Biosciences et TIC : une compl´ ementarit´ e f´ econde

Les TIC ont ´et´e un ´el´ement fondateur du d´eveloppement de toutes les technologies et techniques d´evelopp´ees depuis quarante ans dans les sciences du vivant. Dans un premier temps, nous reviendrons sur les nouvelles techniques li´ees au progr`es de la robotique, permettant un processus de d´ecouverte d´esormais automatis´e et donc plus performant des mol´ecules susceptibles de devenir des substances m´edicamenteuses, pour dans un second temps, insister sur les apports de l’informatique dans le processus de d´ecouverte et de production des m´edicaments.

3.2.2.1 Chimie combinatoire, criblage `a haut d´ebit et Rational Drug Design La g´enomique et la prot´eonomique ont accru la connaissance des chercheurs quant aux prot´eines susceptibles d’ˆetre des mol´ecules cibles. La connaissance th´eorique s’est enrichie des progr`es de la robotique avec la mise au point de la chimie combinatoire (combina- torial chemistry), dont on date les pr´emices aux d´ebut des ann´ees 1960 avec les travaux de Bruce Merrifield sur l’assemblage automatique d’une chaˆıne de peptides. Cette tech- nique de chimie combinatoire r´evolutionne les pratiques de synth`ese traditionnelle grˆace `a un processus automatis´e de fabrication des mol´ecules. Elle consiste `a synth´etiser en parall`ele et syst´ematiquement un tr`es grand nombre de mol´ecules chimiques grˆace `a la construction, par le biais de r´eactifs chimiques, de toutes les combinaisons possibles des diff´erents composants des mol´ecules de bases.

Supposons une mol´ecule compos´ee de 4 acides amin´es form´es chacun de 20 bases. La technique de chimie combinatoire consistera alors, par le biais d’un robot synth´etiseur, `a combiner syst´ematiquement et en parall`ele chacun des ces acides amin´es avec chacune des 20 bases obtenant des possibilit´es de combinaison ´egales `a 203 _{nouvelles mol´ecules. Il est}

donc devenu possible en quelques heures de synth´etiser un tr`es grand nombre de mol´ecules. Cette technique robotis´ee am´eliore consid´erablement les techniques de synth`ese tradition-

3.2 Des savoirs et des technologies transdisciplinaires et compl´ementaires

nelle10_{, qui n´ecessitait un travail m´eticuleux, long et coˆuteux d’assemblage des diff´erents}

compos´es chimiques en vue d’obtenir une synth`ese chimique viable. Les mol´ecules synth´e- tis´ees sont ensuite conserv´ees dans des chimioth`eques (bioblioth`eques de mol´ecules chimi- ques). La constitution de ces milliers de synth`eses chimiques doit ensuite faire l’objet d’une recherche pour d´eterminer celles susceptibles d’avoir un effet th´erapeutique sur la mol´ecule cible que l’on souhaite modifier.

Le d´eveloppement des techniques de criblage `a haut d´ebit, appel´ees high throughput screening (HTS) (acc´el´eration des tˆaches r´ep´etitives), a ´et´e fondamental. Grˆace au HTS, l’ordinateur passe au crible toutes les combinaisons possibles pour tester les synth`eses obtenues par chimie combinatoire sur plusieurs mol´ecules cibles ayant des fonctionnalit´es biologiques diff´erentes. Comme le souligne S´erusclat (1999-2000), sans les progr`es des techniques de criblage, les gains de productivit´e associ´es `a la chimie combinatoire auraient ´et´e vains. Cette technique repose sur l’utilisation de robots capables de s´electionner dans des microplaques standards les compos´es et les r´eactifs n´ecessaires, d’attendre le temps de r´eaction n´ecessaire et de transmettre les r´esultats `a un lecteur informatique capable de stocker et d’analyser les donn´ees. Aucune intervention humaine n’est n´ecessaire dans ce processus enti`erement miniaturis´e et robotis´e jusqu’`a la lecture des r´esultats obtenus. La combinaison des techniques de chimie combinatoire et d’HTS ont d´ecupl´e les capacit´es de recherche et de traitement des mol´ecules avec une production d’un million de nouvelles mol´ecules par semaine, contrairement `a une production de vingt mol´ecules il y a vingt ans (Pisano 2006, p. 38). Une fois les mol´ecules les plus int´eressantes d´etermin´ees, celles-ci feront l’objet de nombreux autres tests pour d´eterminer leur efficacit´e th´erapeutique.

