FIGURE 9.8. Mortalité infantile dans les groupes d'enfants issus de mères traitées et non traitées, présentée en fonction du poids à la naissance. Le nombre de décès et le nombre d'enfants sur lesquels les taux sont calculés dans les différents groupes sont indiqués.
TAUX DE MORTALITE INFANTILE RISQUE
NON TRAITE TRAITE RELATIF
V.,
nConcentration urinaire en iode chez la femme
0-1,9 283
(17/ 60)113
( 6/53]2,50
enceinte avant le traitement (^g/dl)2 ou + 20^
(29/142)146
(21/1441,40
228 137
(27/1971,66
TOTAL (46/202)TABLEAU 9.5. Comparaison des taux de mortalité infantile dans les groupes traités et non traités en fonction du degré de la carence iodée chez la femme enceinte avant le traitement; carence iodée sévère (conc.urin. en iode comprise entre 0 et 1,9 .ug/dl) ou plus modérée (conc.urin.en iode supérieure à 2 ^ug/dl)
nORTALITE PERIN ATALE ET POST PERINATALE (V„)
nORT-NES ET DECES < 1 MOIS 1 MOIS < DECES < 25 MOIS TOTAL
TRAITE
98
(12/123]98
(12/123)196
(24/123)NON TRAITE
188
(22/117) 86 (10/117)274
(32/117)RISQUE RELATIF
1,9 - 1,1 1,3
2 '
X
4,0*
0,lN.S. 2,in.s.TABLEAU 9.6. Comparaison de la mortalité périnatale et postpérinatale dans deux sous-groupei de 123 enfants nés de mères traitées et de 117 enfants nés de mères non traitées.
Le tableau 9.6 montre les taux de mortalité périnatale (morts-nés et décès de moins d'un mois) et postpérinatale (décès de 1 mois révolu à 25 mois révolus) tels qu'ils ont été définis plus haut, dans des grou pes d'enfants nés de 123 mères traitées et de 117 mères non traitées. On observe que le taux de mortalité périnatale du groupe non traité est
1,9 fois plus élevé que celui obtenu dans le groupe traité ; la différence est significative (P< 0,05). Par contre, les taux de mortalité post
périnataux ne sont pas significativement différents.
9.4. DISCUSSSION
Cette partie de notre travail montre que, parallèlement aux altéra tions graves de la fonction thyroïdienne décrites chez le nouveau-né de l'Ubangi, on observe au cours de la vie périnatale et de l'enfance, une série d'anomalies importantes qui concernent tant la viabilité des nouveau-nés que leur développement somatique et psychomoteur. Ces conséquences du goitre endémique sévère ont été peu étudiées alors que notre étude permet de conclure qu'elles constituent un problème de santé publique majeur dont l'importance dépasse certainement les compli cations du goitre habituellement décrites telles que les goitres volu mineux, les compressions trachéales, les circulations collatérales, etc. Le fait que ces anomalies atteignent l'ensemble des nouveau-nés et nour rissons étudiés ou, à tout le moins une fraction importante d'entre eux, et qu'elles les handicapent dans leur potentiel de développement soma tique et intellectuel, suggère même qu'elles constituent un problème de santé aussi grave que celui posé par le crétinisme endémique. Notre travail montre de façon formelle que cette dernière affection ne repré sente qu'une fraction de l'ensemble des sujets handicapés par la ca rence iodée sévère et suggère que le large spectre d'anomalies décrites pourrait constituer un frein important au développement socio-économique des régions atteintes.
D'autre part, après les données biologiques présentées plus haut et qui avaient montré l'absence de tout effet toxique provoqué par l'administration d'huile iodée en cours de grossesse sur la fonction thyroïdienne de la mère et de l'enfant, les observations présentées ici confirment que, loin d'être dangereuse, l'administration d'huile iodée à la femme en cours de grossesse est une mesure d'urgence extrêmement bénéfique pour l'enfant à naître au vu des risques importants auxquels il est soumis en région de goitre endémique sévère.
