On obtient donc une

structure H2L2. Les chaînes lourdes sont reliées entre elles par des liaisons covalentes et des

interactions non covalentes, stabilisant l'ensemble. Les chaînes légères sont reliées aux chaînes

lourdes et entre elles. C'est la grande flexibilité de la chaîne lourde (ouverture en Y) qui permet

l’adaptation de l'anticorps à un antigène.

Il existe deux types de chaînes légères : kappa et lambda. Les chaînes kappa représentent deux tiers des chaînes légères totales dans l'espèce humaine. La production quotidienne chez le sujet sain est de l'ordre de 500 mg à partir de plasmocytes de la moelle osseuse et des ganglions. La moelle osseuse normale contient environ 1% de plasmocytes. Quand la synthèse dépasse 10 à 30 g par jour, la réabsorption tubulaire est dépassée et les chaînes légères sont retrouvées dans l'urine (12). Les valeurs normales ont été définies pour la technique « freelite » par Katzmann (13) sur une population de sujets âgés de 21 à 90 ans. Le taux de chaînes légères kappa sérique est compris entre 3,3 et 19,4 mg/L et lambda entre 5,7 et 26,3 mg/L avec donc un rapport normal kappa/lambda compris entre 0,26 et 1,65. Dans l'urine les concentrations sont comprises entre 1,35 et 24,19 mg/L pour kappa et entre 0,24 et 6,66 mg/L pour les lambda soit un rapport kappa/lambda urinaire compris entre 2,04 et 10,37.

C'est la nature de la chaîne lourde d'immunoglobuline qui détermine sa classe, voire sa sous classe. Chez les mammifères, on distingue :

– IgG : chaîne lourde de type γ (Gamma) – IgA : chaîne lourde de type α (Alpha) – IgM : chaîne lourde de type µ (Mu) – IgD : chaîne lourde de type δ (Delta) – IgE : chaîne lourde de type ε (Epsilon)

Les IgG représentent les ¾ des immunoglobulines totales chez l'homme.

Pour le diagnostic et le pronostic d’une MGUS, une électrophorèse des protéines sériques et une immunofixation sont indispensables.

2°

Electrophorèse des protéines sériques

L'électrophorèse des protéines est une technique qui consiste à séparer les différentes classes

de protéines du sérum. Cela aboutit à la séparation des constituants protéiques sous l'action d'un

champ électrique par migration sur gel d'agarose ou sur acétate de cellulose. La distance de

migration est donc dépendante de la taille des particules, de leur charge ionique et des caractéristiques du support.

Pour détecter les protéines monoclonales, Tiselius et Kabat (14) ont d'abord démontré l'activité anticorps dans la fraction gamma globuline en utilisant la méthode éléctrophorétique

« moving-boundery ». Cette méthode était plutôt encombrante, donc en 1951 l'utilisation de papier filtre comme support et de colorant ont permis la distinction sous forme de bandes distinctes (15).

Plus tard, Grabar et Williams (16) ont inventé l'immunoélectrophorèse et 11 ans plus tard, l'immunofixation a été créée par Wilson (17).

De nos jours, l'électrophorèse des protéines sériques ou urinaires sur gel d'agarose est

classiquement utilisée. Cette dernière est supérieure à celle sur acétate de cellulose pour la détection d’une paraprotéine sérique car elle peut détecter un composant monoclonal à une concentration inférieure à 50 mg/dL.

Les protéines sériques sont séparées en 5 fractions en tampon alcalin puis colorées par

l’amidoschwartz. La durée totale de cette technique est d’environ 90 minutes pour un seul gel

(correspondant à 15 ou 30 sérums).

Electrophorèse des protéines sériques normale

Hématologie 2010 : Elsevier Masson SAS

http://formathon.fr/fr/spip.php?article144

Electrophorèse des protides sériques : pic dans la région des gammaglobulines

Albumine

β2 γ α2 β1

α1

N

3°

Immunofixation des protéines sériques

L'immunofixation des protéines sériques permet de déterminer l'isotype immunochimique de l'immunoglobuline monoclonale dans le sérum ou les urines. C’est une méthode de détection par précipitation. Son principe repose sur la mobilité électrophorétique dans un champ électrique et sur le caractère antigénique des protéines.

On dispose d'un support plastifié sur lequel on coule un gel hydraté et tamponné par un Ph de 8,6. Dans un premier temps, on dispose quelques microlitres de sérum sur six pistes

correspondantes, puis on met en route un courant électrique de 200 V entre les deux électrodes ; à gauche on dépose un colorant de protéines correspondant à une électrophorèse normale, puis sur les trois pistes suivantes un anticorps spécifique d'une immunoglobuline et enfin sur les deux dernières un anticorps anti chaînes légères.

A : immunofixation normale

B : présence d’une gammapathie monoclonale IgG lambda

4°

Dosage pondéral des immunoglobulines

Par la méthode d’immunodiffusion radiale de Mancini, cela permet de doser les IgG, les IgA et les IgM.

