Canal calcique dépendant de la dépolarisation (VDCC) de type N

2.1. Propriétés du VDCC

Les modèles de canaux calciques dépendants du potentiel sont connus pour être difficiles à simuler, du fait de la présence d’un courant de queue à la fin de la dépolarisation. Le modèle choisi ici est le canal calcique dépendant de la dépolarisation de type N. Ce modèle a déjà été utilisé pour étudier l’approche des fonctions de Lyapunov dans le Chapitre 8 de ce document, mais également dans le Chapitre 6 pour le problème de sélection d’algorithme. Pour cette raison, on ne rappellera pas en détail le modèle ainsi que ses équations dans ce chapitre.

Ce modèle possède deux états, M et H, qui correspondent respectivement à son activation et à sa désactivation. L’activation de ce canal calcique (de type N) engendre une dépolarisation aussi appelée courant calcique. La Figure 9.5 rappelle les résultats du canal calcique de type N pour une dépolarisation de –70 mV à 0 mV durant 10 msec. Le système d’équation de ce modèle de canal calcique de type N est :

(9.8)

Figure 9.5 : Rappel des résultats du modèle VDCC de type N pour une dépolarisation de la membrane postsynaptique de -70 mV à 0 mV. A : Représentation des états M et H. B : Représentation du courant calcique généré par l’activation du canal.

2.2. Application du critère de Routh-Hurwitz

Comme présenté dans le Chapitre 6, la bilinéarité de ce modèle est apportée par la dépolarisation de la membrane V. Ce paramètre est incorporé dans les variables , , et du système d’équations (9.8). En considérant le paramètre V constant par morceaux, le système est linéarisé. Cette linéarisation du système permet d’obtenir la matrice A, représentant la dynamique de ce VDCC de type N :

(9.9)

Pour analyser la stabilité de ce modèle de canal calcique, les paramètres définis dans le Tableau 2 de [Jaffe et al. 1994] sont utilisés en considérant le paramètre V comme étant variable et constant par morceaux. Le polynôme caractéristique de la matrice (9.9), représentant le modèle de canal calcique de type N linéarisé, est :

(9.10) Avec et : = ( 50000 exp((5V)/242) (1 - exp(V/10 - 1/20) + exp(V/10 - 39/10) - exp(V/10 - 1/20) exp(V/10 - 39/10) ) + 1250 exp((100V)/2073) (1 - exp(V/10 - 1/20) + exp(V/10 - 39/10) - exp(V/10 - 1/20) exp(V/10 - 39/10) ) + 7812500 exp(V/10 - 39/10) exp((34565V)/501666) (1 - exp(V/10 - 1/20) – 0.19V exp(V/10 - 1/20) ) - 1484375V exp(V/10 - 1/20) exp((34565V)/501666)+ 742187.5 exp(V/10 - 1/20) exp((34565V)/501666) (1 + exp(V/10 - 39/10) ) ) / (7812500 exp((34565V)/501666) (1 - exp(V/10 - 1/20) + exp(V/10 - 39/10) - exp(V/10 - 1/20) exp(V/10 - 39/10) ) ) (9.11) = ( 8 (1 - exp(V/10 - 1/20) + exp(V/10 - 39/10) - exp(V/10 - 1/20) exp(V/10 - 39/10) ) + 118.75 exp(V/10 - 1/20) exp((100V)/2073) (1 + exp(V/10 - 39/10) ) - 237.5V exp(V/10 - 1/20) exp((100V)/2073) (1 + exp(V/10 - 39/10) ) + 50000 exp(V/10 - 39/10) exp((5V)/242) (1 - exp(V/10 - 1/20) ) + 0.19 exp(V/10 - 1/20) exp(V/10 - 39/10) exp((34565V)/501666) (3906250 + 7812500V ) ) / ( 7812500 exp((34565V)/501666) (1 - exp(V/10 - 1/20) + exp(V/10 - 39/10) - exp(V/10 - 1/20) exp(V/10 - 39/10) ) ) (9.12)

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 143

En dépit de la complexité des paramètres du polynôme caractéristique du canal calcique de type N étudié, il est possible d’utiliser le critère de Routh-Hurwitz pour obtenir le Tableau 9.2 avec :

= (exp((34565V)/501666)

(8 exp(V/10 - 1/20) – 8 exp(V/10 - 39/10) + 8 exp(V/10 - 1/20) exp(V/10 - 39/10)

