Résumé des résultats du modèle de récepteur AMPA7 / NMDA7

l’algorithme le moins sensible aux changements de protocoles, ainsi qu’aux modifications de paramètres, en plus d’être le plus performant.

6.1.3. Résumé des résultats du modèle de récepteur AMPA7 /

NMDA7

Une analyse des performances des méthodes de résolution numérique implémentées pour la simulation d’une même structure de schéma cinétique, mais avec des paramètres d’association et de dissociation différents vient d’être effectuée. Il est ainsi possible de modéliser dans un premier temps le récepteur synaptique AMPA7, avec une dynamique rapide, et dans un second temps le récepteur synaptique NMDA7 avec une dynamique plus lente. Les valeurs de performances obtenues, dans l’espace des critères défini, semblent montrer que la dynamique des modèles biologiques bilinéaires prévaut sur la structure cinétique du modèle pour la sélection du meilleur solveur. Pour le modèle rapide AMPA7, IMEX est le plus performant dans l’espace des algorithmes, alors que pour le modèle plus lent NMDA7, RKF devient plus performant. Si la structure cinétique de la chaîne de Markov avait plus d’importance que la dynamique du modèle pour les performances des méthodes de résolution numérique, le même résultat aurait été obtenu pour le modèle AMPA7 et pour le modèle NMDA7.

6.2. Le modèle de récepteur NMDA15

Le récepteur NMDA15 (NR1/NR2A) est un récepteur du neurotransmetteur de glutamate. Il possède une dynamique d’activation relativement lente (50 – 250 msec), et le modèle utilisé dans cette étude a déjà été calibré et validé pour s'adapter à une variété de données expérimentales [Ambert et al. 2010]. Pour ce modèle, le calcul de la solution ne consomme également pas beaucoup de mémoire (moins de 100 Méga-octet), pour cette raison cette mesure est remplacée par le nombre de points utilisés lors de l’évaluation des performances. Le courant généré par l'activation du récepteur, en utilisant le protocole de stimulation P1, est calculé avec l'ensemble des solveurs (cf. Figure 6.20). Tous les algorithmes

donnent des résultats très similaires. La quantification des critères pour chacun des protocoles est respectivement présentée par les Figures 6.21 et 6.22.

Figure 6.20 : Courant normalisé du modèle de récepteur NMDA15 résultant de la stimulation P1 et calculé par tous les solveurs de cette étude. Le courant en insert est un courant expérimental à partir de [Espinosa and Kavalali 2009], qui montre la forme générale d’un courant pour un ensemble de récepteur NMDA.

Se basant sur les valeurs d’erreur quadratique (MSE) et de déviation normalisée (NRMSD), disponibles en Annexe 1 dans les Tableaux A1–5 et A1–6, il est clair que tous les algorithmes sont très précis pour la simulation de ce modèle. Les solveurs Rosenbrock et IMEX sont ceux qui utilisent le plus petit nombre de points, ce qui signifie qu'ils sont ceux qui consomment le moins de mémoire dans l’espace des algorithmes, et cela pour les deux protocoles de stimulation sous les deux paramètres de tolérance considérés pour cette étude.

Les valeurs de performance pour le modèle de récepteur de NMDA15 sont quantifiées dans le Tableau 6.5. La Figure 6.23 résume les données de performance des algorithmes avec le protocole P1. Des simulations similaires ont été effectuées pour le protocole P2 et les performances sont résumées sur la Figure 6.24. Afin de trouver le meilleur algorithme pour ce modèle, il est nécessaire d’identifier le solveur avec les valeurs les plus petites pour les deux protocoles de stimulation et les deux séries de tolérance.

Figure 6.21 : Quantification des quatre critères pour le récepteur NMDA15, stimulé avec le protocole P1, sous la forme d’un graphique en forme de radar. A : pour les paramètres de tolérance Tol1. B : pour les paramètres de tolérance Tol2.

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 91

Figure 6.22 : Quantification des quatre critères pour le récepteur NMDA15, stimulé avec le protocole P2, sous la forme d’un graphique en forme de radar. A : pour les paramètres de tolérance Tol₁. B : pour les paramètres de tolérance Tol₂.

Compte tenu des résultats montrés sur la Figure 6.23, pour le protocole P1, les performances des algorithmes ne diffèrent pas beaucoup entre les paramètres de tolérance Tol1 et Tol2, à l’exception des méthodes de résolution numérique utilisant la méthode BDF (TR–BDF2 et CVODE BDF). Pour ces solveurs, les différences sur les valeurs de performance sont supérieures à une décade entre les deux paramètres de tolérance. Pour le protocole de stimulation P2, les différences de performance sont bien plus prononcées pour les trois derniers algorithmes entre les paramètres de tolérances Tol1 et Tol2. De manière similaire à la stimulation du protocole P1, les performances des solveurs utilisant une méthode BDF sont détériorées de façon significative lorsque l’on passe des tolérances Tol1 aux tolérances Tol2.

Pour les deux protocoles de stimulation, le meilleur solveur est IMEX et ce, pour les deux paramètres de tolérance. Par opposition, l'algorithme le moins performant est RKF avec les paramètres Tol1 et TR–BDF2 avec Tol2, pour les deux protocoles de stimulation.

