Etude de l'activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles

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Merdan Sarmis

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Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles ₁ 1 6

Etude de l’activité

neuronale :

optimisation du temps

de simulation et

stabilité des modèles

Thèse pour obtenir le grade de Docteur de l’Université de

Haute-Alsace

par

Merdan SARMIS

Spécialité : Automatique

Le 4 décembre 2013

Membres du Jury Président : Rapporteurs : Examinateurs : José Ragot Axel Hutt Laurent Groc Rodolfo ORJUELA Serge BISCHOFF Michel FAUPEL Olivier HAEBERLE Michel BAUDRY

Professeur – Université de Lorraine

Chargé de Recherche, HDR – INRIA de Nancy Directeur de Recherche, HDR – IINS de Bordeaux

Maître de Conférences – UHA / MIPS Docteur – PDG de Rhenovia Pharma

Docteur – Vice président de Rhenovia Pharma Professeur (Directeur de Thèse) –UHA / MIPS Professeur à l’Université de Pomona –

Directeur scientifique de Rhenovia Pharma (Co-directeur de thèse)

2013

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Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles I

Rhenovia Pharma

Technopole – Mer Rouge Plaza

20C rue de Chemnitz

68200 Mulhouse – France

Sous la supervision du Dr. Jean-Marie Bouteiller (Directeur des plateformes) et sous la direction du Pr. Michel Baudry (Directeur scientifique).

Laboratoire MIPS – 2332

Université de Haute-Alsace

12 rue des Frères Lumière 68093 Mulhouse – France

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Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles III

Je tiens à exprimer en premier lieu mes sincères remerciements au Dr. Serge Bischoff, président de Rhenovia Pharma, pour la confiance qu’il m’a accordée, son soutien ainsi que pour la belle aventure qu’il m’a permis de vivre durant ces trois dernières années. Je remercie également le Dr. Michel Faupel, vice président de Rhenovia Pharma, pour sa gentillesse, son inventivité et son écoute. Je tiens à vous remercier tous deux pour m’avoir donné l’opportunité de faire de nombreuses et enrichissantes rencontres, en assistant à des congrès. Merci également à l’Association Nationale de la Recherche et de la Technologie (ANRT) pour son soutien financier à la thèse.

Je remercie mes directeurs de thèse, le Pr. Olivier Haeberlé et le Pr. Michel Baudry, pour leur disponibilité et leur patience. Ils ont joué des rôles très complémentaires dans l’encadrement de ma thèse. Ils m’ont beaucoup appris et aidé durant la thèse.

Je remercie tout particulièrement le Dr. Jean-Marie Bouteiller pour son soutien et le savoir-faire qu’il m’a apporté pour le travail sur les méthodes de résolution numérique, et également le Dr. Rodolfo Orjuela, maître de conférences à l’Université de Haute-Alsace, pour son immense gentillesse et ses très précieux conseils qui ont permis d’orienter le travail sur la stabilité des modèles. Les longues, passionnantes et très constructives discussions que nous avons eues m’ont permis d’avancer et de ne jamais renoncer durant ces trois années.

Elie El Maalouf, merci de m’avoir apporté ta précieuse amitié. Tu as toujours été présent et à l’écoute durant les moments difficiles de la thèse, même si tu as eu la critique assez facile durant tous les autres moments. Je t’offre mon éternelle amitié et un énorme respect en temps que collègue.

Je remercier tous les membres de Rhenovia, Nicolas Ambert, Florence Keller, Renaud Greget, Fabien Pernot, Arnaud Legendre, Isabelle Nguyen, Mathieu Bedez, Florent Laloue et Saliha Moussaoui pour leur sympathie et la bonne ambiance de travail. Je remercie également les membres du laboratoire MIPS, notamment ceux du groupe Lab.El, Bertrand Simon, Matthieu Debailleul, Alain Dieterlen, Bruno Colicchio, Christophe Cudel, Sophie Kohler, Ali Moukadem, Hui Lui, Jonathan Bailleul, mais aussi ceux du groupe MIAM.

Je ne pourrais terminer mes remerciements sans m’adresser à mes proches. Je remercie très chaleureusement ma mère, mon frère, mes sœurs ainsi que ma bien-aimée, pour leurs sacrifices et la confiance qu’ils m’ont accordés durant ces trois années, surtout lors de la période de rédaction.

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Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles V

La chose la plus incompréhensible de la nature, c’est qu’elle soit compréhensible

Albert Einstein Au cours des dernières décennies, la recherche médicale a connu des avancées majeures grâce aux nombreux progrès technologiques tels que la microscopie, la génétique, la biologie moléculaire, la protéomique ou le séquençage à haut débit. Pourtant, les maladies du cerveau demeurent toujours aussi mystérieuses et peu de traitements thérapeutiques sont actuellement disponibles, et ils permettent uniquement d’atténuer les symptômes et d’améliorer la condition de vie des patients. Aujourd'hui, plusieurs disciplines scientifiques se rencontrent autour de problématiques communes aux neurosciences. Ce point de rencontre a donné naissance à un nouveau domaine de recherche appelé

Neurosciences computationnelles. De nouvelles questions sont apparues auxquelles les neurosciences

computationnelles souhaitent apporter leur éclairage en mêlant le savoir-faire des biologistes, physiciens, mathématiciens et informaticiens. Ce regroupement disciplinaire vise à mieux comprendre les relations entre structure et fonction cérébrale.

Les outils fournis par les neurosciences computationnelles pour l’étude du fonctionnement du système nerveux sont la modélisation et la simulation. Il s’agit de caractériser à l’aide de modèles mathématiques les lois de la biologie par l’intégration de toutes les données expérimentales connues. De la même manière que l’on décrit les phénomènes physiques, mécaniques et chimiques par des théories mathématiques, on veut comprendre, formaliser et modéliser le fonctionnement des mécanismes du vivant. Ainsi, à travers une meilleure compréhension du cerveau, il sera plus facile d’appréhender les maladies liées au cerveau. D’un point de vue pratique, plus le modèle sera proche de la réalité et plus les ressources calculatoires exigées seront importantes. La question de complexité et de précision est un problème bien connu dans la modélisation et l’identification de modèles [Walter and Pronzato 1994].