(http://formathon.fr/fr/spip.php?article144)

6°

Méthodes d'avenir

L'immunophénotypage par cytométrie de flux s'est développée dans les hémopathies étudiant ainsi les phénotypes des plasmocytes normaux et anormaux. Ocqueteau a ainsi démontré que la proportion de plasmocytes avec un phénotype anormal était un des critères les plus

importants pour distinguer MGUS de myélome (19).

La plasmocytose circulante a également été proposée comme critère concernant le myélome (20)

III. PREVALENCE ET FACTEURS DE RISQUE

1° Prévalence de la MGUS d ans la population générale

La première étude établissant la prévalence de la MGUS dans une population définie a été rapportée par Kyle et son équipe en 2006 à partir de la population d’Olmsted County. Ainsi, en 1995, la prévalence était de 3,4% parmi 21 463 résidents permanents d’Olmsted County âgé de 50 ans et plus (4% chez les hommes et 2,7% chez les femmes), de 5,3% chez les 70 ans et plus et presque 9% chez les 85 ans et plus, avec un âge médian de diagnostic de 70 ans (21). Ces résultats, obtenus en population générale, sont repris dans de nombreuses études comme référence.

Il est également rapporté qu'après ajustement sur l’âge, les hommes sont plus touchés que les femmes (4% vs 2,7%, p < 0,001) (21).

Au total :

La prévalence de la MGUS est de :

– 3,4% chez les sujets âgés de 50 ans et plus

– 1,7% chez les sujets entre 50 ans et 59 ans (21, 22, 23, 24, 25, 26, 27) – 6,6% chez les hommes de 80 ans et plus

– après ajustement de l'âge, la prévalence est plus élevée chez l'homme (4% ; 95 CI, 3,5- 4,4) que chez la femme (2,7% CI, 2,4-3) (p < 0,001) (21)

– âge moyen de diagnostic : 70 ans

– risque évolutif de 1% par an

2° Facteurs de risque de MGUS

a) Inégalité selon les races

La prévalence de la MGUS chez les populations noires américaines et africaines est deux fois plus élevée que chez les populations blanches (28, 29).

En 2007, un groupe de chercheurs a étudié la prévalence de la MGUS parmi des hommes ghanéens en comparaison de la prévalence parmi des hommes blancs de Minnesota. Il en est ressorti que la prévalence était deux fois plus élevée chez les ghanéens (1,97 fois plus (95%, 1,94-2,00)) après ajustement sur l'âge.

Landgren a également étudié, dans une population de vétérans blancs américains

comparativement à un groupe d'afro-américains, le risque cumulatif de développer un myélome.

Parmi 2 042 cas de MGUS, l'estimation du risque cumulatif de développer un myélome après 10 ans de suivi était similaire. Cela suggère donc que la prévalence de myélome dans les populations noires est plus liée à une prévalence supérieure de MGUS qu'à un risque plus élevé de

transformation maligne (30).

Ainsi une plus forte prévalence parmi les populations noires pourrait s'expliquer en partie par une prédisposition génétique puisque l'on a mis en évidence une augmentation similaire de risque de développer une MGUS aussi bien chez des ghanéens que des afro-américains.

Inversement, il a été démontré que la prévalence au Japon était plus faible que dans les populations caucasiennes (31).

b)

Obésité

Landgren, dans une étude publiée en 2010 (32), montre que la MGUS est 2 fois plus

fréquente parmi les femmes obèses et ceci indépendamment de leur origine ethnique (OR = 1,8 ;

De plus, dans cette étude, une prédisposition génétique est encore une fois suggérée dans la survenue de la MGUS (2 fois plus de MGUS parmi les femmes de race noire de même statut socio- économique)

c) Prédisposition familiale

L'existence d'une prédisposition génétique est également suggérée par une étude familiale concernant 247 parents au premier degré de 97 patients atteints de MGUS, qui a montré un risque 2 fois plus élevé de développer une MGUS chez les parents du premier degré (33).

d)

Causes environnementales

Effet bombe atomique A

L'exposition à des rayonnements atomiques, comme dans les suites de l'explosion des bombes de Hiroshima et Nagasaki, respectivement le 6 et 9 août 1945, a été un facteur prédisposant au développement de MGUS (34) ; en effet, à partir de données recueillies sur des survivants, Iwanaga et son équipe (35) ont ainsi démontré que la prévalence de MGUS était supérieure chez les sujets de 20 ans et moins, exposés à 1,5 km de la zone d'explosion, qu'au-delà de 3 km (PR, 1,4 ; 95% CI, 1,1-1,9). De même la prévalence était plus importante quand la dose reçue était plus de 0,1 Gy que moins de 0,01 Gy (PR, 1,7 ; 95% CI, 1,0-2,8). Cependant il n'a pas été démontré que le risque de transformation en myélome était supérieur.

