Base de connaissances et innovation dans l’industrie phar maceutique

L’identification de l’ADN comme support de l’information g´en´etique a constitu´e l’une des r´evolutions scientifiques majeures du vingti`eme si`ecle. La mol´ecule et le g`ene sont devenus le point de d´epart d’une nouvelle fa¸con pour les scientifiques de concevoir les organismes vivants et leurs fonctionnements, faisant entrer les sciences de la vie dans un nouveau paradigme scientifique. Cette meilleure compr´ehension des m´ecanismes fonda- mentaux de la vie ont conduit les scientifiques `a d´evelopper de nouvelles m´ethodes rendant possible une meilleure manipulation des organismes vivants. C’est ainsi qu’`a partir des ann´ees 1970, tout un ensemble de technologies et de techniques nouvelles a ´et´e d´evelopp´e permettant aux scientifiques d’isoler, couper, coller, transf´erer ou cloner les s´equences

Chapitre 3 - Biotechnologies et innovations d’ADN d´esir´ees. Ces avanc´ees m´ethodologiques ont marqu´e l’´emergence des nouvelles biotechnologies ou encore des biotechnologies de troisi`eme g´en´eration.

Ce changement de paradigme scientifique et technologique a permis aux scientifiques d’analyser les ˆetres vivants sous un angle nouveau, de d´efinir des probl´ematiques nouvelles sur des ph´enom`enes inexplor´es ou connus mais incompris, et dont la recherche de solu- tions suit un processus rationnel et d´eductif plutˆot qu’un processus empirique et al´eatoire. Aussi, nous interrogeons-nous sur les cons´equences de ce changement de paradigme sur le processus d’innovation pharmaceutique. En effet, les grandes entreprises pharmaceu- tiques, principaux producteurs de m´edicaments ont ´et´e confront´ees, avec l’´emergence des biotechnologies, `a l’introduction de nouvelles technologies potentiellement menan¸cant leur comp´etitivit´e sur le march´e du m´edicament. Ceci nous am`ene `a consid´erer plus pr´ecis´ement l’impact des connaissances biotechnologiques sur la capacit´e de ces grandes firmes `a innover. Cette question nous semble d’autant plus pertinente que depuis ces derni`eres ann´ees la productivit´e des connaissances biotechnologiques est remise en cause. De r´ecents travaux soulignent le d´eclin du nombre de nouvelles mol´ecules autoris´ees par les autorit´es de sant´e (Pisano 2006, Hopkins et al. 2007, Munos 2009, Pammolli et al. 2011). Ces doutes semblent selon nous ne pas tenir compte de l’un des principaux impacts des biotechnologies dans l’industrie pharmaceutique de ces trois derni`eres d´ecennies : les ac- tivit´es traditionnelles de R&D des grandes entreprises pharmaceutiques.

Il nous semble que la seule ´evaluation des biotechnologies bas´ee sur le nombre de mol´ecules ou de brevets d´efinis comme biotechnologiques n’est pas suffisante pour mesurer l’impact des biotechnologies sur le processus d’innovation pharmaceutique. Par proces- sus d’innovation pharmaceutique traditionnel, nous entendons les m´edicaments d´efinis comme des petites mol´ecules chimiques (“small molecules drugs”), par opposition aux grandes mol´ecules qui correspondent aux m´edicaments qui ne peuvent ˆetre synth´etis´es chimiquement et qui de mani`ere g´en´erale utilisent des organismes g´en´etiquement modifi´es. D`es lors qu’historiquement le cœur de comp´etences des grandes entreprises pharmaceu- tiques reposait sur le paradigme chimique, il nous semble pertinent de nous int´eresser aux capacit´es d’int´egration des connaissances biotechnologiques et `a leur impact sur le pro- cessus d’innovation pharmaceutique traditionnel. Ceci nous am`ene plus particuli`erement `a d´efinir la nature des connaissances biotechnologiques et `a analyser leur impact sur la capacit´e des grandes firmes `a innover.