Les neurosciences computationnelles appliquées à l’industrie pharmaceutique ont pour but de faciliter la découverte et le développement des molécules thérapeutiques pour traiter les maladies du cerveau. Cette approche innovante vise à optimiser les propriétés biochimiques, et à étudier le mécanisme d’action, en tenant compte des différentes cibles, afin d’augmenter l’efficacité et de réduire les effets secondaires des molécules thérapeutiques. Cette discipline permettra, dans un futur assez proche, l’avènement de nouveaux médicaments, ou de combinaisons de médicaments permettant d’interagir sur les différents mécanismes d’une pathologie.

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Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles VII

Table des matières

Remerciements ... III

Résumé... V

Table des matières ... VII

Abréviations ... XI

Présentation de Rhenovia Pharma ... XIII

Introduction générale ... XV

Première partie : Introduction à la neurobiologie et à sa

modélisation ... 1

Chapitre 1 : Du système nerveux à la synapse ... 3

1. Le système nerveux ... 3

2. Présentation du cerveau ... 4

3. L’hippocampe ... 5

3.1. Anatomie de l’hippocampe ... 5 3.2. Structure de l’hippocampe ... 6

4. Le neurone ... 7

5. La synapse ... 8

5.1. Type de synapses ... 8

5.2. Morphologie de la synapse chimique ... 9

5.2.1. L’élément présynaptique ... 10

5.2.2. La fente synaptique ... 10

5.2.3. L’élément postsynaptique ... 10

Chapitre 2 : La communication nerveuse et les récepteurs synaptiques ... 13

1. L’information nerveuse ... 13

1.1. Excitabilité du neurone ... 13

1.2. L’envoi de l’information ... 14

1.3. D’un neurone à l’autre ... 14

1.4. Les étapes de l’influx nerveux dans la synapse ... 15

2. Neurotransmetteurs... 16

2.1. Cycle des neurotransmetteurs ... 17

2.2. Libération des neurotransmetteurs ... 18

3. Les récepteurs synaptiques ... 19

3.1. Les récepteurs ionotropiques ... 19

3.1.1. Les récepteurs ioniques dépendant du potentiel ... 19

3.1.2. Les récepteurs ioniques sensibles à un ligand ... 20

3.2. Les récepteurs métabotropiques ... 21

Chapitre 3 : La modélisation synaptique ... 23

1. Les chaînes de Markov ... 23

1.1. Processus de Markov ... 23

1.1.1. Propriété de Markov faible ... 23

1.1.2. Probabilité de transition ... 24

1.1.3. Graphe d’une chaîne de Markov ... 24

1.1.4. Classification des états ... 24

1.2. Exemple simple d’une chaîne de Markov ... 25

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3. Les modèles génériques ... 28

3.1. Modélisation des récepteurs enzymatiques ... 28

3.2. Modélisation des récepteurs ionotropiques ... 29

3.2.1. Canaux voltage-dépendant ... 29

3.2.2. Récepteurs ligand-dépendant... 30

3.2.3. Potentiel de réversion... 31

3.3. Modélisation des récepteurs métabotropiques ... 31

3.4. La norme SBML ... 33

4. La synapse glutamatergique de Rhenovia ... 34

4.1. Le glutamate ... 34

4.2. Composition de la synapse glutamatergique ... 35

4.3. Mise en équation des modèles ... 36

Conclusion de la première partie ... 39

Deuxième partie : Simulation de récepteurs synaptiques et de

synapses glutamatergiques ... 41

Chapitre 4 : Généralités sur les équations différentielles ordinaires ... 43

1. Intégration des EDO ... 43

1.1. Série de Taylor ... 44

1.2. Erreur de troncature ... 44

1.3. Prédicteur – correcteur ... 45

2. Méthode de Runge–Kutta ... 46

2.1. Forme générale des méthodes de Runge-Kutta ... 47

2.2. Runge-Kutta d’ordre 2 ... 47

3. Pas d’intégration variable ... 48

4. Méthode explicite-implicite ... 49

5. Notion de raideur d’un système ... 50

Chapitre 5 : Les méthodes de résolution numérique de RHENOMS ... 53

1. Intégrateur d’EDO initial de RHENOMS ... 53

2. La méthode Runge-Kutta Fehlberg ... 53

3. La méthode TR–BDF2 ... 55

3.1. Méthode trapézoïdale (TR) ... 57

3.2. La méthode Backward Differential Formula de second ordre (BDF2) ... 59

3.3. Erreur de troncature et adaptation du pas d’intégration ... 60

3.4. Similitude avec Matlab ... 61

4. La méthode IMEX ... 62

5. La méthode CVODE ... 63

6. La méthode LSODE ... 65

7. Problème de sélection d’algorithme ... 67

Chapitre 6 : La sélection d’algorithme ... 69

1. Présentation du problème de sélection d’algorithme ... 69

2. L’espace du problème... 71

2.1. L’ordinateur ... 72

2.2. Description de la simulation ... 72

2.3. Catégories de modèles utilisés ... 73

3. L’espace des caractéristiques ... 74

3.1. Le modèle de récepteur AMPA7 / NMDA7 ... 74

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Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles IX