Pesticides

Dans une étude concernant les applicateurs de pesticides (dieldrine, chlorothalonil) vivant en

Iowa ou en Caroline du nord (36), la prévalence de MGUS, après ajustement de l’âge, était 1,9 fois

supérieure (95% CI, 1,3-2,7) que chez les hommes du Minnesota, sous entendant ainsi que les

pesticides avaient donc un impact sur la myélopoiese.

F

acteurs infectieux?

De manière plus anecdotique, quelques études ont établi un lien entre un risque augmenté de MGUS et certaines infections (hépatite C et infection à Hélicobacter pylori) (37, 38). En effet, 68%

des patients ayant une MGUS avait une infection à H. pylori ; l’éradication de l'infection a permis la disparition de la MGUS chez 11 des 39 patients.

Ainsi même si la cause de la MGUS demeure inconnue, de nombreux facteurs génétiques, environnementaux, chimiques etc. …pourraient être impliqués.

3° Facteurs cytogénétiques

Plusieurs études suggèrent que le clone MGUS est déjà « malin » au stade initial ; en effet les plasmocytes des patients atteints de MGUS présentent un profil phénotypique similaire aux cellules plasmocytaires myélomateuses (CD38+, CD56+, CD19-) (39). La MGUS serait associée à une instabilité génomique avec des translocations primaires chez la moitié des patients et une hyperploidie chez la majorité restante (40).

L’étude cytogénétique des plasmocytes dans le myélome a longtemps été rendue difficile compte tenu de leur faible prolifération. Des translocations des locus des chaînes lourdes

d’immunoglobuline (14q32) sont mises en évidence dans environ 60% des myélomes (41, 42).

Avet-Loiseau (40) a étudié 669 myélomes et 147 MGUS : la translocation était mise en évidence dans 73% des myélomes et 48% des MGUS. La délétion du bras long du chromosome 13 est plus fréquente dans le myélome (36% ≈ 50%) que dans la MGUS (21%) (40). L’hypothèse selon laquelle cette délétion jouerait un rôle dans la progression de la MGUS en myélome reste débattue.

Au total, ces données confirment l’existence d’un lien entre MGUS et myélome mais le lien

entre le type d’anomalie génétique et le risque d’évolution maligne n’est pas clairement établi.

IV. EVOLUTION ET FACTEURS PRONOSTIQUES

1° Étude longitudinale des MGUS en population

Les premières données ont été obtenues par Kyle et son équipe à partir d'une cohorte de base de résidents de la ville de Olmsted County dans le Minnesota aux États Unis utilisant pour la

première fois à la fois l’électrophorèse des protéines sériques sur gel d’agarose et l’immunofixation.

Cette population a permis d'identifier la prévalence, le risque évolutif malin de la MGUS ainsi que de multiples données ayant permis de comprendre l'histoire naturelle de la MGUS et ses enjeux en terme de prise en charge. Cette cohorte a servi de référence pour de nombreuses études par la suite.

Pour étudier les résultats à long terme, une cohorte de 241 patients présentant une

gammapathie monoclonale sans preuve de malignité a été suivie à raison de 3 579 patients-années du 1er janvier 1956 au 31 décembre 1970 (44).

Au terme de ce suivi, les patients ont été rangés en 4 groupes :

– patients en vie sans augmentation de leur taux d'immunoglobuline (6%) – évolution en myélome indolent (10%)

– mort d'une autre cause (57%)

– progression vers une hémopathie (27%)

L’âge médian de diagnostic était de 64 ans. Ainsi a été établi un risque de progression annuel à 1,5%, stable même au bout de 25 ans de suivi.

Les données de cette cohorte ont été régulièrement remises à jour ; la dernière datant de 2004 (44). Seuls 14 patients, soit 6%, étaient encore en vie en avril 2004. 64 patients (27%) ont évolué vers une hémopathie maligne (44 ont développé un myélome, 8 une amylose, 7 une maladie de Waldenström et 5 une hémopathie lymphoïde maligne) ; le risque actuariel de transformation maligne était évalué dans cette cohorte à 17% à 10 ans, 34% à 20 ans et 39% à 25 ans.

Pour confirmer ces données sur une plus large population, Kyle a conduit une étude chez 1 384 patients de 11 villes différentes du sud du Minnesota, inclus du 1er janvier 1960 au 31

décembre 1994 à la Mayo Clinique à Rochester soit un total de 11 009 personnes-années (43). L'âge

durée de suivi médiane était de 15,4 ans. 115 cas (8%) de transformation maligne ont été observés.

Le risque relatif de développer un myélome était estimé à 25, celui de développer une maladie de Waldenström à 46, une amylose à 8,4 et un lymphome non Hodgkinien à 2,4. Cette base de données a permis de déterminer les premiers chiffres de risque de progression de la MGUS assez fiables pour être extrapolés à l’échelle de la population générale et être utilisés dans d'autres études.

Le risque cumulatif de transformation maligne était de 10% à 10 ans, 21% à 20 ans et 26% à 25 ans. Ainsi, le risque de progression était approximativement de 1% par an et persistait avec le temps.