3.3 Int´egration des connaissances et performance

3.3.2.1 Les biotechnologies : des connaissances fondamentales

En d´efinissant les biotechnologies comme connaissances fondamentales, nous souhaitons mettre en avant la dimension abstraite et g´en´erale des connaissances biotechnologiques, qui est selon nous essentielle pour comprendre l’´evolution du processus d’innovation pharmaceutique, ainsi que l’´evolution des acteurs participant au processus d’innovation. L’innovation pharmaceutique repose sur un processus de matching entre les cl´es et les serrures des pathologies, autrement dit entre les candidats m´edicaments et les mol´ecules cibles. Les mol´ecules cibles se con¸coivent comme des serrures qui g`erent le fonction- nement biologique de tout organisme vivant. La pr´esence d’une maladie survient lorsque ces serrures fonctionnent anormalement. Or, chaque type de serrure fonctionnant mal correspond `a un type de probl`emes. Les candidats m´edicaments correspondent alors aux cl´es qui entreront dans les serrures, permettant ainsi de r´esoudre les probl`emes. Ce pro- cessus de matching appel´e plus commun´ement la m´ethode du rational drug design date de la fin du dix neuvi`eme si`ecle. Cependant, les techniques analytiques de d´ecryptage et de s´election des mol´ecules ´etaient jusque dans les ann´ees 1980 inexistantes. Aussi, les connaissances biotechnologiques ont-elles permis d’am´eliorer et d’enrichir cette m´ethode qui consiste `a concevoir, dessiner la mol´ecule id´eale susceptible d’ˆetre un m´edicament.

L’apport des biotechnologies au processus de rational drug design constitue une ´etape d´ecisive dans l’histoire de la m´edecine, dans la mesure o`u celles-ci ont permis une meilleure compr´ehension de la structure des mol´ecules et des interactions entre les diff´erentes mol´ecules. Ce changement de paradigme scientifique et technologique, associ´e aux progr`es de l’informatique et de l’instrumentation, permet de remplacer progressivement les d´emar- ches al´eatoires reposant sur l’exp´erimentation et les processus d’essais-erreurs quant `a la d´ecouverte d’une mol´ecule th´erapeutique. Grˆace `a l’ensemble des progr`es scientifiques et technologiques dans les domaines du s´equen¸cage et du clonage des g`enes, de l’instrumenta- tion, de la simulation et du stockage des donn´ees, les chercheurs ont d´esormais la capacit´e de visualiser la structure des mol´ecules, de construire des mod`eles et des algorithmes expliquant le comportement des mol´ecules et de leurs interactions. L’int´erˆet de ces nou- velles technologies et techniques r´eside dans le fait qu’elles ne sont plus tributaires du contexte dans lesquelles elles sont produites et utilis´ees. Pour exemples, il convient de citer la mise au point de l’ADN recombinant ou encore la mise en ´evidence des enzymes de restriction sont utilisables quelque soit la mol´ecule ´etudi´ee, le domaine th´erapeutique consid´er´e (maladies canc´ereuses, neurologiques, cardio-vasculaires ...).

Chapitre 3 - Biotechnologies et innovations Les connaissances biotechnologiques contribuent ainsi `a la compr´ehension des liens qui unissent diff´erents sous-probl`emes par la mise en rapport de faits a priori distants ou ´etrangers les uns des autres. En contribuant `a la compr´ehension du rˆole des mol´ecules, de leurs comportements au sein du corps humain, les connaissances biotechnologiques se caract´erisent par leur nature abstraite et g´en´erale dans la mesure o`u elles ont permis une d´econtextualisation du processus d’innovation. Les acteurs peuvent en cons´equence se sp´ecialiser dans une des ´etapes de la d´ecouverte de candidats m´edicaments. Alors qu’un acteur peut se sp´ecialiser dans l’analyse de cibles th´erapeutiques, un autre peut se sp´ecialiser dans la construction d’une base de donn´ees concernant les g`enes intervenant dans un domaine th´erapeutique donn´e, tandis qu’un troisi`eme peut se sp´ecialiser dans la production de s´equences d’ADN. Ces connaissances sont abstraites dans la mesure o`u les chercheurs sont d´esormais en capacit´e de repr´esenter des ph´enom`enes en un nombre limit´e d’´el´ements essentiels ind´ependamment du contexte dans lequel ils sont produits. Ces connaissances sont ´egalement g´en´erales dans la mesure o`u les r´esultats accomplis dans un domaine de recherche peuvent ˆetre reli´es `a d’autres r´esultats accomplis dans d’autres domaines de recherche. Le caract`ere fondamental des connaissances biotech- nologiques a ainsi permis une cat´egorisation des principes et des m´ethodes qui r´egissent la compr´ehension et la manipulation des organismes vivants.