+ 50000 exp((V – 39)/10) exp((5V)/242) (exp((V-0.5)/10) - 1) - 118.75 exp(V/10 - 1/20) exp((100V)/2073) (exp((V-39)/10) + 1) + 237.5V exp((V-0.5)/10) exp((100V)/2073) (exp((V-39)/10) + 1) - 0.19 exp((V-0.5)/10) exp((V-39/10) exp(0.068 V) (7812500V + 3906250) - 8 ) ) / (7812500 exp((34565V)/250833) ( exp(V/10 - 1/20) - exp(1/10V - 39/10) + exp(V/10 - 1/20) exp(V/10 - 39/10) - 1 ) ) (9.13)

Pour que la stabilité de ce modèle de VDCC de type N soit assurée, les paramètres , et doivent avoir le même signe. Le paramètre est égal à 1, cela implique que les autres paramètres ( et ) doivent être positifs pour que le point d’équilibre du modèle soit asymptotiquement stable.

Tableau 9.2 : Représentation du tableau de Routh-Hurwitz pour le polynôme du VDCC de type N.

2.3. Domaine de stabilité du VDCC de type N

En traçant les équations de contraintes , et du VDCC de type N en fonction des paramètres fournis par le Tableau 2 de [Jaffe et al. 1994], les courbes de la Figure 9.6 sont obtenues. Une observation de l’évolution de chacune des contraintes de ce modèle de VDCC permet de conclure immédiatement que l’instabilité du point d’équilibre viendra uniquement de l’équation (9.13) qui correspond à la contrainte . En effet, cette contrainte (en rouge sur la Figure 9.6), possède une discontinuité au voisinage d’une dépolarisation de la membrane . De plus, cette contrainte , est toujours négative au-delà de cette discontinuité.

En analysant plus attentivement la contrainte représentée par la Figure 9.7, il est possible de remarquer que le signe de cette équation est assez sensible à la valeur de la dépolarisation de la membrane postsynaptique que verra le canal calcique de type N. Effectivement, pour les paramètres présentés par le Tableau 2 de [Jaffe et al. 1994], ce modèle de canal calcique possède un domaine d’instabilité assez important. Ce domaine d’instabilité, nommé , est composé des ensembles des valeurs de V suivantes :

(9.14)

Figure 9.6 : Représentation graphique des trois contraintes ( , et ) que fournit le critère de Routh-Hurwitz pour le VDCC de type N en fonction des paramètres de [Jaffe et al. 1994].

Figure 9.7 : Représentation graphique de la contrainte que fournit le critère de Routh-Hurwitz pour le VDCC de type N en fonction des paramètres de [Jaffe et al. 1994].

D’après les valeurs interdites du paramètre V, fournies par l’équation (9.14), l’utilisation de ce modèle de canal calcique dépendant du potentiel d’action dans un domaine de fonctionnement dit stable se trouve assez limité. En effet, le VDCC de type N est un canal dit à haut-niveau d’activation. Cela signifie que la membrane, dont le potentiel de repos est au voisinage de –70 mV, doit atteindre une dépolarisation au moins de –20 mV pour permettre l’activation du canal. En prenant en compte cette dernière information, il se révèle que seul un potentiel d’action (dépolarisation) au voisinage de 0 mV permet l’activation du canal dans un fonctionnement dit stable pour le paramétrage proposé par [Jaffe et al. 1994]. Cet exemple permet de voir que les paramètres proposés par [Jaffe et al. 1994] ne permettent pas une utilisation du VDCC de type N dans des conditions de stabilité.

Malgré ce domaine de stabilité très restreint, il est important de ne pas oublier que les modèles de canaux calcique sont hybrides [Zaytoon 2001]. Les systèmes hybrides combinent plusieurs modes de

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 145

fonctionnement. Le canal calcique utilisé dans cette étude de stabilité par exemple, aura un comportement pour les dépolarisations négatives ou égales à zéro, puis un comportement complètement différent lorsque cette dépolarisation deviendra strictement positive. De ce fait, l’étude de stabilité qui vient d’être effectuée n’est valable que pour le premier mode de fonctionnement du VDCC, c'est-à-dire pour les dépolarisations négatives ou égales à zéro. Néanmoins, même pour ce premier mode de fonctionnement, le domaine de stabilité du modèle de VDCC de type N semble très restreint.

