La présentation du programme européen « Médicaments sous surveillance renforcée » ne correspond plus à la réalité de sa gestion par l’agence

[439] A l’occasion de la refonte de la direction de la surveillance courant 2017, un programme de surveillance proactif dit « de surveillance renforcée » se met progressivement en place. Le programme doit mobiliser l’ensemble des sources d’analyse possibles (revue de littérature, détection automatisée, études épidémiologiques, données d’utilisation ou de vigilance, surveillance des registres de morbidité)… pour confirmer un signal, mieux identifier les produits à risques et les études d’impact nécessaires sur les mesures prises par l’ANSM.

[440] L’apport de cette démarche de management par les risques est défini comme suit par la direction de la surveillance.

Encadré 9 : Le programme national de surveillance renforcée en pharmacovigilance ou cartographie des risques produits

[Le programme est construit] :

En élargissant les sources permettant de détecter et de traiter les signaux de risque

En construisant une cartographie des risques « produit » de laquelle découle un programme pro actif de surveillance renforcée complémentaire de l’entrée « signal ». L’objectif est de confirmer un risque ou un profil de risque ou sa maîtrise. Il s’agit d’une surveillance complémentaire, programmée, pro active et ciblée en fonction de critères de sélection basés sur le risque : Processus à risque : ATU, RTU, AMM franco nationales / Classes et produits a priori à risque : vaccins, minitory statement ChMP, nouveauté pharmacologique /Signaux potentiels à confirmer / Populations à risques ou effets indésirables à surveiller : grossesse, HTAP…/ Mesures d’impact : mesures de réduction de risque à surveiller.

Différents outils sont utilisés pour construire ce programme notamment :

 les enquêtes de PV notamment sur les RTU/ATU ou pour certains nouveaux médicaments afin de surveiller en préventif le profil de sécurité du produit. Le rapport bénéfice/risque peut ainsi être ré évalué au cours de la vie du médicament.

 les suivis des ventes et remboursement

 les études financées sur la procédure « hors appels à projet »¹⁴⁶

 des programmes spécifiques notamment sur la population des femmes enceintes et allaitantes (programme spécifique en cours de validation)

Les livrables issus de ce programme sont vus en Commission de suivi et sont publiés sur le site internet de l’agence.

Source : ANSM/Direction de la surveillance. Note sur l’historique de la démarche. Mars 2018 Ibid. cit.

[441] S’agissant d’identifier des produits à risque, une des sources repose sur une procédure européenne spécifique qui prévoit que « depuis le 25 avril 2013, une liste européenne de médicaments sous surveillance renforcée est publiée tous les mois par l’Agence européenne du médicament

146 Voir annexe 9 pharmacoépidémiologie.

(EMA). Elle s’inscrit dans le cadre des nouvelles dispositions communautaires relatives à la sécurité des médicaments (législation en matière de pharmacovigilance), entrées en vigueur en 2012. Tous les médicaments sont surveillés dès leur mise sur le marché. Leur inscription sur cette liste signifie qu’ils sont surveillés de manière plus étroite que les autres. Cette inscription s’explique notamment par un moindre recul d’expérience, du fait de leur mise sur le marché récente ou d’un manque de données sur leur utilisation à long terme. »¹⁴⁷

[442] Malgré une dénomination approchant celle du programme de l’agence décrit supra, ces deux programmes ne se recouvrent pas, le premier, celui de l’ANSM, ayant vocation à englober le second, considéré comme « un élément d’information comme un autre » pour identifier les produits à risque à surveiller. Il n’existe pas encore de liste générale de l’ensemble des médicaments qui vont être sous surveillance. Cette liste est en cours d’élaboration, leur hiérarchisation et les plans d’action qui doivent en résulter ne sont prévus qu’à la fin du 1^er semestre 2018.

[443] Dans ce contexte, la liste des médicaments sous surveillance renforcée qui figure sur le site de l’agence renvoie à la présentation en français du programme européen « under additionnal monitoring » (EMA)¹⁴⁸. Cette mesure, mise en place à compter de 2013, s’inscrit dans le cadre de la nouvelle réglementation en matière de pharmacovigilance de 2010-2012 et du module X des bonnes pratiques de vigilance de 2013¹⁴⁹.