3.3. Le modèle de récepteur GABAA ... 77

3.4. Le canal calcique de type N ... 78

3.5. Le modèle de synapse glutamatergique ... 79

3.6. Résumé de l’espace des caractéristiques ... 80

4. L’espace des critères ... 81

5. L’espace des algorithmes ... 82

6. Mesure des performances des solveurs d’EDO ... 82

6.1. Le modèle de récepteur AMPA7 / NMDA7 ... 83

6.1.1. Le modèle AMPA7 ... 83

6.1.2. Le modèle NMDA7 ... 86

6.1.3. Résumé des résultats du modèle de récepteur AMPA7 / NMDA7 ... 89

6.2. Le modèle de récepteur NMDA15 ... 89

6.3. Le modèle de récepteur GABAA ... 92

6.4. Le modèle de canal calcique de type N ... 96

6.5. Le modèle de synapse glutamatergique ... 99

7. Résultat de la sélection d’algorithmes de résolution numérique ... 103

Conclusion de la deuxième partie ... 107

Troisième partie : Conditions de stabilité des modèles de récepteurs

synaptiques cinétiques ... 109

Chapitre 7 : Introduction à la stabilité des modèles ... 111

1. Description d’un point d’équilibre et de la stabilité ... 111

1.1. Le point d’équilibre ... 111

1.1.1. Définition d’un point d’équilibre stable ... 112

1.1.2. Définition d’un point d’équilibre asymptotiquement stable ... 113

2. Analyse de la stabilité des systèmes non linéaires par les fonctions de Lyapunov ... 114

2.1. Caractéristiques de la fonction candidate de Lyapunov ... 114

2.2. La stabilité au sens de Lyapunov ... 115

2.3. Domaine de convergence ... 116

2.4. Construction d’une fonction de Lyapunov ... 117

3. Analyse de la stabilité des systèmes bilinéaires ... 118

4. Analyse de la stabilité des systèmes linéaires ... 118

4.1. Le polynôme caractéristique ... 119

4.2. Le critère de Routh-Hurwitz ... 120

5. Résumé de la notion de stabilité d’un système ... 121

Chapitre 8 : Stabilité d’un système biologique bilinéaire ... 123

1. Approche des fonctions de Lyapunov ... 123

1.1. Analyse du canal calcique de type N ... 123

1.2. Analyse du modèle de récepteur AMPA ... 127

1.2.1. Présentation du récepteur synaptique AMPA ... 127

1.2.2. Domaine de stabilité du modèle de récepteur AMPA ... 129

1.3. Limitation des fonctions de Lyapunov ... 129

2. Approche du polynôme caractéristique ... 130

3. Approche du critère de Routh-Hurwitz ... 131

3.1. Présentation du modèle considéré ... 131

3.2. Construction du tableau de Routh-Hurwitz ... 132

3.3. Simulation du modèle ... 134

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Chapitre 9 : Résultat du critère de Routh-Hurwitz sur les modèles de récepteurs synaptiques

bilinéaires ... 137

1. Modèle de récepteur synaptique GABA

A

... 137

1.1. Propriétés du GABAA... 137

1.2. Application du critère de Routh-Hurwitz ... 138

1.3. Domaine de stabilité du modèle GABAA ... 139

2. Canal calcique dépendant de la dépolarisation (VDCC) de type N ... 141

2.1. Propriétés du VDCC ... 141

2.2. Application du critère de Routh-Hurwitz ... 142

2.3. Domaine de stabilité du VDCC de type N ... 143

Conclusion de la troisième partie ... 147

Conclusion générale et perspectives ... 149

Bibliographie ... 153

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Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles XI

Abréviations

ADN Acide désoxyribonucléique

AMM Autorisation de Mise sur le Marché

AMPA Récepteurs α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-propionate

Atol Absolute Tolerance

ATP Adénosine triphosphate

BDF Backward Differential Formula

BHE Barrière hémato-encéphalique

BMI Bilinear Matrix Inequality

CA Corne d’Ammon

Ca2+ Calcium

cAMP Cyclic adenosine monophosphate

Cl- Chlore

DAG Diacyglycerol

DAGL Diacyglycerol Lipase

DD&D Drug Discovery and Development

EAAT Excitatory Amino Acid Transporter

EDO Equations Différentielles Ordinaires

EDP Equations aux Dérivées Partielles

GABA Gamma-AminoButyric Acid

GABAA Récepteur Gamma-AminoButyric Acid

GD Gyrus denté

GDP Guanosine diphosphate

Glu Glutamate

Gly Glycine

GlyT Glycine Transporter

GTP Guanosine triphosphate

IP2 Inositol 1,4-Biphosphate

IP3 Inositol Triphosphate

IP3R Inositol Triphosphate Receptor

JVM Java Virtual Machin

K+ Potassium

LMI Linear Matrix Inequality

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MSE Mean Square Error

Na+ Sodium

nACh Récepteur de l’acétylcholine

NMDA Récepteurs N-méthyl-D-aspartate

NRMSD Normalized Root Mean Square Deviation

PIP2 Phosphatidyl-Inositol-4-5-Biphosphate

PLC Phospholipase C

PLT Potentialisation à Long Terme

PMCA Plasma Membrane Ca2+ ATPase

R&D Recherche et Développement

RAM Random Access Memory

RCPG Récepteurs Couplés à une Protéine G

Rtol Relative Tolerance

RK Runge–Kutta

RKF Runge–Kutta Fehlberg

SBML Systeme Biology Markup language

SERCA Sarco / Endoplaslic Reticulum Ca2+ ATPase

SN Système Nerveux

SNC Système Nerveux Central

SNP Système Nerveux Périphérique

TR Trapézoïdale

VDC Voltage Dependent Channel

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Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles XIII

Présentation de Rhenovia Pharma

Rhenovia Pharma est une jeune société de biotechnologie, fondée le 3 mai 2007 par une équipe internationale qui s’est fortement engagée à trouver de nouvelles solutions pour traiter les maladies du système nerveux, plus particulièrement la maladie d’Alzheimer. L’équipe de Rhenovia Pharma (Figure 1) a développé et mis en œuvre une technologie unique au monde qui s’intègre dans une plateforme de bio-simulation In Silico.