9.4.1. Le poids a la naissance
Une contribution importante de cette partie de notre travail est de montrer que le poids â la naissance des nouveau-nés vivant dans
135
.
l'endémie goitreuse de l'Ubangi est significativement inférieur à celui des nouveau-nés issus de mères traitées par l'huile iodée. Sans attein dre le niveau de signification statistique et dans une très petite série de nouveau-nés, Pretell et al, (1972) avaient également observé dans l'endémie goitreuse du Pérou, des poids et des tailles à la naissance in férieurs à ceux obtenus dans un groupe d'enfants nés de mères traitées. L'observation dans nos données d'une différence de poids particulière ment élevée dans le sous-échantillon de nouveau-nés issus de femmes présentant une carence iodée sévère avant le traitement, de même que
le fait que les concentrations d'albumine sérique sont normales et de valeur égale dans les deux groupes de nouveau-nés et de mères,ne lais sent pas de doute quant au fait que cette différence trouve directement son origine en Ubangi dans une insuffisance thyroïdienne et non dans une malnutrition maternelle protéo-calorique. On sait en effet que dans le Tiers Monde, comme parmi les populations défavorisées des pays développés, la malnutrition protéo-calorique maternelle est généralement considérée comme le facteur principal responsable de l'insuffisance de poids à la naissance et du retard de croissance foetale (Winick, 1974 ; Lechtig et al., 1975 ; Vis, 1976 ; Aubry et al., 1977 ; Klein et al.,
1976). L'originalité de notre travail est de montrer qu'une autre ca rence nutritionnelle, le manque d'iode, par l'insuffisance thyroïdienne qu'elle provoque, peut également être à l'origine de cette complication.
La différence de 200 gr. observée dans notre étude entre les deux groupes de nouveau-nés est importante. Elle est en effet proche de la différence de 300 gr. qui a été observée dans une étude similaire à la nôtre dans laquelle un groupe de femmes enceintes a bénéficié d'un apport calorico-protéique supplémentaire. Cette investigation a été réalisée dans des villages ruraxix du Guatémala où la malnutrition pro téo-calorique est endémique (Klein et al., 1976). Elle est également du même ordre que la chute de 240 gr. du poids à la naissance observée pendant la famine de Rotterdam (Smith, 1947). Cette chute de poids avait été considérée comme un problème de santé de dimension majeure.
Ces observations sont également significatives car les poids à la naissance dans l'Ubangi sont parmi les plus petits décrits dans le monde (Hytten et al., 1971 ; Cheng et al., 1972 ; Vis, 1976 ; Aubry et
al., 1977). Or on sait que cette situation constitue un facteur
prognostic très défavorable de développement somatique et intellectuel et aussi de la viabilité des enfants (Lasky et al., 1975 ; Klein et al., 1976). On a en outre décrit, en dehors de toute carence iodée, une fréquence anormalement élevée de diplégies spastiques, de retard mental, de difficultés d'apprentissage et d'autres anomalies neurologiques chez les enfants de petits poids à la naissance (Lubchenco et al., 1963 ; Fitzhardinge et Steven, 1972 ; Drillien, 1972). On ne peut donc exclu re l'hypothèse que l'insuffisance pondérale ne puisse influencer per se, le développement neurologique de l'enfant indépendamment des anoma lies de maturation du système nerveux directement liées à l'hypothyroï die. La combinaison, à des niveaux de sévérité variable dans les diffé rentes endémies goîtreuses, de l'insuffisance thyroïdienne d'une part et pondérale d'autre part pourrait expliquer certaines des variations du spectre des anomalies neurologiques observées entre celles-ci.
D'autre part, si le rôle direct joué dans notre étude par la caren ce iodée dans l'apparition de cette insuffisance pondérale à la nais sance paraît bien établi, notre étude ne permet pas de distinguer, du fait des fortes corrélations existant entre les fonctions thyroïdiennes de la mère et de l'enfant, si cette observation est liée à l'hypothy roïdie congénitale du foetus ou au contraire à l'insuffisance thyroï dienne de la mère. Cependant, le fait que dans le crétinisme sporadi que, les poids à la naissance sont normaux ou même augmentés (Childs et al., 1954 ; Andersen, 1961 ; Maenpaa, 1972) permet de suggérer que l'hypothyroïdie du foetus ne joue vraisemblablement pas de rôle impor tant dans l'étiologie de cette insuffisance pondérale et qu'il faut attribuer cette complication à l'insuffisance thyroïdienne maternelle. Nos données peuvent â cet égard être rapprochées de l'observation
chez la rate hypothyroïdienne d'une fréquence élevée de résorption foetale (Seegar-Jones et al., 1946) et d'une difficulté à maintenir jusqu'à terme la grossesse (Stempak, 1962 ; Varma et al., 1978).