Les recherches en biochimie th´eorique sont essentielles, car les mol´ecules cibles test´ees sont celles pour lesquelles les chercheurs pensent qu’il existe un int´erˆet m´edical. Comme le souligne Pisano (2006, p. 29), la d´ecouverte de nouvelles mol´ecules repose sur deux disciplines : la chimie qui consiste `a d´efinir la composition de la mati`ere et `a compren- dre les interactions et les r´eactions des diff´erents composants entre eux, et la m´edecine qui ´etudie les r´eactions biologiques au sein de corps vivants. Le but, lors du processus de d´ecouverte d’un m´edicament, est d’arriver `a faire correspondre une mol´ecule cible ayant un effet th´erapeutique potentiel avec un candidat-m´edicament. Ainsi, les hypoth`eses formu- l´ees a posteriori sont un pr´ealable indispensable `a l’exp´erimentation : “si les op´erations r´ep´etitives ont ´et´e automatis´ees, l’inventivit´e de l’esprit humain intervient donc toujours

10_{Celle-ci reposait sur l’identification d’un compos´e “tˆete de s´erie” (lead ) dont on avait identifi´e les}

Chapitre 3 - Biotechnologies et innovations dans les choix des hypoth`eses, des tests et in fine des mol´ecules” (S´erusclat 1999-2000).

Grˆace aux progr`es de la g´en´etique et de l’informatique, le processus de “matching” en- tre les cl´es et les serrures biologiques des pathologies s’est enrichi par le d´eveloppement de la m´ethode appel´ee “rational drug design”. Cette approche consiste `a concevoir, dessiner la mol´ecule “id´eale” susceptible d’ˆetre m´edicament. Cette technique est consid´er´ee comme rationnelle, car elle repose sur la connaissance des causes biologiques, chimiques, physiques et th´erapeutiques des mol´ecules employ´ees comme cible ou m´edicament. Cette d´emarche pluridisciplinaire correspond `a une logique de longue date pour les chercheurs, mais les techniques analytiques de d´ecryptage et de s´election des mol´ecules ´etaient jusqu’au d´ebut des ann´ees 1980 inexistantes (Pisano 2006, p. 37). Cette approche a donc pu ˆetre am´elior´ee par l’ensemble des disciplines que nous avons pr´ec´edemment pr´esent´ees mais aussi grˆace `a l’am´elioration des techniques informatiques.

3.2.2.2 L’informatique : outil indispensable du d´eveloppement des biotech- nologies

L’approche de rational drug design implique la compr´ehension a priori des m´ecanismes chimiques, physiques et biologiques qui engendrent des interactions positives entre les mol´ecules cibles et les candidats-m´edicaments. Les progr`es th´eoriques dans ce domaine n’auraient pu ˆetre possible dans un premier temps sans les progr`es de la cristallographie et de la r´esonance magn´etique nucl´eaire (RNM). Ces techniques ont permis l’observation des structures mol´eculaires jusqu’alors invisibles `a l’oeil nu ainsi qu’au microscope. C’est une photographie prise selon les techniques cristallographiques qui ont permis `a Watson et Crick en 1953 d’´elucider le myst`ere de l’ADN. Ces techniques permettent d’analyser la distribution des ´electrons par diffraction des rayons X et de localiser les atomes le long des mol´ecules. La technique de RNM repose sur l’exposition des mol´ecules `a des ondes radios magn´etiques, au sein desquelles les atomes r´epondent en ´emettant leurs propres ondes radios. Cette technique, associ´ee `a la connaissance de la composition chimique des mol´ecules, permet de d´eterminer les distances entre les atomes constitutifs des mol´ecules (Gambardella 1995, p. 32).