Figure 1 : Photo de l’équipe opérationnelle de Rhenovia Pharma présente sur le site de Mulhouse

Les difficultés à répondre aux besoins médicaux dans le domaine du système nerveux, notamment pour la maladie d’Alzheimer, sont indiscutablement liées à l’extrême complexité de la maladie, ainsi qu’aux aspects multifactoriels et dynamiques des processus physiopathologiques. Pour ces raisons, l’approche classique de découverte de médicaments utilisée par la plupart des entreprises pharmaceutiques pourrait ne pas être suffisante pour résoudre les multiples facettes de ces maladies. Le processus de modélisation mathématique et intégratif permet la génération de modèles dynamiques intégrant des mécanismes détaillés. L’objectif majeur de Rhenovia Pharma est d’utiliser cette technologie de rupture dans le domaine des neurosciences afin de contribuer à la découverte de nouveaux médicaments ou d’associations de médicaments, permettant le traitement de pathologies du système nerveux. Cette technologie est déjà utilisée dans des domaines non liés à la biologie tels que l’aérospatial, l’automobile, l’électronique et la météorologie. Elle est également déjà mise en œuvre dans divers domaines de la biologie telle que la cardiologie ou la cancérologie. Elle n’a cependant pas encore été développée spécifiquement pour les neurosciences, en raison de la complexité des mécanismes et des pathologies.

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et de reconstituer le comportement des synapses glutamatergiques, GABAergiques et dopaminergiques. Rhenovia Parma est aujourd’hui capable de poser les bases d’un modèle numérique décrivant la communication synaptique, de l’échelle moléculaire à l’échelle d’une synapse, pour faire des études, par exemple de la potentialisation à long terme, un mécanisme impliqué dans le phénomène d’apprentissage et de mémorisation.

L’idée à la base de la création de Rhenovia Pharma est d’apporter des solutions innovantes aux processus de recherche et développement de nouveaux produits pharmaceutiques, à l’aide d’une nouvelle approche qui prend en compte la complexité des systèmes biologiques sous forme de systèmes d’équations mathématiques.

L’objectif est d’augmenter la prédictibilité des tests effectués sur les animaux en phase clinique, et donc de permettre une réduction notable du nombre d’animaux utilisés et de réduire le taux d’attrition des nouveaux candidats pharmacologiques en phase clinique. En effet, de nombreuses limitations chez les animaux, telles que la différence d’organisation du cerveau, l’absence de certains génotypes, les différences d’affinité et d’efficacité entre certains récepteurs chez le rat et l’humain et de possibles interférences pharmacodynamiques à l’issue de co-médication, expliquent en partie le taux d’échec élevé des expériences dans le processus de développement d’un nouveau médicament.

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Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles XV

Introduction générale

Les maladies neurodégénératives affectent le cerveau et leurs effets entraînent une détérioration du fonctionnement des cellules nerveuses, pouvant aller jusqu’à la mort cellulaire. Selon les régions du système nerveux atteintes, la maladie peut affecter la motricité, le langage, la mémoire, la perception, la cognition, etc. Les maladies neurodégénératives les plus connues sont la maladie d'Alzheimer qui touche la mémoire, la maladie de Creutzfeld-Jakob, la maladie de Huntington et la maladie de Parkinson. Il ne s’agit là que d'une liste non exhaustive des maladies neurodégénératives existantes. De par leur aspect multifactoriel, il est très difficile de trouver un médicament suffisamment efficace contre ces maladies, tout particulièrement dans le domaine des maladies du système nerveux central [Munos 2010; Grabowski 2004; Grasela and Slusser 2010; Kaitin 2010; Robinson and Sethuraman 2010]. De plus, les statistiques sur le coût des dépenses en Recherche et Développement (R&D) des médicaments commercialisés entre 1993 et 2008, illustrées sur la Figure 2, démontrent clairement l’efficacité limitée de la stratégie employée par les groupes pharmaceutiques. Entre 1993 et 1998, le nombre de nouveaux médicaments mis en vente a été en nette augmentation. En 1998, près de 40 nouveaux médicaments sont arrivés sur le marché. Cependant, après cette date le nombre de nouveaux médicaments commercialisés diminue d'année en année, alors que les dépenses en R&D augmentent considérablement.

Figure 2 : Comparaison entre les dépenses R&D des groupes pharmaceutiques et le nombre de médicaments mis sur le marché entre 1993 et 2008. Les points noirs représentent le nombre de médicaments commercialisés pour chaque année entre 1993 et 2008. La courbe en bleu correspond à une prévision du nombre de nouveaux médicaments attendus sur le marché. La courbe en rouge ainsi que l’air en bleu clair, en dessous de la ligne de rouge, représentent le coût de la R&D des grands groupes pharmaceutiques en millions de dollars [Kaitin 2010].

Ces médicaments, avant de recevoir une autorisation de mise sur le marché (AMM), doivent passer par différentes phases de recherche, de test et de développement comme indiqué sur la Figure 3. Le processus global prend environ 15 ans.

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Figure 3 : Différentes phases d'une molécule pour aboutir à la commercialisation d’un médicament

La phase de test comprend les études précliniques ainsi que les études pharmacologiques, toxicologiques et pharmacocinétiques. Pour cette phase, un grand nombre d'animaux sont utilisés. Cette phase de test a une durée moyenne de trois ans et un coût moyen de 170 million d'euros.

Pour la troisième phase dite de développement seule une dizaine de molécules sont sélectionnées en moyenne. Une fois les molécules arrivées en phase de développement, elles prennent le nom de

candidats médicaments. Cette phase de développement, aussi appelée étude clinique, comprend les

essais sur volontaires sains (phase I), la détermination des doses (phase II) et la vérification des effets (phase III) du médicament candidat. La phase de développement a une durée moyenne de 7 ans. A ce niveau du processus de développement de médicament, le groupe pharmaceutique a déjà dépensé 360 millions d'euros environ.

La dernière phase, où une seule molécule sur les cent mille de la phase de test subsiste, est celle de la commercialisation du médicament. Elle commence par l'obtention de l'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) qui peut prendre 3 ans.