Kyle, a long term study of prognostic in monoclonal gammopathy of undetermined significance, N

Eng J Med 2002

2° La MGUS, précurseur de myélome multiple

Il a été démontré que le myélome multiple est constamment précédé d'une MGUS (45, 46, 47). Ainsi, en 2009, Landgren et son équipe ont examiné le sérum de 71 patients ayant développé un myélome multiple au cours d'une étude de dépistage de cancer (prostate, poumon, colorectal et ovaire) parmi 77 469 adultes en bonne santé :

– 2 ans avant le diagnostic, le composant monoclonal était présent dans 100% des cas (IC 95% 87,2-100)

– A 5,6,7 et 8 ans avant le diagnostic, une MGUS était présente dans respectivement 94,6% (IC 95% 81,8-99,3), 100% (IC 95% 86,3-100), 93,3% (IC 95% 68,1-99,8) et 82,4% (IC95% 56,6-96,2) (46)

La même année, Weiss a conduit une étude similaire parmi des militaires américains ayant développé un myélome multiple 2 à 15 ans après le prélèvement ; il a été détecté un composant monoclonal chez 27 des 30 patients soit 90% d'entre eux (47). Par ailleurs, en terme d’espérance de vie, la survie a été plus courte chez les 241 patients qui avaient une MGUS diagnostiquée entre 1956 et 1971, comparé à la population des Etats Unis en 1980 après ajustement sur le sexe et l'âge (13,7 versus 15,5 ans) (44). Cela a également été retrouvé dans une étude suédoise comptant 4 000 patients de 1986 à 2005 où le taux de survie des patients atteints de MGUS était plus faible par rapport à la population générale ; les premiers mourant surtout de myélome, de Waldenström et autre hémopathie. Ces patients avaient également un risque plus élevé de maladie cardiaque, d'infections, de maladie hépatique et rénale (48, 49).

3° Facteurs de risque prédictifs de transformation maligne

Une grande étude parue en 2002 (43) a permis d'isoler les principaux facteurs de risque de progression de la MGUS et du myélome indolent chez 1 231 patients (1 104 MGUS et 127 SMM).

Ainsi, le pourcentage de plasmocytes médullaires, la protéinurie de Bences Jones (50), le taux

d'immunoglobulines, un taux de sédimentation érythrocytaire élevé et le type d'isotype ont été

individualisés comme facteurs de risque indépendants de progression (51) . Par la suite, de

nombreux autres auteurs ont essayé d’individualiser d’autres critères afin de définir un score

pronostic simple.

De nombreux experts internationaux se sont récemment réunis pour établir un consensus et ont retenu trois critères pronostiques principaux au vu de la revue de la littérature, confirmés depuis par l’IMWG (3, 52) :

– La concentration initiale du composant monoclonal est un facteur de risque prédictif significatif majeur (43, 53) si pic > ou = à 1,5 g/L

– Les types IgA ou IgM sont plus à risque de progression que IgG (43, 54)

– Un rapport anormal de chaînes légères libres (N = 0,26-1,65) confère un risque de progression de 35% à 20 ans chez les patients contre 13 % avec un ratio normal (53, 55)

L'âge, le sexe, la présence d'une hépatosplénomégalie, la créatinémie, le taux d'hémoglobine, l'albuminémie, le type et la quantité de chaîne légère urinaire, le nombre de plasmocytes et la

réduction des autres immunoglobulines, ne sont pas des facteurs de risque de progression (43).

a) T aux du composant monoclonal

Le taux du composant monoclonal au moment du diagnostic est un facteur de risque important démontré par Kyle en 2002 (53). En effet, le risque de progression de la MGUS en myélome à 20 ans augmente respectivement de 14%, 25%, 41% et 49% pour des taux de protéines de 0,5 g/L, 1,5 g/L, 2 g/L et 2,5 g/L (43).

b) I sotype

Dès 1992, Blade proposait l'isotype comme facteur prédictif (54). Sur une cohorte de 128 patients, il a constaté 23,8% de transformation en myélome parmi les patients ayant une MGUS isotype A et 7,5% chez ceux ayant un isotype G ou M (p < 0,025). De même, Kyle, dans sa cohorte de 1 384 patients, a observé que les MGUS IgA et IgM avaient un risque de progression plus élevé.

(p = 0,01) (43). Cesana (56) a également rapporté un risque accru en cas d'isotype IgA ou M. Sur une cohorte de 1 247 patients, Gregersen évaluait le risque relatif de transformation maligne des MGUS IgA et des MGUS IgM respectivement à 1,8 et 1,1 par rapport aux IgG (57).

Dans une étude épidémiologique ayant recensé 504 MGUS, Ogmundsdottir évaluait le

c)

R apport des chaînes légères

Un ratio anormal de chaînes légères libres est un facteur de risque indépendant de malignité en cas de MGUS d’après une étude de Rajkumar et Kyle, établi à partir de 1 148 patients de la cohorte de 1960 issus du sud Minnesota. Après un suivi de 15 années, la transformation maligne a été observée chez 7,6% des patients ; un taux anomal de CLL a été détecté chez 33% d'entre eux.

