Exploration visuelle faciale dans l’autisme : une base pour étudier

Un autre aspect important dans le traitement des visages est l’exploration visuelle. Nous savons que notre attention est particulièrement captée par des stimulations so- ciales. Ainsi dans un scène dynamique présentée sur un écran, nous allons de façon

spontanée nous diriger vers les personnes, et plus spécifiquement vers les visages. De plus au sein même d’un visage, nous avons également un attrait important pour la zone des yeux. De nombreux travaux ont révélé que les yeux étaient un vecteur d’infor- mations sociales, qu’elles soient émotionnelles ou intentionnelles. Par conséquent, dès la naissance, nous sommes tournés vers les yeux. Dans cette section, de manière non exhaustive, il sera détaillé que dans certaines pathologies comme l’autisme, l’explora- tion visuelle est atypique.

Une des premières études utilisant la technique d’eye tracking sur une population atteinte d’autisme est celle de Klin et collaborateurs en 2002 [204]. Ils ont ainsi pu mettre en évidence sur des adolescents atteints de TSA des profils exploratoires atypiques par rapport à une population contrôle (Figure 3.8.A).

Figure 3.8 – A : Graphiques des pourcentages de fixation sur chaque région d’intérêt : la bouche, les yeux, le corps et les objets. On remarque une forte propension des sujets contrôles (en jaune) à se diriger vers la zone des yeux. Les adolescents avec autisme sont significativement moins sur les yeux et semblent préférer d’aures zones (la bouche notamment). B : le panel supérieur représente individuellement les pourcentages de fixation sur la bouche en fonction des scores de socialisation au VABS-E. Le panel du bas représente les pourcentages de fixation sur la bouche en fonction des scores individuels à l’ADOS. Résultats issus des travaux de Klin et al en 2002 [204].

En effet, en quantifiant les temps de fixation au niveau de région d’intérêt spéci- fiques (les yeux, la bouche, le corps et les objets de la scène visuelle), les adolescents avec autisme regardent deux fois moins souvent la zone des yeux que la population contrôle appariée [204]. À l’inverse, leur attention est dirigée davantage sur la zone de la bouche (41% du temps vs 21% pour les contrôles), le corps des personnages et sur

les objets (Figure 3.8) [204]. De plus, le pourcentage de fixation sur les yeux reste le meilleur prédicteur d’appartenance au groupe avec autisme ou au groupe contrôle. En- fin, les chercheurs ont également montré que les scores cliniques étaient corrélés aux pourcentages de fixation sur la zone de la bouche. Ce pourcentage est associé à une meilleure adaptation sociale c’est-a-dire que les patients sont plus aptes socialement, avec des scores au VABS6 _{plus élevés et des troubles autistiques moins prononcés avec}

des scores à l’ADOS7 _{plus faibles.}

Par la suite, les études en exploration visuelle se sont multipliées et ont apporté énormément d’informations souvent contradictoires. Une revue complète de Guillon et

al a recencé les études faites en exploration visuelle sur des populations avec autisme,

que ce soit chez l’enfant (voire le nourrisson) ou chez l’adulte [161]. Ceraines études ont ainsi révélé un manque d’attention et d’appétence pour les stimuli sociaux dans la population avec autisme. Par exemple, indépendamment de la nature du stimulus (statiques ou dynamiques), les adolescents souffrants de TSA passent moins de temps à regarder les visages comparativement à une population saine ou avec retard men- tal [161]. Cependant, l’inconsistance de la réplication de certains résultats ne permet pas de conclure de façon certaine sur la présence systématique des troubles de l’explo- ration sociale, bien que celle-ci semble atypique.