Sur les 100 000 molécules initiales, une seule en moyenne aboutit à la commercialisation. Entre le dépôt de brevet et la mise sur le marché du médicament, il s'est écoulé en moyenne 15 ans et le groupe pharmaceutique a dépensé plus de 360 millions d’euros. Il ne reste donc que sept années au groupe pharmaceutique pour rentabiliser ce médicament avant l'expiration du brevet. Au-delà de ce délai, la molécule n'est plus protégée et tombe dans le domaine public, et peut alors être vendu sous forme de générique.

Ainsi, comme démontré par Kola, seulement 8% des molécules entrant en phase I arrivent en phase de commercialisation [Kola and Landis 2004]. Ce taux de réussite particulièrement bas est dû principalement à la défaillance de la prédictibilité des modèles animaux, mais aussi à une compréhension incomplète de la physiologie et des pathologies du cerveau humain. Comme le mettent en évidence Brady [Brady et al. 2009] et Rhenovia Pharma, il devient urgent à tout point de vue d’adapter et de réorganiser les bases de la recherche de nouvelles molécules afin de prédire et valider à moindre coût les médicaments de demain les plus efficaces.

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Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles XVII

La stratégie de Rhenovia Pharma consiste à modéliser, dans le cadre de ses activités de prestations de services en DD&D, certains aspects du système nerveux central et périphérique en partant de l’échelle moléculaire, c’est-à-dire des interactions entre les molécules de neuromédiateurs et leurs récepteurs membranaires. A partir de ces récepteurs membranaires, Rhenovia Pharma développe des plateformes de simulation qui peuvent aller à des niveaux de complexité très élevés (neurones et réseaux de neurones). L’objectif est de pouvoir comprendre et prédire l'effet d'une molécule ou d’une combinaison de molécules agissant sur des récepteurs présents dans le système nerveux et sur le fonctionnement physiologique d’un système complexe qui comprend non seulement la synapse, mais aussi le neurone et le réseau de neurones. Pour pouvoir faire ces simulations, Rhenovia Pharma a développé sa propre plateforme de simulation, appelée RHENOMS™, pour simuler les modèles de récepteur synaptique basé sur des équations différentielles ordinaires (EDO). La plateforme de simulation est écrite dans le langage de programmation Java. Dans ce langage, il existe très peu de librairies de méthodes de résolution numérique des équations différentielles ordinaires.

Le fait de partir du niveau de complexité le plus bas (moléculaire) et d'aller vers les niveaux de complexité les plus hauts (le réseau de neurones) implique un nombre très important d'équations à résoudre avec une précision suffisante. Les recherches développées dans le cadre de cette thèse se focalisent justement sur la simulation et les méthodes de résolution numérique, qui doivent être robustes et rapides. Les méthodes de résolution numérique des équations différentielles ordinaires intégrées dans la plateforme de simulation existante de Rhenovia Pharma auront pour but de diminuer d’une part le temps de calcul nécessaire à la simulation, et d’autre part les ressources en mémoire nécessaires durant la simulation. Ceci permettra ainsi d’augmenter la complexité des modèles, et donc la représentativité du comportement du système nerveux.

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Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 1

Première partie : Introduction à la

neurobiologie et à sa modélisation

Ce n'est pas parce que les choses sont difficiles que nous n'osons pas, mais parce que nous n'osons pas qu'elles sont difficiles.

Sénèque

Cette première partie est dédiée à une brève introduction à la neurobiologie ainsi qu’à sa modélisation numérique. Elle va nous permettre de définir et de mieux situer le contexte de ce travail, ainsi que les différents éléments que nous évoquerons dans la suite de cette étude. Pour une description plus approfondie, le lecteur intéressé pourra se référer aux ouvrages traditionnels sur ce thème [Platzer 2007; Kamina and Gouazé 2013; Kandel 2009].

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Chapitre 1 : Du système nerveux à la synapse

Dans ce premier chapitre, l’anatomie du système nerveux central sera présentée. Nous détaillerons principalement les parties relatives à l’étude réalisée dans le cadre de cette thèse, à savoir l’hippocampe et la zone CA1 de l’hippocampe pour descendre jusqu’à la synapse individuelle. En effet, de par les études approfondies par les biologistes, il s’avère que l’hippocampe joue un rôle important dans les fonctions cognitives, mais également dans les maladies telles que l’épilepsie ou la maladie d’Alzheimer.

1. Le système nerveux

Le système nerveux (SN) est composé d’un centre de contrôle, le cerveau et la moelle épinière, qui composent le système nerveux central (SNC), ainsi que de nombreux prolongements vers tous les organes (cœur, reins, poumons, etc.) et toutes les parties du corps (membres supérieurs et inférieurs), qui composent le système nerveux périphérique (SNP). Le SN assure non seulement le fonctionnement correct de l’ensemble du corps, mais il est également capable de communiquer avec le milieu extérieur par l’intermédiaire de nerfs [Purves et al. 2005; Bear et al. 2007]. Il perçoit des stimulations qui proviennent de l’intérieur ou de l’extérieur du corps et transforme ces stimulations en un signal nerveux qui est transmis jusqu’au centre de traitement principal : le cerveau. Les différents signaux y sont alors intégrés afin de fournir une réponse adéquate aux organes, qui se mettent en action suite à un signal déclencheur : ce sont les organes effecteurs, comme les poumons, le cœur, les muscles, les organes digestifs, etc.

Le SN est composé de cellules particulières appelées neurones, dont la spécificité est la production et la conduction de signaux électriques. L’ensemble des prolongements de ces cellules constitue les nerfs. Le long de ces prolongements, l’influx nerveux est transmis par une série de réactions chimiques. Les fibres nerveuses sont réunies par une gaine conjonctive, formée de cellules baignant dans une matière de soutien, riche en collagène. La réunion de ces faisceaux de fibres nerveuses compose les nerfs. Les neurones isolés et les nerfs constituent un réseau hiérarchisé au sein duquel on distingue le SNC et le SNP (cf. Figure 1.1).

