L’ANGPTL4 (« Angiopoietin-like Protein 4 »), aussi connu sous le nom de Fiaf (« Fasting-Induced Adipocyte Factor ») est un inhibiteur naturel de la LPL. Il est produit par le foie, l’intestin et le TA. (Bäckhed, 2004). Ses mécanismes d’action sont multiples, mais l’on sait notamment que ANGPTL4 transforme la LPL en monomères inactifs et module l’activité de celle-ci au niveau du TA (Sukonina, 2006). Son expression, observable notamment au cours d’un jeûne, permet, en bloquant l’activité de la LPL, de mobiliser les réserves d’AG présentes dans le TA et les muscles afin de préserver l’homéostasie énergétique. L’action de Fiaf entraîne une hausse des taux de triglycérides plasmatiques en même temps qu’une diminution de leur absorption par les tissus. Une baisse de l’expression d’ANGPTL4 va dans le même sens qu’une augmentation de la LPL : stockage des graisses et adiposité. Les souris conventionnelles ont ainsi une clairance plus élevée d’AG sanguins que les souris axéniques comme cela a été observé lors d’une expérience de gavage à l’huile d’olive (Bäckhed, 2007).
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Il a été démontré que le MI affectait indirectement le stockage des graisses en induisant l’activité de la LPL chez des souris. La colonisation de souris axéniques par un MI issu de souris conventionnelles fait baisser les niveaux circulants de la protéine Fiaf. L’analyse par qRT-PCR a confirmé la diminution de l’expression de Fiaf au niveau de l’intestin grêle (iléon) chez les souris nouvellement colonisées : le niveau d’ARNm codant pour ANGPTL4 dans l’intestin de souris axéniques était environ deux fois plus élevé que celui des souris nouvellement colonisées. En revanche, le niveau d’expression demeurait inchangé dans le foie ou le TA. L’analyse histologique a montré que chez les souris nouvellement colonisées, une hypertrophie des adipocytes était observable au niveau du TA de l’épididyme deux semaines après la colonisation. D’autre part, l’analyse par qRT-PCR de l’ARN contenu dans le TA a révélé que le niveau d’autres marqueurs de la lipogenèse (Acc1 et Fas) était inchangé après colonisation, ce qui spécifie le rôle de l’ANGPTL4 dans ce processus (Bäckhed, 2004).
III.4.3.4 Le microbiote diminue l’activité de L’AMPK
Des travaux ont cherché à caractériser d’autres mécanismes à l’origine d’une résistance à l’obésité induite par le régime chez les souris axéniques. Ils ont ainsi montré que leur phénotype mince est associé à des niveaux plus élevés d’une enzyme, l’AMPK, au niveau des muscles et du foie (Backhed, 2007). L’AMPK est une enzyme clef de la régulation du métabolisme énergétique cellulaire et son expression augmente lorsque les apports énergétiques diminuent. Elle est exprimée dans de nombreux tissus tels que le foie, le muscle squelettique ou encore le cerveau. Elle favorise l’utilisation de substrats énergétiques par les tissus cibles et facilite l’assimilation du glucose par les tissus. L’AMPK exerce son action sur d’autres enzymes du métabolisme énergétique en les phosphorylant. L’augmentation des niveaux d’AMPK est corrélée au catabolisme des AG au niveau des sites de stockage, du fait d’une l’activation d’enzymes impliquées dans la β-oxydation : il s’agit par exemple de la carboxylase acétyl-CoA (ACC) ou de la carnitine-palmitoyl transférase 1 (CPT-1).
L’équipe de Bäckhed a relevé que les souris axéniques se montrent résistantes à la prise de poids induite par un régime hypercalorique, et ce phénotype est attribuable à une augmentation de l’expression de gènes impliqués dans la β-oxydation des AG (Bäcked, 2007).
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Figure 50 : Relations entre la colonisation microbienne de l’intestin et la survenue d’une adiposité (Cani et Delzenne, 2011)
Il existe, chez les souris colonisées, 3 mécanismes indépendants dont la résultante est l’augmentation du stockage des AG dans le TA :
- Une baisse des niveaux de Fiaf qui n’inhibe plus la LPL et augmente indirectement le stockage des graisses dans le TA.
- Une diminution de l’activité de l’AMPK dans certains organes, qui diminue la β-oxydation des AG dans les sites de stockage.
- Une production accrue d’AGCC qui favorise le stockage de graisses par le biais d’une action sur leurs récepteurs (GPR41/43) ou via una augmentation de la lipogenèse hépatique.
Les résultats d’études semblent suggérer que le MI constitue un facteur favorisant la prise de poids. Bien que ces mécanismes soient partiellement élucidés et que la complexité de notre communauté microbienne rende difficile toute affirmation catégorique sur le sujet, les bactéries, en influençant l’homéostasie énergétique de l’hôte, ont certainement une rôle à jouer sur le gain et la perte de poids. Par ailleurs, ces caractères sont transmissibles, comme le démontre l’expérience sur la colonisation de souris axéniques. Ces résultats sont à nuancer toutefois : si les métabolites bactériens ont une influence sur le métabolisme lipidique, le régime qui conduit à leur production peut au contraire faciliter la perte de poids. La consommation de de fibres alimentaires s’oppose par exemple à la prise de poids par plusieurs mécanismes. L’on peut suggérer que l’adoption d’une hygiène de vie saine et d’une alimentation riche en fibres puisse intervenir à différentes étapes clefs de la prise de poids : sensation de satiété, absorption plus faible des graisses des nutriments et la modulation bactérienne vers l’entérotype Prevotella, moins inflammogène.
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Figure 51 : Les pathologies liées à un microbiote altéré ont plusieurs origines (Sommer et Bäckhed, 2013)
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