Une autre façon de considérer l’attention sociale est de s’intéresser, non plus à ce qui est fixer le plus dans une scène, mais aux saccades oculaires vers une cible, soit l’orien- tation sociale. En effet, la première saccade est dirigée par des processus bottom-up, et donc s’effectue sans influence de notre intention. En ce qui concerne la capacité des per- sonnes atteintes de TSA à s’orienter vers des stimuli sociaux, des résultats intéressants émergent. Lorsque l’orientation sociale a été évaluée par la direction de la première fixation, des études ont révélé une capacité d’orientation sociale préservée chez les per- sonnes atteintes de TSA. En effet, la première saccade se dirige préférentiellement vers les stimuli sociaux (bien souvent des visages). En revanche, des études mesurant la latence à laquelle les patients fixent les stimuli sociaux ont presque systématiquement signalé une latence plus élevée chez les personnes atteintes de TSA. [161].

Alors que les résultats sur l’exploration visuelle ne sont pas toujours en adéquation les uns des autres, certains auteurs ont proposé que l’exploration atypique dans l’au- tisme provienne de la microstructure du déplacement du regard. Dans leurs travaux, Nakano et al ont identifié des moments clés au sein d’interactions sociales durant les- quelles les enfants sains et les enfants avec autisme diffèrent dans leurs explorations visuelles [250]. Par exemple, pendant une vidéo de deux garçons qui parlaient à tour de rôle, alors que les participants sains suivaient la conversation en alternant entre les deux personnes, les jeunes enfants et adultes atteints de TSA, ont détourné leur attention du locuteur bien avant (les sujets contrôles) et sans nécessairement fixer leur attention sur

6. Échelle d’évaluation du comportement socio-adaptatif de Vineland 7. Autism Diagnostic Observation Schedule

le locuteur suivant (Figure 3.9) [250]. Ceci argumenterait en faveur d’un déficit dans l’anticipation des évènements sociaux lors d’échanges complexes. Ils ont également rap- porté dans leur étude, une diminution de la proportion de fixation sur la zone de la bouche dans le groupe avec autisme, d’autant plus marqué chez les enfants [250]. Par ailleurs Shultz et al ont présenté un court clip vidéo montrant deux enfants qui se disputent l’appartenance d’un jouet à des enfants de deux ans [315]. Ils ont enregistré le timing des clignements des yeux (blink) lors de la présentation de la séquence vidéo, et ont effectué une analyse frame par frame. Le nombre de clignements diminue lorsque notre attention est portée sur quelque chose. L’inhibition des clignements serait cruciale dans le but de minimiser la perte d’informations importantes pour la compréhension de la scène visuelle, et peut-être considérée comme un index de notre engagement at- tentionnel dans un stimulus. Donc, notre nombre de clignements est sensé diminué lors d’un échange social par exemple.

Figure 3.9 –Les deux photographies du dessus représentent les points de fixation d’enfants (points bleux) et d’adultes (points jaunes) lors de la présenation de la séquence dynamique. En bas, figurent les points de fixation d’enfants (triangles verts) et d’adultes (carrés rouges) avec autisme. On remarque que l’attnetion n’est pas nécessairement dirigée vers l’enfants qui parle (à gauche sur les photographies de gauche, et inversement pour celles de droite) et est davantage dirigée vers le corps et les objets de la scène. Résultats issus des travaux de Nakano et al [250].

Les données de Shultz ont ainsi révélé que des enfants sains de deux ans pouvaient inhiber leur fréquence de clignements des yeux, en réponse à des informations visuelles qu’ils jugent importantes [315]. En revanche, les enfants atteints de TSA ne parviennent pas à inhiber leurs clignements en prévision d’événements socio-affectifs. Il semblerait donc que les enfants sains anticipent les évènements, en fonction du contexte de la scène, afin d’inhiber leurs clignements pour capter toute les informations nécessaires à la compréhension de l’échange social. Ce mécanisme ne semble pas être opérant dans l’autisme [315].