Figure 1.1 : Présentation du système nerveux humain. A : Présentation du système nerveux périphérique (en vert) et central (en rouge). B : Présentation du système nerveux central et de ses différentes parties. Modifié d’après http://acces.ens- lyon.fr/acces/ressources/neurosciences/phylogenie-et-evolution-des-systemes-nerveux/comprendre/anatomie-et-ontogenese-du-systeme-nerveux-des-vertebres

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système nerveux central (ou névraxe) est composé du cerveau, du tronc cérébral, du cervelet et de la moelle épinière (Figure 1.1.B). La boîte crânienne et la colonne vertébrale assurent une protection osseuse du système nerveux central. Pour autant, ce dernier n'est pas en contact direct avec la paroi osseuse. La frontière est réalisée par les méninges, une enveloppe fibreuse et spongieuse.

Le système nerveux central est constitué de 10 à 100 milliards de neurones très étroitement interconnectés via les axones et les dendrites. Malgré ce nombre impressionnant, ils ne représentent pourtant que 20% des constituants du cerveau, les 80% restants étant essentiellement constitués de cellules gliales. A titre indicatif, un neurone peut recevoir des stimuli d'environ 1000 à 100 000 autres neurones voisins [Nunez and Srinivasan 2006].

Le cerveau, centre de traitement des informations, est la pièce maîtresse du système nerveux. Il est capable d’intégrer les données issues de nos cinq sens, de contrôler la motricité du corps et les fonctions cognitives. Pour cette raison, la suite de ce chapitre sera axée plus particulièrement sur le cerveau dans lequel se trouvent toutes les connexions du système nerveux central.

2. Présentation du cerveau

Le cerveau, placé au sommet du système nerveux, est un organe essentiel pour le corps, mais c’est aussi le plus complexe et mystérieux. Lorsque l’on observe le cerveau humain, il présente des circonvolutions comparables à celles d’une noix et est d’une couleur rosée.

Le cerveau présente deux parties, séparées par un fossé profond. Il s’agit des deux hémisphères, droit et gauche, que l’on peut observer sur la Figure 1.2.A. A vue d’œil, ils sont identiques mais possèdent en réalité des fonctions complémentaires. Chacun s’occupe d’un côté du corps : l’hémisphère droit contrôle le côté gauche, et vice-versa. Les deux hémisphères sont reliés entre eux par des fibres qui forment le corps calleux.

Figure 1.2 : Représentation du cerveau. A : Représentation des hémisphères vue du dessus. B : Représentation des différents lobes. Modifié d’après [Bear et al. 2007] et [Purves et al. 2005].

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A la surface du cerveau se trouve une couche de substance grise, nommée cortex cérébral. On note également la présence de commissures qui sont des faisceaux de fibres nerveuses reliant les différentes parties du cerveau entre elles. Le corps calleux, par exemple, relie les hémisphères gauche et droit. Nous n’entrerons pas dans les détails anatomiques et fonctionnels des différentes parties du cerveau. La Figure 1.2 permet de donner succinctement quelques repères sur l’organisation du cerveau. Pour une étude plus approfondie, nous conseillons les références [Purves et al. 2005; Bear et al. 2007] qui traitent en détail des différents aspects neuro-anatomiques du cerveau. Présentons plus en détails l’hippocampe, qui nous intéresse plus particulièrement dans ce travail de thèse.

3. L’hippocampe

L’hippocampe est une petite structure du cerveau présente chez les mammifères. Elle fait partie du système limbique et joue un rôle important dans la mémoire à long terme, ainsi que pour la navigation spatiale. Elle fait partie des premières structures endommagées par la maladie d’Alzheimer, ce qui explique certains symptômes de cette pathologie neurodégénérative, à savoir, la perte de mémoire et la désorientation.

Le nom de l’hippocampe, lui vient de sa forme recourbée lui donnant une ressemblance avec l’animal marin comme illustré sur la Figure 1.3.A. Il est aussi possible de le trouver sous la nomination de

Corne d’Ammon (CA) (Ammon : Dieu égyptien portant des cornes de bélier sur la tête, illustré sur une

pièce de monnaie sur la Figure 1.3.B).

Figure 1.3 : A : Comparaison d’un hippocampe humain disséqué avec l’animal du même nom [Per 2007]. B : Pièce de monnaie représentant le Dieu Egyptien Ammon.

3.1. Anatomie de l’hippocampe

Chez les mammifères supérieurs, l’hippocampe est une petite structure sous-corticale enroulée sur elle-même et occupant la médiane du lobe temporal comme le montre la Figure 1.4.A. Situé légèrement en profondeur et saillant dans le ventricule latéral, l’hippocampe est recouverte en grande partie par la circonvolution parahippocampale à laquelle elle est reliée par le subiculum et le cortex entorhinal.

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3.2. Structure de l’hippocampe

En coupe transversale (Figure 1.5), on peut observer que l’hippocampe est formé de deux ensembles cellulaires principaux formant un U inversé et imbriqué l’un dans l’autre. Le premier ensemble comprend les cellules en grains qui forment le gyrus denté (GD) et le second les cellules pyramidales qui constituent la corne d’Ammon (CA).

l’hippocampe peut être décomposé en plusieurs parties sur la base de différences morphologiques ainsi que des connexions synaptiques qui le composent. Lorente de Nó proposa une nomenclature en 1934 qui divise l’hippocampe en quatre parties appelées corne d’Ammon : CA1, CA2, CA3 et CA4 [Lorente De Nó 1934]. La zone CA1 contient des cellules pyramidales de petite taille et constitue la région supérieure de l’hippocampe. Il s’avère que cette zone de l’hippocampe joue un rôle important dans les fonctions cognitives, mais également dans les maladies neurodégénératives telle que la maladie d’Alzheimer par exemple. Elle est particulièrement impliquée dans la mémorisation et pourrait même constituer le centre de stockage des informations.