Les auteurs ont démontré que le risque de progression était significativement supérieur avec un ratio de CLL anormal avec un risque relatif de 3,5 (IC 95% 2,3-5,5 ; p < 0,01) qui était indépendant de la taille et du type d'immunoglobuline (53).

d) P lasmocytose médullaire

Dans la plupart des études publiées, le myélogramme n’était que rarement réalisé.

Néanmoins certains se sont penchés sur l’étude du risque de transformation maligne en fonction du taux de plasmocytes.

Baldini a montré qu'une plasmocytose médullaire supérieure à 10% était un facteur de risque de progression (59). Dans une étude de Van de Donk, le risque de transformation maligne à 10 ans était de 0% lorsque la plasmocytose médullaire était inférieure à 2% contre 26,4 % quand

supérieure à 2%. Pour Césana (56), Rosinol (60) et Perez-Persona (61), la valeur seuil était à 5%.

Toutefois, d’après l’IMWG (52), le taux de plasmocytes n’est pas demandé en première intention en l’absence de facteur de risque et n’est donc pas considéré comme un facteur de risque indépendant.

e) I

mmunophénotypage et ploïdie, nouveau critère ?

Les plasmocytes normaux polyclonaux expriment le CD38 et le CD19 mais n’expriment pas le CD56. A l’inverse, les plasmocytes malins monoclonaux expriment plus faiblement le CD38, n’expriment pas le CD19 mais expriment le CD56. Ocqueteau (19) a montré que la proportion de plasmocytes phénotypiquement anormaux était un des critères les plus importants pour le diagnostic différentiel entre myélome et MGUS. Dans les myélomes, la majorité des plasmocytes est

anormale ; dans les MGUS, il existe deux populations de plasmocytes, l’une normale et l’autre

anormale. Des auteurs comme Perez-Persona ont étudié ces facteurs en terme de facteur prédictif de

progression : dans une étude, ils ont étudié le phénotype plasmocytaire de 407 MGUS (61) ; le

maligne à 5 ans était de 25% pour le groupe de 73 patients ayant plus de 95% de plasmocytes anormaux et de 5 % pour le groupe de 330 patients en ayant moins de 5% ; en analyse multivariée, le pourcentage de plasmocytes anormaux et une aneuploïdie étaient les deux facteurs prédictifs de transformation maligne.

De multiples études ont proposé l’association de critères pour déterminer un score prédictif et ainsi classer les patients en différents risques pour adapter une stratégie de prise en charge. Les trois facteurs de risque les plus consensuels sont le taux du composant monoclonal, son type et le ratio de CLL. Dans l'étude princeps de Kyle citée précédemment (21), le risque de transformation maligne 20 ans après le diagnostic de MGUS est de 58% chez les patients présentant 3 facteurs de risque ; 37% chez ceux présentant deux facteurs de risque ; 21 % avec un facteur de risque et 5 % sans facteur de risque.

Rajkumar et son équipe en 2005 (53) ont ainsi proposé un score prédictif tenant compte de

ces 3 facteurs de risque qui sont actuellement les critères de référence pour l'adaptation de la

stratégie de prise en charge face à la découverte d’une gammapathie monoclonale.

V. SUIVI ET RECOMMANDATIONS

Au vu des différentes études parues sur la MGUS et de l’IMWG (3, 52), voilà ce que nous pouvons retenir en matière de recommandation et de suivi :

L'abstention thérapeutique est préconisée au stade de MGUS . On appelle cela : La « WATCH AND WAIT STRATEGY »

L’IMWG (International Myeloma Working Group) en 2010, après concertation de multiples spécialistes, a proposé le suivi suivant :

Lorsqu’on diagnostique une MGUS chez un patient, le médecin doit réaliser un examen physique complet en portant une attention toute particulière aux symptômes qui pourraient indiquer un myélome multiple.

En cas de gammapathie monoclonale de signification indéterminée présentant un taux inférieur à 1,5 g/dL et sans aucun facteur de risque et en l'absence de tout symptôme faisant évoquer une évolution vers une hémopathie, un premier bilan avec EPS, créatinine, hémoglobine et calcémie doit être réalisé : le bilan doit être reconduit à 6 mois avec une EPS et tous les 2-3 ans en l'absence d'anomalie.

En cas de présence de risques et quels qu'ils soient, un myélogramme doit être réalisé, de même que des radiographies en cas de point d'appel osseux.

Il semble légitime de prescrire un dosage des chaînes légères libres en cas de facteur de risque de mauvais pronostic ; le ratio des chaînes légères est utile pour le suivi et le pronostic de la MGUS.

L’électrophorèse et l’immunofixation des urines des 24H doivent être effectuées quand une maladie telle que myélome, Waldenström ou amylose est suspectée. Les recommandations de l’IMWG ne préconisent pas de réaliser des explorations urinaires lors du dépistage, compte tenu des difficultés à obtenir un recueil fiable des urines des 24 heures chez un patient non hospitalisé.