3.3.2.2 L’int´egration des connaissances biotechnologiques et la performance des firmes

Les bases m´ethodologiques sur lesquelles reposent les biotechnologies de troisi`eme g´en´era- tion constituent un tournant dans les sciences de la vie, car on est pass´e de la compr´ehen- sion des organismes vivants `a leur manipulation grˆace aux techniques de s´equen¸cage et de clonage des g`enes. Les biotechnologies regroupent ainsi l’ensemble des progr`es effectu´es dans les domaines du g´enie g´en´etique, de la culture et la fusion des cellules, du g´enie mi- crobiologique et du g´enie enzymatique. Ces progr`es scientifiques et technologiques, bien qu’ils constituent un changement de paradigme, ne constituent pas une rupture nette avec le paradigme chimique, qui constitue le cœur de comp´etences des grandes entreprises phar- maceutiques. En effet, les progr`es de la chimie au dix-neuvi`eme si`ecle puis de la g´en´etique au vingti`eme si`ecle s’inscrivent comme une ´evolution successive et compl´ementaire des connaissances mobilis´ees dans le processus d’innovation pharmaceutique. Parce que les paradigmes chimiques et technologiques sont compl´ementaires, nous nous interrogeons sur l’impact de la d´etention d’un stock de connaissances biotechnologiques sur les activit´es traditionnelles des grandes entreprises pharmaceutiques.

3.3 Int´egration des connaissances et performance

Parce que nous avons d´efini les connaissances biotechnologiques comme des connais- sances fondamentales, nous faisons l’hypoth`ese que la d´etention par les grandes entreprises pharmaceutiques d’un stock de connaissances biotechnologiques favorise l’int´egration des connaissances et par cons´equent la capacit´e des firmes `a innover dans leurs activit´es phar- maceutiques traditionnelles. Gambardella (1995), dans ses travaux portant sur l’industrie pharmaceutique, a montr´e que l’une des principales cons´equences de l’exploitation des biotechnologies r´eside dans la meilleure capacit´e des firmes `a pr´edire les mol´ecules qui ne pourront acc´eder `a la phase des essais cliniques, r´eduisant ainsi consid´erablement le taux d’´echec des mol´ecules test´es. Henderson & Cockburn (1996), ´etudiant les activit´es de R&D des grandes entreprises pharmaceutiques, montrent que l’´emergence des biotech- nologies a modifi´e la nature des externalit´es de connaissances au sein de l’industrie. Les auteurs distinguent en effet deux types d’´economies de champ : les ´economies de champ traditionnelles qui sont le r´esultat de la baisse des coˆuts li´es `a la production conjointe d’activit´es, et les ´economies de champ li´ees aux externalit´es de connaissances internes `a la firme. Ces externalit´es de connaissances internes ne rel`event pas des investissements de recherche mais de la fertilisation crois´ee des connaissances, dans la mesure o`u une d´ecouverte dans un programme de recherche peut stimuler d’autres projets de recherche au sein de la firme. Les auteurs montrent alors l’impact positif et sup´erieur des externalit´es de connaissances internes sur la productivit´e des grandes entreprises pharmaceutiques.

Si ces travaux soulignent l’impact positif des biotechnologies sur la productivit´e des entreprises pharmaceutiques, d’autres remettent en cause l’id´ee d’une r´evolution biotech- nologique (Pisano 2006, Munos 2009, Pammolli et al. 2011). Ces doutes relatifs aux cons´equences positives des biotechnologies sur l’innovation pharmaceutique r´esident dans le d´eclin du nombre de nouvelles mol´ecules mises sur le march´e, tandis que les coˆuts de R&D ne cessent d’augmenter. Cette remise en cause est selon nous tributaire du fait que les analyses portant sur la productivit´e de la recherche ne tiennent pas compte des cons´equences des biotechnologies sur le processus d’innovation pharmaceutique tradition- nel. En effet, l’essor de l’industrie pharmaceutique a r´esid´e dans la production de petites mol´ecules chimiques, dont la production reste aujourd’hui au centre des activit´es de R&D des grandes entreprises pharmaceutiques (Nightingale & Mahdi 2006). Aussi, est-il per- tinent de s’interroger sur les cons´equences des biotechnologies sur la production de ces m´edicaments non modifi´es g´en´etiquement. Bien que ces petites mol´ecules chimiques ne soient pas des organismes g´en´etiquement modifi´es, l’ensemble des avanc´ees scientifiques et m´ethodologiques qui sont le r´esultat de l’´emergence des biotechnologies ont permis de

Chapitre 3 - Biotechnologies et innovations rationaliser la production de ce type de produits. Ceci est selon nous une cons´equence directe du fait que les connaissances biotechnologiques sont des connaissances de nature fondamentale.

