"LA POMPE A PROTONS" GASTRIQUE
J. FOURNET
Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) constituent une nouvelle classe de molécules dont l'action antisécrétoire, remarquablement efficace et prolongée, repose sur un mécanisme spécifique : le blocage du transport gastrique du proton H+ par l'ATP ase (H+ K+).
Mécanisme de la sécrétion de l'acide gastrique. Rappel.
La cellule pariétale située au niveau des glandes du fundus de l'estomac est une des cellules les plus actives de l'organisme. Elle est le siège de la sécrétion de l'acide chlorhydrique dont le débit basal est de 3 à 5 mmol/heure à l'état physiologique.
La partie apicale de cette cellule présente une importante surface membranaire qui s'invagine dans le cytoplasme cellulaire formant un réseau de microcanaux. Le cytoplasme particulièrement riche en mitochondries, se distingue par la présence de tubulo-vésicules. Lors de la stimulation , les tubulo-vésicules confluent avec la membrane cellulaire apicale et augmentent la surface sécrétoire
cellule pariétale au repos (a) La membrane cellulaire joue un rôle très important dans la sécrétion. En effet, l'effecteur
terminal de la sécrétion acide est l'enzyme H+-K+ ATP ase ou "pompe à protons". Il est localisé à l'intérieur de la membrane cellulaire apicale ainsi que dans les tubulo-vésicules. Cet enzyme "pompe" les protons H+
de la cellule en échange d'ions K+. Les protons H+
s'unissent alors avec les ions Clpour former l' HCl gastrique.
cellule stimulée (b) Ci : canilicule intracellulaire TV : tubulo-vésicules
L : lumière gastrique M mitochondries N : noyau
La régulation physiologique de la sécrétion acide gastrique fait intervenir différents médiateurs: l'histamine, l'acétylcholine, la gastrine, les prostaglandines, dont les récepteurs sont situés sur la membrane basale de la cellule pariétale. Le couplage de la membrane basale contenant les récepteurs à la membrane apicale, siège du mécanisme secrétoire, fait intervenir des messagers intracellulaires, tel l'AMP cyclique pour le récepteur histaminique H2. L'histamine, l'acétylcholine, la gastrine, sont des stimulants de la sécrétion acide alors que les prostaglandines ont un rôle inhibiteur.
Médicaments actifs sur les récepteurs
Les antihistaminiques H2 (cimétidine, ranitidine, famotidine) bloquent les récepteurs histaminiques H2. Les anticholinergiques (atropine, pirenzépine) bloquent les récepteurs cholinergiques.
Outre leur action cytoprotectrice, les analogues des prostaglandines E1 et E2 (misoprostol, enprostil) stimulent les récepteurs des prostaglandines et exercent une action inhibitrice sur la sécrétion acide gastrique.
1. MEDICAMENTS ACTIFS SUR L'EFFECTEUR TERMINAL OU "POMPE A PROTONS"
La première molécule développée a été l'oméprazole (MOPRALR, ZOLTUMR). D'autres molécules voisines, tel le lansoprazole (LANZOR®, OGAST® sont également commercialisées ; plus récemment encore le pantoprazole (EUPANTOL®, INIPOMPE®) .
Ces inhibiteurs sont des composés dont la structure est dérivée de celle du benzymidazole.
Le mécanisme d'action des IPP est l'inhibition totale de l'activité de transport de l'ATP ase (H+
K+) due à une liaison covalente avec la sous unité qui "paralyse" l'enzyme. La sécrétion acide est aussi inhibée à son stade terminal indépendamment de la nature des stimulis qui s'exercent sur la cellule pariétale. La spécificité des IPP pour la cellule pariétale a été confirmée par études autoradiographiques effectuées par injection intra-veineuse d'oméprazole marqué : la fixation de la molécule ne se fait qu'au niveau de la muqueuse gastrique.
2. PHARMACOLOGIE HUMAINE :
Principales données concernant les IPP (cas de l'oméprazole étudié ici)
• L'action antisécrétoire est dose dépendante
La dose thérapeutique usuelle (20 mg/jour) inhibe la sécrétion acide totale de 40 %. Une inhibition croissante est obtenue avec des doses de 40, 60, 80 mg.
• L'action antisécrétoire est prolongée
L'effet antisécrétoire utile au plan clinique dure 24 heures (la dose quotidienne est donc d'une prise par jour de 20 mg). Il persiste un léger effet antisécrétoire 2 à 3 jours après la prise.
• L'action antisécrétoire est maximale après 3 à 4 jours de traitement.
L'inhibition de la sécrétion acide atteint 60 à 80 % après plusieurs jours de traitement avec oméprazole à 20 mg/jour.
• L'oméprazole ne modifie pas la sécrétion du facteur intrinsèque par la cellule pariétale.
• La pepsine secrétée par les cellules principales n'est pas ou peu modifiée.
• L'oméprazole entraîne une augmentation modérée de la gastrinémie (conséquence de l'effet antisécrétoire) réversible à l'arrêt du traitement à dose thérapeutique. A forte dose 40, 60, 80 mg, le taux de gastrinémie peut être multiplié par 5 à 10, favorisant une augmentation de la densité des cellules entérochromaffines gastriques susceptibles de créer chez l'animal des tumeurs carcinoïdes.