En cas de MGUS de type IgM, il est souhaitable de réaliser un scanner abdominal à la recherche d'adénopathies rétropéritonéales ; LDH, Béta2microglobuline et CRP doivent être dosés quand il existe une suspicion de myélome ou de Waldenström (62).

Enfin, les orientations futures pour améliorer la gestion individualisée des patients porteurs

de MGUS et de SMM, ainsi que les stratégies de traitement précoce visant à retarder et empêcher le

VI. OBJECTIF DE L’ETUDE

Malgré sa prévalence importante, la MGUS demeure sous diagnostiquée dans la population générale étant donné son caractère asymptomatique. Elle est souvent découverte de manière fortuite au cours d'un examen de routine, ou dans le cadre du bilan d'une autre pathologie.

De par mon expérience lors de mon stage en cabinet de médecine générale, j’ai pu constater à plusieurs reprises une incertitude quant à la conduite à tenir devant la découverte d’une

gammapathie monoclonale ; ce constat s’est d’ailleurs confirmé lors d’une formation médicale continue ayant pour thème « conduite à tenir devant la découverte d’une gammapathie

monoclonale », au cours de laquelle, les médecins présents avouaient facilement adresser les patients à un hématologue, faute de savoir correctement les prendre en charge.

L'objectif de cette étude était d’observer les pratiques réelles des médecins généralistes face

à la découverte d’une gammapathie monoclonale et d’établir l’intérêt pratique d’un algorithme de

prise en charge établi selon les dernières recommandations de l’IMWG (52) permettant ainsi

d’isoler les patients à faible risque de progression.

MATERIEL ET METHODES

I. CONCEPTION D'UN ARBRE DIAGNOSTIQUE ADAPTE A LA PRATIQUE DE VILLE

Après revue de la littérature et selon les recommandations hématologiques actuelles (IMWG 2010) concernant les gammapathies monoclonales, j'ai réalisé un arbre décisionnel (annexe 2) constitué d'examens réalisables en ville, permettant de déterminer si la réalisation d’un

myélogramme est nécessaire ou non et quelle est la conduite à tenir en terme d'examens, de suivi et si cela nécessite l'avis d'un spécialiste.

II. CONSTITUTION DE L'ECHANTILLON

Nous avons choisi de sélectionner au hasard cinquante médecins généralistes installés à Paris intra-muros, inscrits dans les pages jaunes. Dans un premier temps, une liste de 100 médecins a été constituée de manière aléatoire : randomisation du numéro d’ordre d’apparition dans les pages jaunes par le logiciel Microsoft Office Excel.

Ces médecins étaient joints un par un par téléphone pour savoir s’ils acceptaient de participer à l’étude et s’ils ne répondaient pas aux critères d'exclusion qui étaient :

– Les médecins ayant une activité exclusivement homéopathe, gynécologique, pédiatrique, de médecine esthétique ou de médecine du sport.

– La localisation Paris extra-muros

– L'impossibilité d'être recontacté dans les deux mois

Les premiers médecins étaient assignés au groupe « algorithme » jusqu’à obtention de 25 médecins répondant aux critères d’inclusion puis les médecins suivants étaient assignés au groupe

« témoin » jusqu’à obtention de 25 autres médecins répondant aux critères d’inclusion.

– Le groupe « témoin » constituait les médecins que j'interrogeais directement sans qu'ils aient

connaissance de l'arbre décisionnel.

Les médecins ont également été questionnés sur des critères descriptifs les concernant : sexe, âge, secteur d'activité, mode exercice, suivi de formation continue.

III. EVALUATION DES PRATIQUES PAR ENQUETE DECLA- RATIVE

L'objectif était d'étudier les pratiques réelles des médecins généralistes parisiens face à la découverte d'une gammapathie monoclonale par le biais d'un questionnaire téléphonique.

Le but est ainsi d'apprécier l’adéquation de leur prise en charge par rapport aux dernières recommandations disponibles, concernant une pathologie qui se rencontre de plus en plus fréquemment dans le domaine de la médecine générale.

Cette approche s'inscrit dans une optique d'amélioration et d'aide à la décision des médecins généralistes et non dans un objectif de jugement de la qualité de la prise en charge.

IV. ELABORATION D'UN CAS CLINIQUE

Le cas clinique imaginé est celui d’une patiente chez qui une gammapathie monoclonale a été diagnostiquée de façon fortuite et qui ne présente aucun critère de mauvais pronostic, ne justifiant donc pas de réalisation de myélogramme ni de prise en charge spécialisée. Nous avons choisi délibérément de présenter un cas « simple » (annexe 4) sans comorbidité particulière, ni traitement et d'élaborer des questions simples rendant ainsi réalisable une réflexion rapide et des réponses concises lors de l'entretien téléphonique. Cet entretien ne devait pas durer plus de 15 minutes de manière à ce que cela ne représente pas une contrainte pour le médecin interrogé.