Ces technologies se sont enrichies en parall`ele des progr`es de l’informatique qui ont permis aux scientifiques de visualiser et de mod´eliser les mol´ecules complexes de l’ADN. En effet, l’outil informatique permet de faciliter l’approche math´ematique11 _n´ecessaire

11_{Formulation d’´equations bas´ees sur les principes de la chimie quantique traitant de la densit´e des}

3.2 Des savoirs et des technologies transdisciplinaires et compl´ementaires

`a l’´elucidation des mol´ecules complexes qui sont photographi´ees par les techniques de cristallographie et de r´esonance magn´etique nucl´eaire. L’outil informatique permet de collecter des donn´ees en grand nombre, mais aussi de visualiser sur ´ecran la structure tridimensionnelle des prot´eines. La possibilit´e de visualiser la structure complexe des mol´ecules sous des angles diff´erents fut d´eterminante dans la compr´ehension des fonc- tions biologiques des mol´ecules puisque jusqu’alors, les recherches s’effectuaient `a travers la manipulation d’objets plastiques volumineux recomposant la structure des mol´ecules. De plus, la visualisation en trois dimensions des mol´ecules peut permettre aux chercheurs de discerner les r´egions des mol´ecules cibles dans lesquelles peuvent se loger les substances m´edicamenteuses.

La combinaison de l’informatique et de la biologie ont donn´e lieu `a la bio-informatique. La bio-informatique d´esigne l’ensemble des concepts et des techniques n´ecessaires `a l’acqui- sition et `a l’interpr´etation de l’information g´en´etique. L’essor de la g´enomique et de la prot´eonomique n’auraient pu se faire sans l’outil informatique, dont les capacit´es de stockage et de traitement de l’information sont indispensables en raison de la masse d’informations, qui d´ecoule du s´equen¸cage des g`enes. Comme le pr´ecise S´erusclat (1999- 2000), la bio-informatique permet “`a partir d’une s´equence d’ADN nouvellement iden- tifi´ee, [...] de retrouver les s´equences similaires d´ej`a d´ecrites dans des banques de donn´ees, construire des s´equences virtuelles” issues de leur assemblage, d´eduire quels sont les g`enes associ´es et leur distribution au niveau d’un organe ou d’un tissu, ´etablir un lien entre des g`enes exprim´es dans une pathologie et la pr´esence en surabondance d’une certaine prot´eine in situ, pr´edire la structure, et mˆeme la fonction de cette prot´eine, cible poten- tielle pour un futur m´edicament.” La bio-informatique permet donc `a la fois, par le biais de supercalculateurs et une conception algorithmique du g´enome, d’analyser et de traiter l’information g´en´etique, mais aussi de pouvoir conserver de mani`ere syst´ematique dans des bases de donn´ees les mol´ecules et de les organiser en les mettant continuellement `a jour au fil des d´ecouvertes. L’informatique constitue aujourd’hui un outil indispensable dans la formulation d’hypoth`eses th´eoriques de la structure des mol´ecules et contribue `a faciliter le travail d’exp´erimentation des chercheurs.

Avant de terminer cette section, il nous semble pertinent d’´evoquer un dernier exem- ple, r´ev´elateur de la compl´ementarit´e entre l’informatique et la biologie mol´eculaire : les biopuces `a ADN. Ces derni`eres, qui datent du d´ebut des ann´ees 1990, combinent les proc´ed´es de micro-´electronique et de biotechnologies pour ´etudier les mutations et les expressions des g`enes. Ces biopuces ou puces `a g`enes sont constitu´ees d’un sup-

Chapitre 3 - Biotechnologies et innovations port en verre ou en silicium d’environ 1cm2 _{sur lequel sont fix´es plusieurs milliers de}

s´equences et jouent le rˆole de sondes mol´eculaires (Douzou et al. 1983, p. 107). Grˆace `a cet outil, les chercheurs peuvent en quelques heures d´etecter les ´el´ements pathog`enes `a l’origine des maladies, s´electionner les principes actifs dans la recherche de substances m´edicamenteuses et traiter l’ensemble de ces informations sur ordinateur.

Cette section a permis de soulever le caract`ere multidisciplinaire des biotechnologies, bien que notre expos´e de l’´evolution de la biologie moderne reste partiel en raison de la complexit´e du domaine d’´etude. L’ensemble des savoirs d´evelopp´es depuis le d´ebut des ann´ees 1970, am´elior´es par tout un ensemble de technologies et de techniques, font de la d´ecouverte de m´edicaments un processus extrˆemement complexe.