9.4.2. Les courbes de poids et de taille, les âges osseux et dentaires et le gérimètre cépïiaîigue
Contrairement aux poids à la naissance, les courbes de poids et de taille des enfants de l'Ubangi étudiées de la naissance à 33 mois, ne montrent pas de différence significative par rapport à celles obte nues chez les enfants nés de mères traitées. Les premiers présentent néanmoins des courbes systématiquement inférieures à celles observées
chez les enfants traités. En outre, les enfants de l'Ubangi présentent d'importants retards de maturation osseuse et d'éruption dentaire. L'ensemble de ces observations constitue une nouvelle démonstration du fait que la croissance linéaire est affectée plus tardivement que les maturations osseuses et dentaires par l'insuffisance thyroïdienne
(Fisher et al., 1955 ; Van Wyk et al., 1960 ; Kaplan et al., 1978). Notre étude qui montre, sur un petit nombre de sujets, que le retard de taille ne devient apparent que lorsque le niveau de la TSH sérique est supérieur à 100,uU/ml, est une observation particulièrement nette
à cet égard. '
L'existence de ces retards de maturation osseuse et d'éruption dentaire est important car chez l'enfant où le diagnostic clinique de l'hypothyroïdie est difficile et souvent très tardif, ils confirment l'existence de signes périphériques indiscutables d'insuffisance thy roïdienne. Notre travail étend ainsi à une large fraction des enfants vivant en région de goître endémique sévère, l'observation d'anomalies qui n'avaient jusqu'à présent été démontrées que dans les cas clini ques de crétinisme sporadique (Fisher, 1955 ; Van Wyk et al., 1956) ou endémique (Dumont et al., 1963a ; Ibbertson et al., 1971 ; Delange et al., 19723)et dans le goître congénital ou l'hypothyroïdie transi toire du nouveau-né (Job et al., 1971 ; Schuchmann et al., 1974 ; Homoki et al., 1975 ; Delange et al., 1978 ; Heideman et al., 1978) . Dans les endémies goîtreuses de l'Equateur et du Pérou en Amérique du Sud,.Israël et al.,(1969) et Pretell et al. (1972) n'avaient en effet
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.
pas mis en évidence de différences. Ils avaient observé des retards osseux identiques dans différents villages de ces endémies dont une partie seulement avait été traitée au préalable par l’huile iodée. De même, dans l'Himalaya, Ibbertson et al. (1971) n’avaient observé de disproportion nette du squelette, que chez les crétins francs vivant dans cette endémie.Une interprétation plus détaillée des causes de ces retards des âges osseux et dentaires doit cependant distinguer entre ces deux éléments de la croissance somatique. Pour le retard de maturation osseuse, celui-ci peut également trouver son origine dans d’autres causes que l’insuffisance thyroïdienne et notamment dans des conditions défavorables pour la croissance, fréquentes dans le Tiers Monde, telle que la malnutrition protéo-calorique (Jelliffe, 1969). Par rapport à des normes américaines d’âge osseux (Pyle et Hoer, 1955 ; Greulich et Pyle, 1959), il existe en effet dans le groupe d’enfants nés de mères traitées de notre étude, un retard qui peut probablement être attribué à ces causes multiples de retard du développement du squelette. L’in térêt de notre travail est de montrer que, par rapport à ce groupe, la fréquence du retard osseux dans le groupe non traité est considéra blement plus élevée, puisqu’il est de 69 % comparé à 31 % dans le groupe d’enfants nés de mères traitées. Il est également de démontrer que ce retard s’aggrave avec l’âge dans le groupe soumis à une carence
iodée sévère alors qu’il reste constant dans le groupe d’enfants nés de mères traitées. Par contre, pour le calendrier d’éruption dentaire, on considère généralement qu’il n’est pas affecté par l’état nutrition nel de l’enfant (Voors et al.1958: Bailey 1963;Graham et Morales 1963 ;
Jeliffe, 1969 ), mais qu’il est un signe spécitique d’hypothy
roïdie du nourrisson (Fisher, 1955 ; Van Wyk et al., 1956) et de 1’en fant. (Bode et al., 1978). Nos données sont les seules avec celles de Pharoah (1971) à mettre en évidence un retard net de ce calendrier dans le goitre endémique. Dans nos données, ce retard d’éruption des différentes dents de lait, qui est en moyenne de l'ordre de 2 à 3 mois, peut atteindre 4 à 10 mois pour 20 % environ des enfants non
traités les plus affectés de l’Ubangi.