Les questions portaient sur les différentes étapes de la prise en charge diagnostique et

thérapeutique : examen clinique, examens complémentaires demandés et prise en charge du patient

en fonction des résultats des examens demandés fournis par mes soins. Les résultats des examens

étaient donnés au fur et à mesure des demandes et ne comportaient aucun critère de mauvais

pronostic (annexe 5). J'avais élaboré un large éventail de données biologiques fictives de manière à

pouvoir donner un résultat à n'importe quel examen demandé par le médecin interrogé. Toutes les

valeurs étaient normales, à l'exception de l’électrophorèse des protides (pic gamma d’allure

V. RECUEIL DES DONNEES

J'ai constitué dans un premier temps le « groupe A » à qui j'ai envoyé l'arbre diagnostique et que j'ai recontacté deux mois plus tard pour les confronter au questionnaire. Il s'agissait dans un premier temps de leur exposer le sujet de ma thèse et de leur demander leur contribution. Une fois l'accord obtenu, je leur ai envoyé une note explicative (annexe 3) et l'arbre décisionnel (annexe 2). 9 d'entre eux ont préféré le recevoir par voie postale et les 16 restants par mail.

Puis, j'ai constitué l’autre groupe de 25 médecins parisiens que j'ai alors interrogé sur le cas clinique soit directement, soit après avoir fixé un rendez-vous téléphonique .

Puis, j’ai rappelé 2 mois plus tard les médecins du groupe « algorithme » pour les interroger sur le cas clinique.

VI. METHODES STATISTIQUES

Nous avons choisi comme critère de jugement principal : le pourcentage de recours à un avis spécialisé pour l’établissement du diagnostic de MGUS qui aurait pu être évité en utilisant les recommandations.

Les critères secondaires étaient la description des examens cliniques et paracliniques

pratiqués par les médecins traitants face à la découverte d'une gammapathie monoclonale, ainsi que le diagnostic présumé.

Un calcul d’effectif permettant de répondre au critère de jugement principal a été effectué.

Les hypothèses étaient un pourcentage de recours à la consultation spécialisée de 90% et la différence minimale de pourcentage de recours spécialisé entre les deux groupes à mettre en évidence a été choisie à 20%. Pour une puissance de 90% et un risque alpha de 5%, le nombre de sujets nécessaires était de 24 dans chaque groupe.

Les distributions des variables qualitatives (recours à une consultation spécialisée, demande

d’un examen clinique ou paraclinique, diagnostic retenu) ont été comparées entre les deux groupes

de médecins par le biais d’un test de Chi-2 ou de Fisher en cas d’effectif inférieur à 5 dans l’une des

cases du tableau de contingence.

RESULTATS

I. DESCRIPTIF DES MEDECINS EVALUES

A l'issue d'une sélection de 100 médecins randomisés, j'ai donc appelé jusqu’à obtention de 25 médecins dans le groupe A (groupe de médecins contactés initialement pour prendre contact, recevant ensuite l’algorithme de recommandations et interrogés deux mois plus tard), puis 25 médecins dans le groupe T (groupe de médecins répondant immédiatement au questionnaire sur la base de leurs seules connaissances).

(*médecins ayant une activité exclusivement homéopathe, gynécologique, pédiatrique, de médecine esthétique ou de médecine du sport, la localisation Paris extra-muros, l'impossibilité d'être

recontacté dans les deux mois)

Parmi les 50 interrogés, 23 sont des femmes (46%) (11 dans le groupe T et 12 dans le groupe A) Leur âge varie de 30 à 63 ans avec une moyenne de 46 ans

18 (37%) exercent en groupe, les autres exercent seuls (même pourcentage dans les deux groupes) 37 (74%) étaient affiliés au secteur 1, les autres étant affiliés au secteur 2 (20 dans le groupe T et 17 dans le groupe A)

23 (46%) participent régulièrement à une formation médicale continue (11 du groupe T et 12 du groupe A)

9 (18%) ont une activité hospitalière soit 6 du groupe T et 3 du groupe A

Tableau 1 : C aractéristiques des médecins interrogés en fonction des groupes tirés au sort

Groupe T Groupe A

Age médian 46.4 46

Sexe féminin 11 (44 %) 12 (48 %)

Exercice en groupe 9 (36 %) 9 (36 %)

Secteur 2 5 (20 %) 6 ( 24 %)

FMC 11 (44 %) 12 (88 %)

Activité hospitalière 6 (24 %) 3 (12 %)

II. ITEMS CLINIQUES DEMANDES

Les items utiles à l’estimation du risque de myélome multiple étaient plus souvent demandés

par les médecins du groupe A, en dehors du syndrome tumoral (adénopathies, organomégalie), mais

les différences n’étaient significatives que pour la douleur osseuse (voir tableau 2).