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 147

Conclusion de la troisième partie

Dans son activité de recherche et de développement de nouveaux traitements des maladies neurodégénératives, Rhenovia Pharma s’appuie essentiellement sur la biosimulation. Pour cela, l’entreprise a besoin de modèles physiologiques, mais également pathologiques. Les paramètres permettant de modéliser des modèles physiologiques ou pathologiques sont déterminés après une phase d’optimisation. Cette étape est d’une très haute importance, elle doit en conséquence être rapide et son succès garanti. Malheureusement, certaines valeurs de paramètres rendent le système étudié instable et cette instabilité du modèle met en échec cette étape d’optimisation dont la durée et la difficulté augmente après chaque échec. Une solution permettant d’améliorer le succès de l’étape d’optimisation des paramètres est de garantir la stabilité du modèle étudié tout au long de cette phase effectuée par des biologistes. Les modèles étudiés sont des systèmes bilinéaires, et donc non linéaires. Pour ce travail d’étude de la stabilité des modèles bilinéaires, différentes méthodes ont été utilisées avec l’hypothèse de travail définie. Ce travail a permis de constater que des méthodes très puissantes, comme les fonctions de Lyapunov, ne permettent pas de répondre aux exigences définies au début de cette troisième partie. Au contraire, une méthode assez simple a permis d’apporter une solution satisfaisante à la problématique rencontrée pour le développement de médicaments. En effet, une linéarisation, en considérant l’entrée du système comme étant constante par morceaux, combinée au critère de Routh-Hurwitz, a permis de trouver des contraintes garantissant la stabilité du modèle durant la phase d’optimisation des paramètres. De plus, cette analyse de la stabilité devient complètement transparente pour les utilisateurs qui ne possèdent pas de compétences dans le domaine de l’automatique. Effectivement, une fois les contraintes de stabilité intégrées dans l’algorithme d’optimisation, ce dernier pourra déterminer quelles sont les valeurs de paramètres à écarter pour garantir le succès de la phase d’optimisation. Ces résultats préliminaires ont déjà fait l’objet d’une communication scientifique sous la forme d’un poster disponible en annexe 5 lors de la Journée

Nationale de Modélisation, Analyse et Conduite des Systèmes dynamiques (MACS).

Cette étude sur la stabilité des modèles biologiques bilinéaires, ainsi que les résultats préliminaires obtenus, oriente la suite de ce travail vers l’étude des systèmes hybrides bilinéaires. En effet, dans le domaine de la biologie, un grand nombre de systèmes possède plusieurs modes de fonctionnement. Cependant, il faut préciser que pour l’analyse des systèmes hybrides, le critère de Routh-Hurwitz ne pourra être utilisé et une analyse des systèmes d’équations doit être envisagée, par exemple à l’aide des inégalités matricielles linéaires ou bilinéaires (LMI ou BMI).

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 149

Conclusion générale et perspectives

Là où il y a conclusion, il y a critique.

Rémy de Gourmont

Ce manuscrit résume trois années de travail qui ont permis d’améliorer, d’accélérer et de faciliter l’étude de l’activité neuronale au sein de Rhenovia Pharma. Cette thèse a été financée par l’Association Nationale de la Recherche et de la Technologie (ANRT) par une Convention Industrielle de Formation par la REcherche (subvention CIFRE). Ce travail de thèse est directement lié aux activités de Rhenovia Pharma qui modélise le système nerveux central afin de mieux comprendre les maladies neurodégénératives, ce qui doit permettre de développer de nouveaux traitements plus efficaces et plus rapidement.

L’objectif principal de la thèse était de fournir des outils et des solutions permettant de répondre aux difficultés rencontrées par Rhenovia Pharma pour la simulation et l’étude du système nerveux central. Le thème étant assez vaste et très diversifié, je me suis focalisé sur les demandes des utilisateurs. Le besoin majeur des utilisateurs s’est rapidement tourné vers le temps d’exécution des simulations, ainsi que vers la nécessité de réduire la consommation de mémoire.

Dans ce manuscrit de thèse, une première partie introductive à la neurobiologie ainsi qu’à sa modélisation a été présentée. Ce sont toutes les connaissances qu’il a fallu assimiler le plus rapidement afin de pouvoir interagir convenablement avec les collègues de Rhenovia Pharma. En effet, pour pouvoir mener à bien la mission qui m’a été confiée, je devais pouvoir communiquer avec les biologistes, modélisateurs ou encore chimistes. Il est donc indispensable de comprendre le vocabulaire utilisé par les différents utilisateurs de la plateforme de simulation afin de répondre au mieux à leurs attentes et exigences. De plus, avant de commencer à simuler un système, il est important et vital de connaître le système à simuler ou à optimiser. Cela aide également pour l’interprétation des résultats obtenus.