Le but de cette thèse n’étant pas de faire une étude approfondie de l’hippocampe, nous ne détaillerons pas plus sa complexité. Pour de plus amples informations sur la fonction et la structure de l’hippocampe, nous conseillons les ouvrages [Kandel 2009; Netter 2011].

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Figure 1.5 : Structure interne de l’hippocampe d’après

http://www.unige.ch/cyberdocuments/theses2000/ToniN/these_body.html.

4. Le neurone

Le neurone constitue l’unité fonctionnelle du système nerveux. On estime que le cerveau humain est constitué d’environ 100 milliards de neurones, connectés les uns aux autres. Les neurones assurent la génération et la transmission d’un signal que l’on nomme influx nerveux. Pour bien comprendre le fonctionnement d’un neurone, il est nécessaire de s’intéresser d’abord à sa structure. Il existe plusieurs types de neurones différents, mais tous peuvent être représentés selon le même modèle, à savoir une structure en trois compartiments : le corps cellulaire, les dendrites et l’axone, comme représenté sur la Figure 1.6.

La taille du corps cellulaire, aussi appelé péricaryon ou encore soma, varie d’un à quelques dizaines de microns. Tous les éléments vitaux de la cellule se trouvent dans ce corps cellulaire : le noyau, l’appareil nécessaire à la synthèse de protéines, ainsi qu’à leur stockage et à leur sécrétion en temps voulu, et les réseaux tubulaires indispensables au transfert de molécules au sein de la cellule. Le péricaryon est aussi très important pour assurer la production d’énergie sous forme d’adénosine triphosphate (ou ATP, molécule énergétique de l’organisme). Le second élément caractéristique des neurones, les dendrites, souvent en grand nombre (plusieurs milliers pour un neurone), partent du corps cellulaire et forment des embranchements sur toute leur longueur. Depuis le péricaryon émerge la troisième structure morphologique des neurones, l’axone. Cet élément est le prolongement cylindrique du corps cellulaire, de longueur très variable pouvant aller de quelques microns à plus d’un mètre (exemple du nerf sciatique). Lorsque l’axone est long, chez les vertébrés, il est généralement entouré d’une gaine de myéline qui rend plus efficace et plus rapide la transmission de l’influx nerveux dans la cellule.

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Figure 1.6 : Représentation schématique d’un neurone. Modifié d’après wikkipedia.org.

5. La synapse

La synapse désigne une zone de contact fonctionnel qui s'établit entre deux neurones ou entre un neurone et une autre cellule (cellules musculaires, récepteurs sensoriels, etc.), comme montré sur la Figure 1.7. La synapse assure la conversion d'un signal électrique initié dans le neurone dit

présynaptique (celui qui envoi l’information) en un autre signal électrique dans la cellule postsynaptique (celle qui reçoit l’information).

5.1. Type de synapses

La propagation du signal électrique d’un neurone à un autre peut se faire selon deux types de synapses :

 La synapse électrique (Figure 1.8.A) où le signal est transmis par l’intermédiaire d’une jonction communicante (en anglais gap-junction)

 La synapse chimique (Figure 1.8.B), très majoritaire dans le système nerveux central, qui utilise des neurotransmetteurs pour la transmission de l’information.

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Figure 1.7 : Représentation d’une synapse entre deux neurones. Modifié d’après wikipedia.org

On différencie ces deux types de synapse par la taille de la fente synaptique, de l’ordre de deux nanomètres pour les synapses électriques, et entre 10 et 40 nanomètres pour les synapses chimiques. Au niveau d’une synapse, il s’agit toujours d’un contact entre deux membranes plasmiques, cependant il n’y a jamais fusion entre les deux membranes. Par la suite, nous nous intéresserons spécifiquement aux synapses chimiques présentes dans le système nerveux central. En effet, les synapses électriques qui possèdent des jonctions communicantes se situent principalement dans les jonctions musculaires.

5.2. Morphologie de la synapse chimique

Il existe deux morphologies de synapses chimiques, à savoir, la synapse en bouton et la synapse dite

en passant. Elles fonctionnent toutes les deux de la même façon et l’on y retrouve les mêmes

composantes. La synapse en bouton se situe à l’extrémité de la fibre nerveuse alors que les synapses en passant sont réparties régulièrement le long de l’axone du neurone postsynaptique.

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quasi-complètement la cellule postsynaptique. On peut classer topographiquement les différents types de synapses chimiques suivant la localisation au niveau du soma, des dendrites, du cône d’implantation et de l’axone. La synapse est constituée de trois parties illustrées sur la Figure 1.9 : l'élément présynaptique, l'élément postsynaptique et entre les deux, la fente synaptique aussi appelé

cleft en anglais.

Figure 1.8 : Représentation schématique d’une synapse électrique (A) et d’une synapse chimique (B). A : La synapse électrique possède des jonctions communicantes entre la partie pré et postsynaptique permettant aux ions de passer de l’une à l’autre. Cette entrée d’ions dans la partie postsynaptique change le potentiel de membrane ce qui génère un potentiel d’action. B : Dans une synapse chimique, il n’y a pas de continuité et donc pas de flux direct d’ions de la partie présynaptique vers la partie postsynaptique. À l’arrivée d’un potentiel d’action sur la partie présynaptique, un messager chimique est libéré par exocytose et va se lier à des récepteurs postsynaptiques provoquant leurs ouvertures, laissant ainsi des ions entrer dans la partie postsynaptique et provoquer une modification du potentiel de membrane. Modifié d’après

[Purves et al. 2005].

5.2.1. L’élément présynaptique

Il se présente sous la forme d’un renflement de l’axone, rempli de petites vésicules de formes variées (les vésicules synaptiques) contenant les neurotransmetteurs. Ces vésicules assurent la libération de neurotransmetteurs sous l’influence d’un potentiel d’action (dépolarisation de la membrane présynaptique). On y trouve aussi un appareil de Golgi très développé et de nombreuses mitochondries, signe d’une activité métabolique intense. Les neurotransmetteurs sont effectivement synthétisés en partie sur leur lieu d’utilisation.