Tableau 2 : Comparaison des pourcentages d’items cliniques demandés par les deux groupes de médecins interrogés

Item groupe A groupe T valeur p

AEG 60 (%) 48 (%) 0.39

Douleur osseuse 64 (%) 32 (%) 0.023

Neuropathie 24 (%) 4 (%) 0.098

Organomégalie 80 (%) 96 (%) 0.18

Adénopathie 72 (%) 96 (%) 0.048

L’intégralité des items cliniques pertinents pour la décision diagnostique (AEG, douleurs osseuses, syndrome tumoral et neuropathie) était demandée par 4% du groupe T et 20% du groupe A (p = 0.08).

III. ITEMS BIOLOGIQUES DEMANDES

Les items biologiques présents dans l’algorithme étaient plus souvent demandés par les médecins du groupe A : NFS, calcémie, créatininémie, chaînes légères libres et protéinurie. Mais les différences observées n’étaient pas toujours significatives (voir Tableau 3). Les items non présents dans l’algorithme étaient demandés de façon équivalente dans les deux groupes.

L’intégralité des items biologiques pertinents (immunofixation, calcémie, NFS,

créatininémie et chaînes légères sériques) étaient demandés par 0% du groupe T et 28% du groupe

A (p = 0.01). Ces proportions étaient de 20 et 44% en excluant le dosage des chaînes légères

sériques, apparu très récemment dans les recommandations hématologiques (p = 0.06).

Tableau 3 : Comparaison des pourcentages d’items biologiques demandés par les deux groupes de médecins interrogés

Item groupe A groupe T valeur p

Nfs 76 (%) 60 (%) 0.022

Créatinine 76 (%) 52 (%) 0.077

IMF 80 (%) 72 (%) 0.5

Calcémie 72 (%) 48 (%) 0.08

CLL 36 (%) 0 (%) 0.001

Proteinurie 44 (%) 24 (%) 0.13

Ionogramme 76 (%) 60 (%) 0.022

BH 28 (%) 32 (%) 0.75

CRP 28 (%) 16 (%) 0.49

VS 36 (%) 28 (%) 0.54

Protidemie 36 (%) 24 (%) 0.35

Radio os 4 (%) 8 (%) 1

Dosage ponderal Ig 72 (%) 32 (%) 0.0046

NB : le dosage pondéral est inutile, c’est le calcul de la taille du pic sur l’électrophorèse des protéines sériques qui est utile. Nous n’avions pas précisé la méthode de calcul de la taille du pic sur l’algorithme.

IV. CRITERE DE JUGEMENT PRINCIPAL

Le pourcentage de recours à un avis spécialisé pour l’établissement du diagnostic de MGUS (sans myélogramme) qui aurait pu être évité en utilisant les recommandations a été défini comme critère de jugement principal.

On dénombre ainsi 96% de recours à un avis spécialisé dans le groupe T et 68 % de recours dans le groupe A (p = 0,02).

Ainsi on a pu démontrer une différence significative de recours à un avis spécialisé chez les médecins ayant reçu un algorithme ; néanmoins le recours demeure élevé dans ce groupe.

Par ailleurs, signalons que le diagnostic de MGUS a été fait chez 10% du groupe T et 6% du

DISCUSSION

I. POINTS FORTS ET LIMITES DE L’ETUDE

Mon étude a montré la possibilité d’une diminution non négligeable du recours à la

consultation spécialisée chez les patients atteints de MGUS sans critère de mauvais pronostic, donc sans prise de risque pour le patient, grâce à la mise à disposition d'un algorithme diagnostique simple. Toutefois, plus de deux tiers des médecins généralistes en possession de l'algorithme continuent à demander une consultation spécialisée inutile.

1° Points forts de l'étude

– Etude randomisée et contrôlée : on limite ainsi les biais de sélection et on assure une répartition homogène des effectifs entre les deux groupes.

– Calcul d’effectif préalable : la taille de l’échantillon a été calculée pour être suffisante pour mettre en évidence une différence de recours au spécialiste, N étant le nombre de sujets minimum pour mettre en évidence une différence d’au moins 20% de recours à un avis spécialisé, en prenant comme hypothèse que 90 % des médecins généralistes en demandent un (avec une puissance à 90% et un risque alpha à 5%).

– Questionnaire court pour un maximum d’adhérence des répondants. L’intervention durait en moyenne 10 à 15 min, après avoir pris préalablement rendez-vous par téléphone, pour un meilleur confort horaire du médecin interrogé. Cela reproduit le cheminement simple que le médecin pourrait être amené à faire in peto en consultation face à la découverte d’une gammapathie monoclonale.

– Cas clinique sans équivoque : on ne propose pas de critère de mauvais pronostic. La démarche doit être didactique et permettre d’aboutir à une prise en charge simple et sans ambiguïté.

2° Points faibles de l'étude

– Biais de sélection : sur l’ensemble des médecins tirés au sort, 50% ont été inclus au vu de

mes critères de sélection et de leur réponse à ma sollicitation. On peut supposer que les