Après avoir listé les différents besoins des utilisateurs et analysé la plateforme de simulation développée par Rhenovia Pharma, je me suis focalisé sur les méthodes de résolution numérique des

l’effort de calcul nécessaire à la résolution du système étudié. Les méthodes de résolution numérique des EDO implantées dans la plateforme de simulation de Rhenovia Pharma étaient des méthodes très simples d’un point de vue implémentation, mais pas assez évoluées pour limiter l’effort de calcul. Ces méthodes utilisées pour la résolution des EDO étaient composées d’une méthode d’Euler, un prédicteur-correcteur ainsi qu’une méthode RK de quatrième ordre. Ces méthodes suivent toutes un schéma explicite et utilisent un pas d’intégration fixe. Afin de fournir une solution suffisamment précise, ces méthodes nécessitent un pas d’intégration très petit, ce qui implique une grande consommation de mémoire inutile pour les sections de simulation sans variation sur le système considéré.

Afin de combler les lacunes aux niveaux des méthodes de résolution numérique présentes dans la plateforme de simulation, différentes méthodes présentées dans le Chapitre 5 ont été analysées, modifiées et implémentées durant la thèse. Ces méthodes ont l’avantage d’utiliser un pas d’intégration variable. Ce pas d’intégration variable permettra de résoudre le système aux instants utiles et donc de consommer moins de ressource calculatoire pour fournir le même résultat. Par ordre chronologique, dans ce travail consacré aux méthodes de résolution numérique, je me suis intéressé aux méthodes explicites (Runge–Kutta Fehlberg), puis aux méthodes implicites (TR–BDF2) et aux méthodes hybrides (IMEX). Par après, j’ai étudié les méthodes à ordre variable (CVODE) ainsi que les détections de raideurs (LSODE) qui permettent de choisir entre une méthode explicite et implicite par rapport à l’évolution du modèle durant la simulation. Cependant, l’implémentation de toutes ces méthodes de résolution numérique apporte une question : comment l’utilisateur de la plateforme de

simulation peut-il sélectionner l’algorithme le mieux adapté à l’étude qu’il souhaite réaliser ?

En effet, avoir les solveurs est une chose, encore faut-il aussi pouvoir rendre accessible leur sélection aux utilisateurs finaux qui ne possèdent pas forcément les compétences requises pour cette tâche complexe et difficile. Pour réaliser une sélection d’algorithme correctement, l’utilisateur doit connaître le modèle à étudier ainsi que l’entrée du modèle, mais également la structure du logiciel de simulation ainsi que des algorithmes de résolution numérique. Il devient donc évident que le problème de sélection d’algorithme est trop complexe pour les biologistes, voire même pour les modélisateurs dont ce n’est pas la spécialité. Afin de rendre accessible le problème de sélection d’algorithme à tous les membres de Rhenovia Pharma, une méthode simplifiée a été développée une fois le travail sur les méthodes de résolution numérique terminé. Cette méthode simplifiée consiste à calculer la norme des critères de quantification pondérée par les préférences de l’utilisateur, comme défini dans le Chapitre 6. L’application de cette méthode sur différents modèles cinétiques a permis de démontrer que la dynamique des modèles de récepteurs synaptiques bilinéaires semble être plus prépondérante dans les performances des méthodes de résolution numérique que la structure du schéma cinétique lui-même. Ainsi, avant de lancer un grand nombre de simulations sur un modèle étudié, par exemple, pour réaliser une analyse de sensibilité ou une optimisation, l’utilisateur peut appliquer la méthode simplifiée proposée pour déterminer le solveur le mieux adapté à ses besoins. Cela lui permettra au final d’optimiser, c'est-à-dire de réduire, l’effort de calcul.

L’évolution naturelle de ce travail s’orientera vers une sélection automatique de la méthode de résolution numérique, par exemple basée sur une base de données et un apprentissage par les réseaux de neurones. Cette solution automatisée de sélection d’algorithme s’appuiera sur la force de la norme

System Biology Markup Language (SBML) pour extraire les caractéristiques du modèle étudié.

Chaque simulation pertinente enrichira alors la base de données. Il serait aussi intéressant de déterminer automatiquement l’algorithme le mieux adapté à un modèle de récepteur synaptique, en fonction de ses propriétés biologiques.

Les besoins et urgences d’une entreprise évoluent et changent continuellement. Pour son activité de découverte et de développement de nouveaux médicaments pour les maladies neurodégénératives, Rhenovia Pharma se doit de posséder des modèles de récepteurs synaptiques dits pathogènes. Afin de caractériser les comportements pathologiques d’une maladie étudiée, Rhenovia Pharma réalise une optimisation sur les paramètres d’association et de dissociation du modèle ou voie de signalisation

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 151

Rhenovia Pharma. Cependant, certaines valeurs de paramètres rendent le modèle numérique instable. Cette instabilité au niveau du modèle met en péril le bon déroulement et le succès de la phase d’optimisation des paramètres. Afin de garantir le succès de cette phase d’optimisation, la suite de ce travail de thèse a donc été orientée vers la stabilité des modèles biologiques bilinéaires.

