Analyse du canal calcique de type N

En termes de nombre d’états, les modèles de canaux calciques dépendants de la dépolarisation (VDCC) sont les plus petits développés par les équipes de modélisation de Rhenovia Pharma. Pour cette raison, la faisabilité de l’approche des fonctions de Lyapunov est testée sur le modèle de canal calcique de type N (N-type VDCC). Ce modèle de canal calcique possède deux états, M et H, qui représentent respectivement la probabilité d’activation et de désactivation du canal dont les équations sont rappelées ici :

^(8.1.a)

(8.1.c)

(8.1.d)

La représentation matricielle des équations (8.1.c) et (8.1.d) s’écrit comme suit :

(8.2.a) ^(8.2.b) Le système matriciel (8.2) permet de construire le système d’inégalité matricielle (LMI) suivante :

(8.3.a)

(8.3.b)

(8.3.c)

avec et et la jacobienne du système. Les inégalités matricielles linéaires peuvent être résolues par des méthodes comme celles présentées par [Pardalos and Yatsenko 2008].

Figure 8.1 : A : Représentation graphique de la fonction de Lyapunov du modèle de canal calcique (VDCC) de type N obtenue par une méthode quadratique. B : Représentation graphique de la dérivée de la fonction de Lyapunov du modèle de canal calcique (VDCC) de type N obtenue par une méthode quadratique.

La fonction candidate de Lyapunov de ce modèle en considérant l’entrée du système comme étant constante, obtenue par une approche quadratique, est représentée par la Figure 8.1.A. La dérivée de sa fonction de Lyapunov est représentée par la Figure 8.1.B. Il est important de noter que chaque fonction de Lyapunov obtenue correspond à une valeur d’entrée bien définie pour le modèle analysé. De ce fait, l’analyse de la stabilité des systèmes biologiques bilinéaires par la méthode de Lyapunov doit se faire avec un échantillonnage sur les variables d’entrées pour la construction des fonctions de Lyapunov. En observant la dérivée de la fonction candidate de Lyapunov illustrée sur la Figure 8.1.B, on remarque que possède des valeurs positives.

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 125

La Figure 8.2.A permet d’observer la dérivée du canal calcique de type N, du dessus. Avec le code couleur, il est plus facile de distinguer les valeurs négatives de la dérivée de la fonction de Lyapunov. En effet, la couleur bleue (clair et foncé) représente les valeurs négatives de , alors que les autres couleurs représentent ses valeurs positives. Comme les états M et H du modèle représentent respectivement les probabilités d’activation et de désactivation du canal calcique de type N, nous avons donc limité l’observation de la dérivée de la fonction de Lyapunov, comme illustré sur la Figure 8.2.B, pour des valeurs de M et H comprises entre 0 et 1. Afin de faciliter la lecture de ce graphique aux personnes non familières avec la stabilité de Lyapunov, nous travaillons avec le point d’équilibre ramené à l’origine , mais les graphiques subissent un changement d’origine permettant de se resituer par rapport au vrai point d’équilibre .

Figure 8.2 : Dérivée de la fonction de Lyapunov vue du dessus du modèle de VDCC de type N. La croix rouge représente la localisation du point d’équilibre du modèle. A : Représentation de la dérivée de la fonction de Lyapunov vue du dessus. B : Représentation de la dérivée de la fonction de Lyapunov pour des valeurs de M et H comprise entre 0 et 1. C : Zoom sur la localisation du point d’équilibre.

La position de la croix rouge, qui correspond à la localisation du point d’équilibre, indique que ce point d’équilibre se situe dans une zone où la dérivée de la fonction de Lyapunov est bien négative (Figure 8.2.C), donc une zone où l’énergie du système décroît. Le point d’équilibre du modèle de VDCC de type N étudié est donc bien stable pour une valeur de dépolarisation de –70 mV. Cependant, la proximité des zones vertes (zones d’instabilité) implique que l’équipotentielle la plus grande de la fonction de Lyapunov inclue dans la zone bleue se trouvera restreinte.

Le graphique illustré par la Figure 8.2.B présente l’avantage de pouvoir visualiser le chemin parcouru par la solution lors d’une simulation pour une entrée constante par morceaux. Les probabilités d’activation et de désactivation obtenues, en appliquant une dépolarisation de forme carrée, passant de –70 mV à 0 mV au VDCC de type N, sont illustrées par la Figure 8.3.A, et le courant calcique présenté par la Figure 8.3.B. En plaçant ainsi les couples des états (M, H) sur la cartographie des zones de stabilité et d’instabilité du modèle, il est possible d’observer la trajectoire de la solution approximée durant la simulation, comme illustré sur la Figure 8.3.C. Une observation attentive de la solution

durant cette simple dépolarisation, permet de remarquer que la trajectoire traverse la zone d’instabilité. Ce passage dans la zone verte du domaine d’attraction correspond au pic d’environ –700 pA du courant calcique présenté sur la Figure 8.3.B. Cette trajectoire rejoint le point d’équilibre du système en évoluant le long de la limite du domaine de stabilité.

Après la simple dépolarisation, représentée par la Figure 8.3, il est intéressant de répéter cette stimulation quatre fois à une fréquence de 10 Hz, c'est-à-dire que la dépolarisation de 10 msec est répétée quatre fois avec un intervalle de 100 msec entre chaque dépolarisation. Cette dépolarisation répétée quatre fois est désignée comme étant une stimulation thêta dans la suite de cette partie du manuscrit. La Figure 8.4 présente les résultats de cette stimulation thêta (les états M et H ainsi que le courant calcique).

Figure 8.3 : Simulation du VDCC de type N avec une dépolarisation de –70 mV à 0 mV de 10 msec. Le tracé en rouge représente la trajectoire du point d’équilibre du VDCC de type N. A : Probabilité d’activation (en rouge) et de désactivation (en bleu) du VDCC. B : Courant calcique généré par l’activation du VDCC. C : Trajectoire de la solution approximée par une méthode de résolution numérique.

Pour la stimulation thêta, le point d’équilibre parcourt une trajectoire basée sur la même forme à chacune des quatre dépolarisations de notre simulation (Figure 8.4.C). Cependant, on remarque distinctement que la forme de la trajectoire parcourue par la solution s’amincit à chaque nouvelle dépolarisation pour la fréquence de 10 Hz définie précédemment. La diminution de la taille de la forme générée par l’évolution du point d’équilibre doit être étroitement liée à la désensibilisation du canal calcique observée sur la Figure 8.4.B. En effet, l’amplitude du courant calcique du VDCC de type N diminue à chaque nouvelle dépolarisation de la membrane (Figure 8.4.B).

Le modèle de canal calcique de type N possède donc un point d’équilibre stable pour la valeur d’entrée de considérée pour la construction de la fonction candidate de Lyapunov. Il est important de noter que d’autres fonctions candidates de Lyapunov sont obtenus selon la valeur de l’entrée considérée. L’étude d’un modèle de plus grande dimension (nombre d’états), permettra de compléter l’utilisation des fonctions de Lyapunov pour étudier la stabilité des modèles biologiques bilinéaires. Pour cette raison, un modèle de récepteur AMPA est utilisé.

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 127

Figure 8.4 : Simulation du VDCC de type N avec une stimulation thêta de -70 mV à 0 mV de 10 msec. A : Probabilité d’activation (en rouge) et de désactivation (en bleu) du VDCC. B : Courant calcique généré par l’activation du VDCC. C : Trajectoire de la solution approximée par une méthode de résolution numérique.