Nombre de médicaments sous surveillance renforcée sur site ANSM 02/2018 Commercialisation en France Total

Non 141

Oui 197

Total général 338

Source : Extraction sur site ANSM. Février 2018. Dernière MAJ 19/05/2016 Traitement Mission IGAS

[444] Cette liste qui était gérée par les référents PRAC de la DSSE et de la Dir SURV (suppléant) n’est plus mise à jour depuis mai 2016. On note que la mise à jour de la liste relative aux médicaments sous plan de gestion du risque remonte quant à elle au 25/11/2014.

[445] L’inscription sur la liste des produits under additionnal monitoring implique en principe un suivi « plus étroit » de ces médicaments. L’agence suit en pratique les médicaments commercialisés en France et pour lesquels elle est PRAC rapporteur. Elle est concrètement chargée spécifiquement de l’évaluation des rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (PSUR) qui remontent sur ces produits. Tous les rapports sont ensuite publiés dans le répertoire commun européen PSUR repository. Chaque pays membre peut ensuite réagir en faisant des commentaires sur les PSURS qu’il n’a pas évalué (PSUR destinataire). Le principe est le même pour les résultats de la détection automatisée du signal (eRMR¹⁵⁰) sur la base Eudravigilance, chaque pays reçoit les eRMR sur les substances dont il est rapporteur. Les eRMR sont également utilisés dans la gestion du signal, la Dir SURV croise alors cette information avec ses bases (cas marquants, …) ou ses fichiers Excel (mésusage, veille bibliographique)…. et, si un signal récurrent doit être identifié, le produit est mis sous surveillance renforcée.

147 Source : EMA

148« Publiée pour la première fois en avril 2013, cette liste est révisée tous les mois par le PRAC. Elle peut être consultée en permanence sur le site Internet de l’EMA (www.ema.europa.eu) et est également publiée par les autorités de santé nationales dans chacun des Etats Membres (l’ANSM pour la France).” Source : site ANSM

http://ansm.sante.fr/Activites/Surveillance-des-medicaments/Medicaments-sous-surveillance-renforcee2/(offset)/0

149 Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP). Module X – Additional monitoring. A effet au 25/04/2013

150 electronic reaction monitoring reports (eRMR)

[446] Il existe comme on l’a vu une procédure pour la gestion des PSURs européens où la France est rapporteur. Mais il n’existe par contre pas de procédure pour le suivi des produits under additionnal monitoring. Ce programme n’est clairement pas une priorité dans l’analyse de risques de l’agence qui demande que cette donnée soit croisée avec un ou plusieurs autres signaux pour éventuellement déclencher une surveillance renforcée au sens où elle l’a défini.

[447] Au total, Il n’existe pas de vision consolidée par l’agence des produits sous surveillance renforcée commercialisés en France et des principaux enseignements qui peuvent être tirés de cette surveillance, quel que soit l’Etat membre chargé de son évaluation. Il apparaît donc impossible pour un tiers de comprendre l’économie de ce programme et son intérêt pour la surveillance.

[448] Deux logiques se rencontrent, la première issue de la législation européenne de 2012 définit une liste de produits devant faire l’objet d’une surveillance renforcée, dont le suivi est confié, quel que soit le lieu de commercialisation à un Etat membre assurant les fonctions de rapporteur devant le PRAC. Ce programme, bien que figurant toujours sur le site de l’agence, ne correspond pas à la pratique que l’on peut déduire de sa description. L’ANSM ne considère pas l’inscription sur cette liste comme un facteur de risque suffisant à lui seul pour déterminer d’un suivi renforcé. On peut accepter volontiers cette évolution récente de l’agence dans sa doctrine de mobilisation des ressources concentrée sur le croisement de plusieurs signaux mais la gestion actuelle du programme européen nécessite alors d’être replacée dans ce nouveau contexte.

[449] Préconisation. Il conviendrait d’une part de mettre à jour, les informations figurant sur le site de l’agence et, lorsque le programme propre de surveillance renforcée de l’agence sera opérationnel, de préciser en quoi cette nouvelle approche croisant les différents signaux est alimentée par le programme de suivi renforcé issu de la législation européenne et quels en sont les résultats.