Les périmètres céphaliques moyens obtenus dans les deux groupes d’enfants nés de mères traitées et non traitées ne sont pas statistique ment différents mais la proportion d’enfants non traités ayant un péri.- mètre céphalique inférieur au percentile 10 de Boston est important et
très supérieur au pourcentage observé dans le groupe d’enfants traités. Cette différence est à la limite de la signification statistique. Des observations analogues ont été faites dans l’endémie goitreuse de l’Equa teur (Ramirez et al., 1972). Bien qu’obtenues sur des nombres faibles de sujets, elles suggèrent qu’une fraction des enfants des endémies goitreuses sévères pourrait présenter un retard global de développement du cerveau sous l’influence de l’insuffisance thyroïdienne.
Par rapport au groupe traité, la mortalité infantile est fortement augmentée dans le groupe d'enfants non traités de l'Ubangi. Cette observation se retrouve pour les enfants des deux sexes étudiés sépa rément, pour les différents groupes de poids à la naissance et en fait pour tous les groupes d'enfants étudiés. Elle paraît donc bien établie et liée directement à l'insuffisance thyroïdienne. La diffé rence est particulièrement importante dans la période périnatale ce qui correspond bien avec les valeurs particulièrement altérées de la fonction thyroïdienne que nous avons observées à ce moment de la vie et avec l'hypothèse que la naissance constitue une période criti que d'adaptation de la fonction thyroïdienne (Erenberg et al., 1974 ; Delange, 1974). Le fait que cet excès de mortalité dans le groupe non
traité s'atténue après la période périnatale, s'explique naturellement au vu du retour à des valeurs moins altérées des hormones thyroïdien nes chez le nourrisson et aussi au vu de l'intervention dans l'envâton- nement rural africain, de multiples autres causes compétitives de morta
lité infantile telles que les maladies infectieuses, parasitaires et nutritionnelles de la petite enfance (Mata et al., 1972 ; Vis, 1976).
Nos observations recoupent quelques rares données descriptives ou rétrospectives suggérant cette fréquence élevée de mort-nés en région de goitre endémique sévère (Pharoah et al., 1976). Elles sont égale ment cohérentes avec l'observation aux Etats-Unis, dans une région où n'existe aucune carence iodée, d'une fréquence accrue de malformations congénitales, de mort-nés et de pauvres produits de la grossesse chez des femmes présentant de l'hypothyroïdie modérée (Man et al., 1969). Cependant, l'interprétation des études citées est rendue difficile du fait de la nature rétrospective de l'une d'entre elles (Pharoah et al.,
1976) et du caractère très sélectionné de l'échantillon et de la caracté
risation insuffisante de l'hypothyroïdie de la mère dans l'autre étude (Man et al., 1969). Notre étude est ainsi le premier travail qui per mette d'obtenir dans le goitre endémique sévère une estimation quanti
tative non biaisée de l'excès de mortalité périnatale et infantile dans un groupe de femmes en carence iodée sévère comparé à un groupe de femmes traitées à l'iode et d'attribuer directement à l'insuffisance thyroïdienne cette mortalité périnatale supplémentaire. Elle permet de montrer que cet excès de risque est important puisque les mortalités périnatales et infantiles dans le groupe non traité sont respectivement de 1,9 et 1,3 supérieures à ce qui est observé dans le groupe traité. Le rôle causal de la carence iodée sévère dans l'apparition de cet excès de mortalité paraît en outre particulièrement bien établi au vu de
l'observation que cet excès de mortalité infantile des enfants de l'Ubangi correspond à un facteur 1,4 dans le groupe issu de femmes en carence iodée modérée mais qu'il s'élève à 2,5 chez ceux issus de fem mes présentant avant le traitement une carence iodée sévère.