Les analyses par aires d’intérêt ne permettent pas de prendre ne considération l’as- pect temporelle de l’exploration visuelle. C’est dans l’optique de comprendre comment se distribue le regard au cours du temps que l’équipe de Falck-Ytter et al ont développé un nouvel outil de mesure. Il s’agit du D2R pour "Distance to Reference Point" [123]. Ce D2R est la distance euclidienne entre un point de fixation à un moment t de l’explo- ration par rapport à un point de référence. Pour chaque individu, et à chaque intervalle de temps régulier, la distance euclidienne est calculée et comparée entre des enfants avec autisme et des enfants sains appariés. Ils ont ainsi proposé à des enfants entre 5 et 6 ans de courtes séquences vidéos qui reflètent des interactions sociales et qui expo- saient deux enfants (un garçon et une fille) dont un qui joue avec un objet et l’autre qui le convoite. De cette analyse, ils ont démontré que les enfants atteints de TSA avaient une tendance beaucoup moins spontanée à regarder la fille (point de référence) après avoir vu le geste du garçon (qui souhaite le jouet). Les sujets sains, eux, suivaient l’échange, en alternant entre la fille, le jouet et le garçon. Il semblerait donc que les en- fants avec TSA ne puissent pas suivre les évènements importants dans l’échange social, ou n’anticipent pas assez précocement le suite des évènements (en lien avec les travaux de Schultz). Alors, ne pas regarder les endroits clés pendant les phases critiques d’une interaction sociale peut avoir des conséquences négatives sur les possibilités qu’ont les enfants d’apprendre de ce qu’ils voient, leur capacité à anticiper ce qui va se passer et leur capacité d’interaction avec d’autres personnes [123]. Nous pouvons toutefois noter une limite à cette analyse. En effet, le point de référence est défini par l’expéri- mentateur, en fonction de ce qu’il considère comme étant la zone la plus saillante (en l’occurrence dans cette étude, le visage de la jeune fille) et peut donc constituer un biais. Enfin, une récente méta-analyse menée par Chita-Tegmark et collaborateurs s’est focalisée sur les études traitant de l’attention sociale dans l’autisme [72]. Ils rapportent que les participants avec autisme ont globalement une diminution de l’attention sociale, avec un d de Cohen moyen d’environ 0.55, soit un effet médian. Cette méta-analyse nous indique également que le contenu social est un facteur modulateur qui influence l’explo- ration visuelle. Nous avons vu dans la section précédente, que l’exporation des scènes sociales étaient influencer par le contenu de celles-ci [41]. En effet, lorsque la scène so- ciale se complexifie, nous allons alors diriger notre attention de façon prépondérante sur la zone des yeux, dans le but de capter les informations nécessaires à la compréhension de l’échange social.

De plus, on peut remarque que les études qui obtiennent les effets les plus forts, sont des études qui ont utilisés des stimuli dynamiques. Speer et collègues avaient éga- lement rapporté ce fait, puisque des disparités d’exploration visuelle ne s’observaient uniquement lorsque les stimuli étaient dynamiques et non statiques. Ceci revient à ce qui Guillon émettait comme hypothèse, à savoir que les stimuli statiques ne sont pas assez puissants pour capter de façon importante l’attention des enfants/adultes sains. Ceci a pour conséquence que les temps d’exploration ne soient pas différents statisti- quement entre la population avec autisme et la population saine.

Figure 3.10 – Méta-analyse des études qui ont traité de l’exploration des visages. Cette figure indique les valeurs de d cohen (taille d’effet) ainsi que les intervalles de confiance à 95% de chaque étude. Dans les encadrés rouges ont été selectionnées les études qui ont obtenus les effets les plus importants. Résultats issus des travaux de Chita-Tegmark et al [72].

Nous conclurons ce revue de la littérature par une étude longitudinale menée par l’équipe de Klin en 2013 [188]. Au cours du développement classique, les mécanismes qui sous-tendent le fonctionnement des processus des interactions sociales apparaissent précocement, dès les premières heures de vie [128]. L’attention des enfants est alors guidée par les voix et les visages familiers, les stimuli face-like et les mouvements bio- logiques. Si dès la naissance des préférences sont déjà quantifiables, alors les enfants avec autisme devraient dejà montrer des divergences d’exploration des stimuli sociaux. L’étude de Jones et Klin en 2013, effectuée sur une cohorte de 110 enfants (59 diagnos- tiqués plus tard comme ayant des TSA, et 51 sains), a démontré que les enfants ayant été diagnostiqués tardivement comme souffrants de TSA affichent une diminution de la fixation au niveau des yeux visible à partir de 6 mois (Figure 3.11 b) [188]. Une compa- raison inter-groupes des courbes d’évolution des fixations de 2 à 24 mois révèlent une différence significative dans le temps de fixation sur les yeux, du corps et des objets mais pas pour la fixation de la bouche (pas de différence entre population TSA et normaux, Figure 3.11).