Chez l'homme, à des taux de 40 mg sur plusieurs années, l'apparition de tumeurs carcinoïdes gastriques n'a pas été constatée.
Pharmacocinétique :
• L'oméprazole (MOPRALR)se présente sous forme de gélules à 20 mg contenant des microgranules gastro-résistants. L'absorption est totale en 3 à 6 heures avec un pic sérique obtenu entre 1 et 3 heures. La bio-disponibilité est de 60 %.
Le métabolisme de l'oméprazole a lieu dans le foie (cytochromes P450). Les métabolites inactifs sont éliminés dans les urines.
A dose thérapeutique usuelle aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal ou hépatique. La tolérance du médicament est excellente.
En pratique, les interactions médicamenteuses sont faibles en cas de coprescription avec des médicaments métabolisés par les cytochromes P450.
• Autres IPP : lanzoprazole - Pantoprazole - Rabeprazole - Esomeprazole 3. EFFICACITE CLINIQUE :
3.1. ULCÈREDUODÉNAL ( cf ce chapitre) : 3.2. ULCÈREGASTRIQUE ( cf ce chapitre) : 3.3. ULCÈREGASTRO-DUODÉNALET AINS :
Les AINS sont normalement contre-indiqués en cas d'antécédents d'ulcère gastro-duodénal. Si une indication d'AINS est indispensable (affections inflammatoires rhumatologiques +++) la prescription concomitante d'un traitement par oméprazole protège de la rechute. Si l'ulcère est évolutif la cicatrisation est possible sous oméprazole.
De même la prescription associée est indiquée chez les patients à risque de faire un ulcère sous AINS avec des conséquences graves parfois, principalement :
- sujet > 65 ans
- maladie grave associée
- prise d’aspirine ou d’anticoagulant (+++)
3.4. REFLUXGASTRO-OESOPHAGIEN = OESOPHAGITEDEREFLUX :
• Une dose de 20 mg/jour d’oméprazole se révèle au travers de l’ensemble des essais cliniques, plus efficace que les anti-H2 tant sur la cicatrisation à 4 et 8 semaines de l’œsophagite peptique que sur le soulagement de la douleur. Sensibilité pratiquement équivalente des autres IPP à dose habituelle.
• L’indication d’un traitement par oméprazole à 20 mg, voire 40 mg est impérative dans le cadre des œsophagites de stade III et IV (formes sévères évolutives). Idem pour les autres IPP (double dose).
3.5.
SYNDROMEDE ZOLLINGER ELLISON (très rare) :
A forte dose, le traitement par oméprazole permet aujourd'hui, dans la majorité des cas, d'éviter la gastrectomie chez les patients dont la tumeur endocrine secrétant la gastrine ne peut être enlever chirurgicalement.
J. FOURNET
De toutes les fonctions digestives, l'activité motrice est restée longtemps la moins bien connue. Des progrès importants succédant à une activité de recherche intense, ont été réalisés ces dernières années. Les connaissances actuelles permettent de traiter de façon moins empirique et donc plus adaptée les désordres fonctionnels de la motricité digestive (dyspepsie et syndrome de l'intestin irritable) ou organiques. Les objectifs thérapeutiques permettent de regrouper quelques grandes classes médicamenteuses.
1. AGENTS INHIBITEURS DE LA MOTRICITE DIGESTIVE : 1.1. ANTISPASMODIQUES :
La classification de ces médicaments repose sur une distinction entre : 1.1.1. Antispasmodiques antagonistes cholinergiques :
L'atropine par voie parentérale et les dérivés de synthèse des alcaloïdes de la belladone, propanthéline (Probanthine®) par voie orale ont, aux doses thérapeutiques, une activité essentiellement antimuscarinique et ils diminuent l'activité tonique et phasique du muscle lisse. Une faible action antagoniste nicotinique existe également avec les dérivés de synthèse. Ces médicaments entraînent un ralentissement de la vidange gastrique, une constipation et favorisent le reflux gastro-œsophagien. Les anticholinergiques oraux sont donc essentiellement proposés dans le traitement symptomatique du syndrome de l'intestin irritable, mais la dose efficace optimale varie considérablement d'un sujet à l'autre, ce qui contribue à rendre aléatoire la réponse thérapeutique.
La prescription se trouve limitée par les effets secondaires aux doses efficaces et les contre-indications classiques : glaucome et adénome prostatique. Ils peuvent être associés à un anxiolytique (LIBRAX®).
1.1.2. Antispasmodiques à action musculotrope :
Classiquement opposés aux antispasmodiques anticholinergiques, ces médicaments sont constitués de famille hétérogènes : ils sont définis par une action inhibitrice sur le spasme du muscle lisse déclenché expérimentalement.
La plupart sont des dérivés de synthèse de la papavérine, mébérévine (Duspatalin®), alvérine (Spasmavérine®) : leur action supposée directe sur le muscle lisse est mal élucidée.
D'autres molécules originales tel le phloroglucinol (Spasfon®) ont le même type d'action non atropinique.
Ces médicaments sont largement prescrits dans le syndrome de l'intestin irritable, mais la démonstration de leur efficacité n'a jamais été faite. Le Spasfon® par voie intraveineuse est utilisé dans les syndromes douloureux abdominaux aigus (crise de colique hépatique notamment).