RK4 RKF TR–BDF2 ^Rosen- brock ^IMEX CVODE Adams CVODE BDF ^LSODE Protocole P1

Tol1 1.0 8.025e^-3 3.587e^-3 0.525e^-3 0.522e^-3 0.545e^-3 0.883e^-3 0.559e^-3 Tol₂ 1.0 8.051e-3 1.8478 0.604e-3 0.576e-3 0.896e-3 11.63e-3 0.879e-3

ΔP1_Tol1/Tol2 - 0.026e^-3 1.8444 0.079e^-3 0.054e^-3 0.351e^-3 10.75e^-3 0.329e^-3 Protocole P2

Tol1 1.0 8.034e^-3 8.004e^-3 0.574e^-3 0.563e^-3 6.76e^-4 1.51e^-3 0.66e^-3 Tol2 1.0 8.067e^-3 2.7826 0.804e^-3 0.718e^-3 1.554e^-3 21.8e^-2 1.35e^-3 ΔP2_Tol1/Tol2 - 0.033e^-3 2.7746 0.23e^-3 0.155e^-3 0.868e^-3 20.29e^-2 0.692e^-3 ΔTol1P1/P2 - 9.1e-6 4.417e-3 0.049e-3 0.041e-3 0.131e-3 0.627e-3 0.101e-3

ΔTol2_P1/P2 - 1.6e^-6 0.9347 0.24e^-3 0.142e^-3 0.648e^-3 10.16e^-3 0.473e^-3

Tableau 6.5 : Quantification et comparaison des performances normalisées des solveurs pour le modèle de récepteur NMDA15. Tol₁ et Tol₂ représentent la valeur de la norme ||p|| pour chaque solveur avec les protocoles P1 et P2. ΔP1_Tol1/Tol2 représente la différence absolue entre les paramètres de tolérance Tol1 et Tol2 sous le protocole P1, alors que ΔP2Tol1/Tol2

représente la même différence absolue sous le protocole P2. ΔTol1_P1/P2 représente la différence absolue des performances entre les protocoles P1 et P2 sous le paramètre de tolérance Tol1, alors que ΔTol2P1/P2 représente la même différence absolue sous le paramètre de tolérance Tol₂.

Figure 6.23 : Valeurs des performances normalisées pour le modèle de récepteur NMDA15 stimulé avec P1. Toutes les valeurs ||p|| de chaque solveur sont normalisées avec la norme de la référence RK4 ||pRK4||.

Compte tenu des variations des performances des algorithmes observées dans le Tableau 6.5, il est possible de conclure que la méthode de résolution numérique TR–BDF2 est la plus sensible aux protocoles de stimulation, mais également aux changements de tolérance pour le modèle de récepteur NMDA15. La méthode de résolution numérique la moins sensible aux variations en entrée du système ainsi qu’aux changements de tolérance s’avère être RKF.

Figure 6.24 : Valeurs des performances normalisées pour le modèle de récepteur NMDA15 stimulé avec P2. Toutes les valeurs ||p|| de chaque solveur sont normalisées avec la norme de la référence RK4 ||pRK4||.

6.3. Le modèle de récepteur GABA

Le modèle de récepteur GABAA est un récepteur ionotropique du neurotransmetteur de GABA (Acide gamma-Aminobutyrique). Il possède un temps d’activation (dynamique) similaire à celui du modèle de récepteur AMPA7, compris entre 20 et 50 msec. Tout comme les précédents, le modèle de GABAA

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par le nombre de points utilisés. Le courant généré par l'activation du récepteur, en utilisant le protocole de stimulation P1 est calculé avec l'ensemble des solveurs (cf. Figure 6.25). Tous les algorithmes donnent des résultats similaires. La quantification des critères pour chacun des protocoles est respectivement présentée par les Figures 6.26 et 6.27.

Figure 6.25 : Courant normalisé du modèle de récepteur GABAA résultant de la stimulation P1 et calculé par tous les solveurs de cette étude. Le courant en insert représente le courant dans son intégralité.

La quantification des critères de performance, disponible dans le Tableau A1–7 pour le protocole P1 et le Tableau A1–8 pour le protocole P2, montrent que la méthode LSODE est la moins précise de l’espace des algorithmes pour le modèle GABAA stimulé avec le protocole P1 et les paramètres de tolérance Tol1. Pour toutes les autres simulations du modèle GABAA, le solveur Rosenbrock fournit les résultats les moins précis de l’espace des algorithmes. Les résultats les plus précis de l’espace des algorithmes, pour ce modèle, sont fournis par le solveur IMEX. Ce dernier est également le solveur qui consomme le moins de mémoire pour le modèle de récepteur GABAA. Pour le temps d’exécution, RKF est la méthode la plus rapide, alors que les méthodes basées sur un schéma BDF (TR–BDF2 et CVODE BDF) sont les plus lentes et consomment le plus de mémoire.

Figure 6.26 : Quantification des quatre critères pour le récepteur GABAA, stimulé avec le protocole P1, sous la forme d’un radar. A : pour les paramètres de tolérance Tol1. B : pour les paramètres de tolérance Tol2.