Figure 3.11 –Évolution des profils d’exploration sur la zone des yeux, de la bouche, du corps et des objets de 2 à 24 mois d’enfants sains (a) et d’enfants avec autisme (b). Les pourcentages de fixation sur les yeux diminuent fortement dans la population avec autisme, au détriment de celui sur la zone de la bouche. Résultats issus des travaux de Jones et al [188].

Jones rapporte qu’une diminution abrupte de la fixation au niveau des yeux, qui s’observe durant les deux premières années, est associée à une augmentation de la sévé- rité des symptômes autistiques, et donc à des troubles sociaux plus prononcés (Figure 3.11). Ces résultats suggèrent que les divergences entre l’exploration des visages et des scènes sociales pourraient intervenir très tôt durant le développement. De plus, jusqu’à 6 mois, les pourcentages de fixation entre les enfants sains et avec autisme ne sont pas statistiquement différents, ce qui laisse suggérer que les comportements de l’attention sociale ne soient pas altérés à la naissance (ce qui contredit les hypothèses d’une origine congénitale) [188].

Encore aujourd’hui il est difficile de démêler l’origine des troubles d’exploration des visages et scènes sociales dans l’autisme. L’hétérogénéité des populations testées (du syndrome d’Asperger, aux autistes plus profonds) ainsi que la grande diversité des sti- muli utilisés, ne permet pas d’arriver à un consensus quant à des troubles précis. De plus, la limite des études en eye tracking se situe sur l’aspect pseudo-écologique des stimuli proposés. En effet, les expériences se font sur écran, dans des conditions parfois éloignées de celles retrouvées en condition naturelle. De ce fait, la variabilité des résul- tats obtenus pourrait diminuer en condition naturelle, lors de réels échanges sociaux avec des personnes physiques.

Qu’en est-il dans le SPW ? Avons-nous des indices qui nous permettent de situer ces patients entre population saine et population avec autisme ? À l’heure actuelle non. Cette question de l’exploration visuelle dans le SPW n’a jamais été abordée dans la littérature malgré la présence de TSA. C’est une partie de l’intérêt de cette thèse, d’étudier l’exploration des visages dans une population avec de forts liens avec les troubles autistiques. Nous pouvons supposer, au vu de la littérature, que l’exploration visuelle serait atypique dans le SPW. C’est que nous testerons au travers d’un test simple de reconnaissance des visages. Les résultats de notre étude en eye tracking seront

Points Clés du Chapitre

• La littérature qui fait référence à la cognition sociale dans le SPW est assez

pauvre, et reste encore à développer

• Les patients SPW démontrent une relative faiblesse dans les tâches

impliquant les processus de la cognition sociale 1. déficit de discrimination de la voix

2. traitement des visages atypique

3. reconnaissance des émotions très compliquée 4. déficit de la théorie de l’esprit et de l’empathie

• Nous retrouvons des liens à la fois génétiques et comportementaux entre

population avec un SPW et population avec des TSA.

• L’autisme est caractérisé par des troubles du comportement, des troubles

des interactions sociales et des troubles de la communication (également présents dans le SPW)

• De nombreuses théories tentent d’apporter une explication aux troubles

sociaux dans l’autisme :

1. théorie de la cohérence centrale 2. théorie de la motivation sociale

3. théorie de la disconnectivité-désynchronie cérébrale

• L’exploration visuelle faciale dans l’autisme :

1. très peu d’attrait pour les stimuli sociaux

2. évitement de la zone des yeux fréquemment décrit 3. dépendante du contexte général