Plus généralement, nos observations mettent en outre en évidence une mortalité entre 0 et 25 mois extrêmement élevée pour les enfants issus
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des deux groupes de mères traitées et non traitées. Ces valeurs élevées sont comparables à celles observées dans d'autres régions rurales
particulièrement défavorisées du Tiers Monde où la malnutrition et les maladies infectieuses et parasitaires sont endémiques (Mata et al.,
1972 ; Vis, 1976 ; Klein, 1976 ; Brozek et al., 1977) Nos données mon trent de façon particulièrement nette la relation connue existant
entre poids à la naissance et mortalité infantile (Chase, 1969).
9.4.4. Le développement psychomoteur
L'observation la plus importante d'un point de vue de santé publi que est la mise en évidence d'un abaissement du quotient de développe ment des enfants de 4 à 9 mois de l'Ubangi par rapport à un groupe
identique né de mères traitées. Cette différence est également établie pour ce groupe d'âge et la tranche d'âge suivante (10 à 15 mois) dans l'analyse plus sensible de la fréquence de réussite aux items indivi duels de l'échelle de Brunet- Lézine. L'observation de ces différences a été faite en comparant strictement à l'aveugle deux groupes d'enfants entièrement semblables pour différentes caractéristiques de fratrie-, d'âge de la mère, etc. et qui ne diffèrent que par un seul facteur, le traitement à l'huile iodée. Nos données confirment ainsi,de façon particulièrement rigoureuse, les observations préliminaires faites au Pérou (Pretell et al., 1972) et en Equateur (Dodge, 1969 ; Trowbridge, 1972 ; Fierro-Benitez et al., 1972 ; Fierro-Benitez et al., 1974b). L'absence de différence observéepoür les différents paramètres de déve loppement psychomoteur entre 16 et 23 mois est difficile à interpréter. Elle peut être liée au nombre trop limité d'enfants étudiés ou au fait que le test utilisé perd quelque peu de sa validité à cet âge. L'obser vation d'une fréquence accrue de refus de réponse dans ce groupe va dans le sens de cette dernière hypothèse. D'autre part, l'observation à la fois chez les enfants traités et non traités de quotients de déve loppement élevés chez le nourrisson et s'abaissant ensuite chez l'en fant plus âgé est comparable aux observations faites par d'autres au teurs chez l'enfant africain (Falade, 1955 ; Senecal et Falade, 1956 ; Geber et al., 1957 ; . Geber, 1958 ; Warren, 1972 ; Werner, 1972 ; Zempleni et Zempleni, 1972 ; Dasen et al., 1974).
On peut donc conclure que l'hypothyroïdie congénitale et l'abaisse ment global de la fonction thyroïdienne du nouveau-né démontrée dans
l'Ubangi va de pair non seulement avec une incidence élevée de crétinisme mais aussi avec un retard de développement psychomoteur atteignant glo balement l'ensemble des enfants étudiés. Le rôle clef joué par les hormones thyroïdiennes dans le processus de maturation du système ner veux central au cours de la vie foetale et des premiers mois de la vie postnatale chez l'animal rend compte de cette observation (Eayrs, 1955 ; Eayrs, 1960 ; Balazs, 1972 ; Rosman et al., 1972 ; Balazs, 1974 ;
Brasel et Boyd, 1975 ; Balazs, 1977 ; Grave, 1977 ; Rosman et Malone, 1977). L'intérêt particulier de la mise en évidence de cette anomalie chez le nourrisson et le petit enfant trouve son origine dans le fait qu'il a été bien démontré que les anomalies observées à cet âge ont une valeur prognostique importante en ce qui concerne le développement
aux âges ultérieurs de l'enfance et de la vie adulte. (Lubchenco et al., 1963 ; Drillien, 1972). Un travail récent qui montre en Ubangi l'existence d'un large spectre d'anomalies neurologiques des adolescents et des adultes, va dans le sens de cette hypothèse (Lagasse et al., sous presse).
9.4.5. La correction tardive de la carence iodée en cours de grossesse
Après avoir mis en évidence dans le chapitre précédent de notre travail, que la correction en cours de grossesse de la carence iodée entraînait une normalisation complète des paramètres de la fonction thyroïdienne du nouveau-né, les données obtenues dans le présent chapi tre montrent que cette normalisation s'accompagne d'une amélioration très sensible du développement somatique et psychomoteur des enfants nés de mères traitées ainsi que d'une diminution importante de la morta lité périnatale et infantile. Loin d'être dangereuse, l'administration d'huile iodée à la femme enceinte se révèle comme une mesure extrêmement