Le but principal de cette étude de stabilité est de garantir le succès de la phase d’optimisation des paramètres qui permet d’obtenir des modèles pathogènes pour l’étude des maladies, mais également pour le développement de nouveaux traitements plus efficaces à moindre coût. En effet, plus cette phase d’optimisation échoue, et plus elle devient longue et difficile à réaliser. Pour cela, il faut assurer la stabilité du modèle étudié durant cette phase d’optimisation réalisée par des biologistes. La plupart des modèles de récepteurs synaptiques développés par Rhenovia Pharma sont des systèmes bilinéaires de par leur structure cinétique. Le laboratoire MIPS possède justement des compétences en automatique, et travaille sur la stabilité des systèmes. Cette étude a donc aussi permis une application dans un domaine original des compétences du laboratoire.

Pour débuter le travail sur la stabilité des modèles bilinéaires, je me suis intéressé à différentes approches en commençant par celle des fonctions de Lyapunov. Cette approche, aussi puissante soit-elle, a rapidement montré ses limites. En effet, comme développé dans le Chapitre 8, les fonctions de Lyapunov ne conviennent pas pour la problématique rencontrée. La bilinéarité des systèmes implique un échantillonnage pour les valeurs du paramètre d’entrée du système. Cet échantillonnage implique donc un grand nombre de fonctions de Lyapunov pour un même modèle. De plus, même avec un échantillonnage suffisamment petit et un algorithme permettant l’analyse de toutes les fonctions de Lyapunov, cela ne résout pas la question de la stabilité du système entre deux échantillons. Le travail de stabilité a donc été poursuivi en considérant cette fois une approche basée sur le polynôme caractéristique du système analysé. Cette approche analytique a également montré des limites, notamment en termes d’outils mathématiques pour la résolution des polynômes caractéristiques d’ordre pouvant être élevé (16 pour le modèle de récepteur AMPA).

Dans le but de simplifier l’étude de stabilité en gardant l’avantage fourni par la méthode du polynôme caractéristique, une approche basée sur la linéarisation du système, autour d’un point de fonctionnement qui intéresse l’utilisateur, en considérant l’entrée constante par morceaux, a été élaborée. Cette linéarisation permet d’utiliser le polynôme caractéristique du système pour appliquer le critère de Routh-Hurwitz. Par l’application du critère de Routh-Hurwith sur un modèle (GABAA) dans le Chapitre 9, il a été démontré par simualtion que le respect des contraintes durant la phase d’optimisation permet de garantir la stabilité du modèle, et donc implicitement d’assurer le succès de la phase d’optimisation. De même, une modification des paramètres d’optimisation sans les contraintes de stabilité a fourni une instabilité sur le modèle étudié.

En plus de fournir des contraintes à respecter pour assurer la stabilité des modèles, le critère de Routh-Hurwitz a également permis de définir le domaine de stabilité des modèles, c'est-à-dire de déterminer les valeurs d’entrée autorisées pour des paramètres bien définis. Une étude succincte sur le modèle du canal calcique dépendant du potentiel de type N a permis de montrer que les paramètres fournis par [Jaffe et al. 1994] ne permettent pas d’utiliser le modèle dans des conditions de stabilité.

Cette étude de stabilité et les résultats préliminaires obtenus ont rappelé que les modèles de récepteurs biologiques utilisés sont en grande majorité hybrides, c'est-à-dire qu’ils possèdent plusieurs modes de fonctionnement. Les futurs travaux de stabilité pour les modèles développés par les équipes de Rhenovia Pharma vont donc s’orienter vers les systèmes hybrides bilinéaires.

Une orientation future de ce travail pourrait également être considérée, toujours dans l’optique de diminuer l’effort de calcul pour l’utilisation du simulateur de Rhenovia Pharma. Les modèles biologiques développés sont assez conséquents en termes de taille et de nombre d’équations. L’idée serait de travailler en amont de la simulation, c'est-à-dire sur la phase de modélisation des systèmes biologiques, en effectuant une réduction d’ordre tout en conservant les propriétés du modèle.

computationnelles nécessite un champ de recherche multidisciplinaire. Ce rassemblement montre que les idées et les orientations de travail convergent, même si le vocabulaire est très différent. Dans cette jeune et nouvelle discipline, un certain nombre d’orientations ont déjà été explorées et donnent des