CHAPITRE

4

L’ocytocine : une hormone sociale

Découverte depuis plus d’un siècle et décrite pour la première fois dans les travaux de Du Vigneaud et Ressler en 1953, l’ocytocine fait office aujourd’hui d’un vif inté- rêt thérapeutique [103]. Cette petite neurohormone de seulement 9 acides aminés, est synthétisée au niveau de l’hypothalamus et sa présence est retrouvée dans de nom- breuses espèces animales, parfois très anciennes sur l’arbre phylogénétique. Le gène à l’origine du peptide ocytocine-like aurait évolué il y a plus de 700 millions d’années et des précurseurs comme la nematocine sont détectables dans des espèces éloignées à celle de l’Homme comme Caenorhabditis Elegans [155]. Sa longévité témoigne de son rôle prépondérant dans la survie d’une espèce et nous verrons que ses actions sont multiples. En 1984, la structure du gène de l’ocytocine (OT) fut découverte et la structure de son récepteur séquencée entièrement en 1992 [146]. L’OT tient son nom de son action sur les contractions du muscle utérin et signifie en grec "accouchement rapide" ("ocy" : rapide et "tocine" : accouchement). Puis son rôle a été étendu à un grand nombre d’effets centraux et périphériques. De par son action sur les comportements sociaux, elle est considérée comme une hormone pro-sociale qui diminue le stress. Ses actions sont nombreuses et se portent sur un ensemble conséquent de mécanismes physiologiques que nous détaillerons dans cette section. De plus, nous décrirons comment est synthétisée cette hormone et sa distribution (ainsi que celle de son récepteur) au sein de l’organisme.

4.1

Synthèse et structure

L’ocytocine (OT) est un polypeptide de 9 acides aminés dont le gène est situé sur le chromosome 20. Le gène OT-neurophysine I est constitué de 3 exons. Le premier code pour le signal de translocation, l’hormone nonapeptidique, le tripeptide GKR (qui est important à la transduction du signal) et les 9 premiers résidus de la neurophysine. Le second exon code uniquement pour la partie centrale de la neurophysine et enfin le troisième exon code pour la région terminale COOH de la neurophysine [146].

Les produits peptidiques de l’OT et de sa molécule de transport la neurophysine, sont stockés dans des vésicules situées au niveau des terminaisons axonales jusqu’à ce qu’un signal entraîne leur relargage [146].

Figure 4.1 – Struture du gène de l’ocytocine localisé sur le chromosome 20. Dans cette région génique, deux molécules trancrites par deux cadres de lecture en sens inverse, l’ocytocine et la vaso- pressine sont retrouvées. Seul deux acides aminés diffèrent entre ces deux molécules. Schéma tiré des travaux de Lee et al [218]. SP : signal peptide ; OXT : oxytocin ; NP : neurophysin ; IGR : Intragenic region ; AVP : Arginin-vasopressin.

L’ocytocine se compose de 9 acides aminés dont l’enchainement est le suivant : Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2 (Figure 4.1), avec un pont disulfure entre les deux cystéines ce qui lui confère sa conformation 3D [218]. L’ocytocine partage une grande homologie de séquence avec l’arginie-vasopressine (AVP) qui elle aussi est portée par le chromosome 20. Ces deux hormones sont séparées sur la région génique par une séquence d’environ 11kb nommée Intragenic Region (IGR) dont la taille varie en fonction de l’espèce animale (chez l’Homme et le rat elle est 11kb mais de seulement 3.6kb chez la souris) [218].

Avant d’obtenir l’ocytocine mature, plusieurs clivages vont être nécessaires. La trans- cription du gène de l’OT va donner la préproocytocine qui se compose du peptide signal, du nonapeptide (OT) et de la neurophysine (Figure4.1).

Le récepteur à l’OT (OXTR) est un récepteur qui appartient à la famille des récep- teurs couplés aux protéines G (RCPG) à 7 domaines transmembranaires en hélices α. Il est l’un des membres de la grande famille des RCPG de type rhodopsine, couplés à la protéine G du type Gαq11GTP binding protein. Lorsque l’OT se fixe sur son récepteur,