Figure 6.27 : Quantification des quatre critères pour le récepteur GABAA, stimulé avec le protocole P2, sous la forme d’un radar. A : pour les paramètres de tolérance Tol₁. B : pour les paramètres de tolérance Tol₂.

Les valeurs de performance des différentes méthodes de résolution numérique sont quantifiées dans le Tableau 6.6, pour toutes les simulations effectuées sur le modèle de récepteur GABAA. La Figure 6.28 résume les performances des solveurs avec le protocole P1, la Figure 6.29 celles obtenues avec le protocole P2. La méthode hybride IMEX est l’algorithme le mieux adapté de l’espace des algorithmes, pour chacune des simulations effectuées avec le modèle GABAA. En effet, IMEX est le solveur qui réalise le meilleur compromis entre précision et rapidité d’exécution par rapport à l’espace des critères

w défini. En accord avec les données fournies par les Tableaux A1–7 et A1–8, les méthodes TR–BDF2

et CVODE BDF possèdent les valeurs de performances les plus grandes pour le second paramètre de tolérance Tol2, ce qui en fait les plus mauvais choix de l’espace des algorithmes pour le modèle GABAA. Pour le premier paramètre de tolérance (Tol1), l’algorithme RKF fournit les plus mauvaises valeurs de . RK4 RKF TR–BDF2 ^Rosen- brock ^IMEX CVODE Adams CVODE BDF ^LSODE Protocole P1

Tol₁ 1.0 1.19e-3 5.66e-3 0.532e-3 0.527e-3 0.574e-3 0.862e-3 0.488e-3

Tol₂ 1.0 1.98e-3 21.1e-3 0.649e-3 0.606e-3 1.05e-3 14.7e-3 0.888e-3

ΔP1_Tol1/Tol2 - 0.79e^-3 15.4e^-3 0.117e^-3 0.079e^-3 0.476e^-3 13.8e^-3 0.4e^-3 Protocole P2

Tol1 1.0 1.95e^-3 6.12e^-3 0.607e^-3 0.587e^-3 0.748e^-3 1.95e^-3 0.753e^-3 Tol₂ 1.0 2.09e-3 18.6e-3 1.03e-3 0.88e-3 2.46e-3 30.7e-3 1.7e-3

ΔP2_Tol1/Tol2 - 0.14e^-3 12.5e^-3 0.423e^-3 0.293e^-3 1.71e^-3 11.2e^-3 9.47e^-3 ΔTol1_P1/P2 - 0.76e^-3 0.46e^-3 0.075e^-3 0.06e^-3 0.174e^-3 1.08e^-3 0.265e^-3 ΔTol2P1/P2 - 0.11e^-3 2.5e^-3 0.381e^-3 0.274e^-3 0.66e^-3 16e^-3 0.812e^-3

Tableau 6.6 : Quantification et comparaison des performances normalisées des solveurs pour le modèle de récepteur GABAA. Tol1 et Tol2 représentent la valeur de la norme ||p|| pour chaque solveur avec les protocoles P1 et P2. ΔP1Tol1/Tol2

représente la différence absolue entre les paramètres de tolérance Tol₁ et Tol₂ sous le protocole P1, alors que ΔP2_Tol1/Tol2 représente la même différence absolue sous le protocole P2. ΔTol1P1/P2 représente la différence absolue des performances entre les protocoles P1 et P2 sous le paramètre de tolérance Tol1, alors que ΔTol2P1/P2 représente la même différence absolue sous le paramètre de tolérance Tol2.

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 95

Figure 6.28 : Valeurs des performances normalisées pour le modèle de récepteur GABA_A stimulé avec P1. Toutes les valeurs ||p|| de chaque solveur sont normalisées avec la norme de la référence RK4 ||pRK4||.

Pour les variations de performances des différents solveurs, il est possible de remarquer que les méthodes de résolution numérique RKF et IMEX sont celles qui conservent le plus de stabilité sur les valeurs de performances entre les différentes simulations du modèle GABAA. En effet, IMEX est la méthode qui présente la plus petite variation de performance pour la comparaison entre les deux paramètres de tolérance avec le protocole P1 (ΔP1Tol1/Tol2), ainsi que pour la différence entre les deux protocoles de stimulation sous le paramètre Tol1 (ΔTol1P1/P2). RKF est le solveur qui fournit les plus petites variations de performance pour la comparaison entre les paramètres de tolérance avec le second protocole de stimulation P2 (ΔP2Tol1/Tol2), mais également pour la différence entre les deux protocoles de stimulation sous le paramètre Tol2 (ΔTol2P1/P2). Les méthodes basées sur un schéma de résolution BDF (TR–BDF2 et CVODE BDF) sont celles qui présentent les plus larges variations de performance pour toutes les simulations effectuées avec notre modèle de récepteur synaptique GABAA.

Figure 6.29 : Valeurs des performances normalisées pour le modèle de récepteur GABA_A stimulé avec P2. Toutes les valeurs ||p|| de chaque solveur sont normalisées avec la norme de la référence RK4 ||p_RK4||.