Les connaissances biotechnologiques parce qu’elles sont de nature abstraite et g´en´erale, favorisent le processus d’int´egration des connaissances. En d’autres termes, la d´etention de connaissances biotechnologiques favorise la combinaison des connaissances nouvelles `a la base de connaissance pass´ee des grandes entreprises pharmaceutiques, dont le cœur de comp´etences reposait essentiellement sur le paradigme chimique. Cette capacit´e d’int´e- gration des connaissances biotechnologiques r´eside dans la compl´ementarit´e qui existe en- tre les divers domaines de connaissances mobilis´ees dans le processus d’innovation pharma- ceutique (Orsenigo 1989, Gambardella 1995, Nightingale 2000, Pisano 2006). L’innovation pharmaceutique est le fruit d’une combinaison de disciplines scientifiques multiples et diverses (g´enomique, bioinformatique, microbiologie, enzymologie ...), qui implique que les comp´etences technologiques mobilis´ees sont largement compl´ementaires les unes des autres. De par leur nature abstraite et g´en´erale, les biotechnologies favorisent l’identifica- tion des services rendus par les technologies et par-l`a mˆeme la compr´ehension des liens qui unissent divers probl`emes et sous-probl`emes que la firme se pose. Autrement dit, nous arguons que les connaissances biotechnologiques permettent une meilleure articula- tion des comp´etences technologiques mobilis´ees par la firme, par la mise en ´evidence des compl´ementarit´es technologiques n´ecessaires au processus d’innovation. Par cons´equent, reprenant notre hypoth`ese g´en´erale P1, nous faisons les hypoth`eses compl´ementaires sui- vantes :

Proposition P1.1 Dans un processus d’apprentissage interne, la d´etention par les grandes entreprises pharmaceutiques d’un stock de connaissances biotechnologiques contribue positivement au processus d’innovation pharmaceutique traditionnel. Proposition P1.2 Dans un processus d’apprentissage interne, la d´etention par les grandes entreprises pharmaceutiques d’un stock de connaissances biotechnologiques contribue positivement `a l’introduction du nombre de m´edicaments non biotech- nologiques.

3.4 Conclusion

3.4

Conclusion

Nous avons cherch´e `a montrer en quoi les connaissances biotechnologiques constituaient un stock de connaissances fondamentales contribuant au processus d’int´egration des con- naissances au sein des grandes entreprises pharmaceutiques (processus d’int´egration intra- organisationnelle des connaissances) et que nous consid´erons comme un facteur d´etermi- nant de leur capacit´e `a innover. En qualifiant l’´emergence des biotechnologies de nou- veau paradigme scientifique et technologique, nous avons mis en ´evidence que ce nouveau paradigme n’a pas remplac´e l’ancien paradigme qui pr´evalait jusqu’alors dans l’industrie pharmaceutique, `a savoir le paradigme de la chimie. Ces deux paradigmes sont au- jourd’hui compl´ementaires dans les activit´es de R&D relatives au processus de d´ecouverte de nouveaux m´edicaments, nous amenant `a nous int´eresser aux activit´es que nous avons qualifi´ees d’activit´es traditionnelles. Ces activit´es traditionnelles correspondent `a la pro- duction de petites mol´ecules chimiques (par opposition aux larges mol´ecules produites par le biais d’organismes g´en´etiquement modifi´es) qui constituent encore aujourd’hui une activit´e de production majeure des grandes entreprises pharmaceutiques (Nightingale & Mahdi 2006).

G´en´eralement analys´ee sous l’angle de l’apprentissage externe, notre recherche vise `a montrer que les connaissances fondamentales sont tout aussi n´ecessaires `a la compr´ehen- sion des activit´es d’innovation relevant de l’apprentissage interne (i.e. au sein de la firme), donnant la capacit´e aux firmes de combiner l’ensemble de leurs connaissances afin de produire de nouveaux produits ou d’am´eliorer des lignes de produits. Ceci r´eside dans la dimension verticale des connaissances fondamentales qui, parce qu’elles ont une port´ee plus large que des connaissances plus concr`etes et locales, permettent la mise en relation d’´el´ements a priori distants ou ´etrangers les uns des autres. Ainsi les connaissances fondamentales permettent d’identifier au sein de la base de connaissances, que nous avons qualifi´ee de r´eseau de connaissances ou encore de syst`eme organisationnel d’innovation, les diff´erents ´el´ements `a combiner en vue de cr´eer de nouvelles connaissances, `a la fois sources de richesse et richesses elles-mˆemes. L’objet du chapitre qui suit va ˆetre d’estimer empiriquement nos propositions P1.1 et P1.2.

Chapitre 4

Int´egration des connaissances et

innovation : une ´etude empirique

Appliqu´e au cas de l’industrie pharmaceutique, le but de ce chapitre est d’analyser em- piriquement l’impact de l’int´egration des connaissances biotechnologiques sur la perfor- mance des grandes firmes pharmaceutiques. Le choix de s’int´eresser exclusivement aux grandes entreprises pharmaceutiques tient au contexte de l’´emergence des biotechnolo- gies de troisi`eme g´en´eration et `a la sp´ecificit´e du processus d’innovation pharmaceutique. Principales actrices du march´e des m´edicaments, les grandes entreprises pharmaceutiques ont ´et´e confront´ees `a un changement de paradigme scientifique et technologique poten- tiellement mena¸cant quant `a leur comp´etitivit´e sur le march´e. De nombreuses ´etudes ont montr´e comment l’´emergence des biotechnologies de troisi`eme g´en´eration avait conduit `a une nouvelle forme de division du travail au sein de l’industrie pharmaceutique (Mowery 2009, Hopkins et al. 2007, Pisano 2006, Gambardella 1995, Arora & Gambardella 1994a). Verticalement int´egr´ees jusqu’`a la fin des ann´ees 1970, les activit´es de R&D des grandes entreprises pharmaceutiques sont aujourd’hui caract´eris´ees par une sp´ecialisation verti- cale o`u les collaborations ont jou´e un rˆole majeur dans la nouvelle structure de l’industrie pharmaceutique1_.

L’objet de notre ´etude se situe dans un contexte d’acquisition a posteriori des biotech- nologies par les grandes entreprises pharmaceutiques. Nous situons ainsi notre analy- se dans un cadre d’apprentissage interne d’int´egration des connaissances. L’int´egration des connaissances est le processus qui consiste `a combiner diff´erentes comp´etences tech- nologiques dans le but de rendre performante une activit´e productive. En distinguant

1_{Les chapitres 5 et 6 abordent plus pr´ecis´ement les questions d’organisation de l’industrie pharma-}

Chapitre 4 - Int´egration des connaissances et innovation : une ´etude empirique les connaissances au regard de leur nature fondamentale ou appliqu´ee, nous arguons que les connaissances fondamentales favorisent le processus d’int´egration des connaissances, dans la mesure o`u elles permettent une meilleure identification des services rendus par les technologies, et par cons´equent une meilleure compr´ehension des liens qui unissent divers sous probl`emes que la firme se pose. Les travaux portant sur la fonction de production de connaissances ont montr´e la contribution positive d’un stock de connaissances sur la per- formance des firmes. Notre ´etude empirique s’inscrit dans cette th´ematique, dont l’apport r´eside dans la prise en compte de la nature des connaissances comme variable explicative de la performance des firmes. Aussi, dans un premier temps, ´etudions-nous sur la perfor- mance des grandes entreprises pharmaceutiques (section 4.1). Dans un deuxi`eme temps, nous d´eveloppons notre mod`ele empirique mesurant l’impact des connaissances biotech- nologiques sur la performance de ces grandes firmes (section 4.2). Dans un troisi`eme temps, nous pr´esentons nos r´esultats (section 4.3). Enfin, dans un quatri`eme temps, nous nous pencherons sur l’impact des connaissances biotechnologiques au regard du cycle de l’innovation pharmaceutique (section 4.4).

4.1

La performance innovante des grandes firmes