5.2.2. La fente synaptique

La fente synaptique est la zone qui sépare les membranes des deux neurones. Elle est de petite dimension, mesurant de 10 à 40 nanomètres de large. Les neurotransmetteurs libérés par la terminaison présynaptique diffusent dans la fente synaptique jusqu’à la partie postsynaptique. Ils y sont aussi dégradés ou recaptés.

5.2.3. L’élément postsynaptique

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fonctionnement de la synapse. On peut constater un épaississement de la membrane postsynaptique, qui devient très large et très dense. Cette caractéristique est exploitée par la microscopie électronique afin de repérer facilement le sens de propagation de l’information nerveuse. Suivant la nature des récepteurs présents sur la surface, on différencie les synapses excitatrices et les synapses inhibitrices.

Figure 1.9 : Représentation des différentes parties d’une synapse chimique. Modifié d’après [Pin 2012].

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Chapitre 2 : La communication nerveuse et les

récepteurs synaptiques

Le neurone, unité fonctionnelle du système nerveux, est responsable de l’émission et de la propagation des messages nerveux. Il s’agit d’une cellule excitable, qui transmet et propage des signaux électriques grâce à des récepteurs répartis le long de sa membrane. Elle est aussi une cellule sécrétrice de molécules chimiques particulières appelées neurotransmetteurs. Cette sécrétion, très focalisée et dirigée uniquement vers les cellules avec lesquelles le neurone est connecté, se fait au niveau de la synapse. Pour cette raison, ce second chapitre présentera essentiellement la composition et le fonctionnement d’une synapse chimique, plus particulièrement celle d’une synapse glutamatergique de la zone CA1 de l’hippocampe.

1. L’information nerveuse

L’information nerveuse circule dans les nerfs et dans le cerveau sous forme d’impulsions électriques. Ces impulsions ont pour origine des mouvements précis d’ions et de substances chimiques dans les cellules nerveuses.

1.1. Excitabilité du neurone

Pour comprendre comment se propage l’information nerveuse, il est nécessaire de comprendre le mécanisme d’excitabilité du neurone. Celui-ci résulte des propriétés physico-chimiques de la membrane du neurone. Lorsque le neurone est au repos sa membrane est chargée négativement à l’intérieur et positivement à l’extérieur. Ceci produit donc une différence de potentiel électrique sur la membrane. La différence de potentiel d’un neurone au repos est de l’ordre de –70 mV. Tant que le neurone n’est pas excité, la différence de potentiel sur la membrane reste stable : c’est le potentiel de

repos.

En revanche, quand le neurone est excité par d’autres neurones, il peut générer une variation de sa différence de potentiel. On appelle cette variation brutale, localisée et très transitoire le potentiel

d’action, qui correspond à une dépolarisation de la membrane dans un laps de temps très court (de

l’ordre de la milliseconde). Pendant quelques millisecondes, la membrane se charge positivement à l’intérieur et négativement à l’extérieur, pour passer par un maximum de +35 mV, puis revenir à la configuration de repos de –70 mV, via différentes phases présentées sur la Figure 2.1. Cette impulsion électrique ainsi générée puis propagée, toujours identique à elle-même (en amplitude et en durée), forme le messager de base, constituant le support de l’influx nerveux.

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La concentration d’ions à l’intérieur et à l’extérieur de la membrane est régulée par différents types de protéines spécifiques, des canaux activés par le potentiel ou des récepteur-canaux activés par un neurotransmetteur, et des pompes ioniques qui utilisent l’ATP pour transporter des ions à travers la membrane. Faisant partie intégrante de la membrane cellulaire du neurone, canaux, récepteurs et pompes constituent des voies de passage qui font migrer les ions d’un côté puis de l’autre de la membrane.

1.2. L’envoi de l’information

Dans le neurone, le signal électrique est transmis des dendrites vers l’axone en passant par le corps cellulaire, où a lieu le traitement de l’information. Le corps cellulaire effectue alors une synthèse de toutes les données qui lui parviennent. Un neurone reçoit un flot continu d’informations, excitatrices ou inhibitrices, et il doit à tout instant juger de l’importance des messages reçus avant de transmettre lui-même la synthèse de ces informations.

On dit que le neurone intègre l’ensemble des messages électriques reçus par l’intermédiaire de ses dendrites. Ce mécanisme d’intégration est localisé dans le corps cellulaire du neurone, aussi appelé

soma. Si l’information est jugée suffisamment importante, le neurone va en avertir ses voisins en

propageant à son tour l’information au moyen d’un potentiel d’action ; sinon, il restera silencieux et le flot de l’information s’arrêtera. C’est ensuite l’axone qui va véhiculer l’information générée par le soma.

Quand la membrane de l’axone subit une atténuation de différence de potentiel suffisamment importante, le potentiel d’action va être généré au niveau du soma et va se propager le long du neurone. En l’espace de quelques millièmes de seconde et sur une courte distance, des ions sodium entrent dans la cellule, entraînant de ce fait une dépolarisation de la membrane du neurone et toute une série de réactions en chaîne. Ce changement de polarité affecte tout l’axone et un messager nerveux est ainsi créé.

Ce message constitue l’information permettant à l’individu de recevoir des renseignements provenant de l’extérieur (une douleur par exemple) ou de donner un ordre (bouger un muscle par exemple). Il arrive à un neurone par l’intermédiaire de ses dendrites, où il est analysé. Un nouveau message va à son tour cheminer le long de l’axone à la rencontre d’un autre neurone jusqu’au contact avec un autre type de cellule (muscle, glande,…), où l’ordre va aboutir à une réponse (activation d’une glande, contraction d’un muscle, …).

1.3. D’un neurone à l’autre

En résumé, au sein du neurone, la propagation de l’information nerveuse se fait presque exclusivement de la dendrite vers le corps cellulaire, puis vers l’axone et enfin vers l’arborisation terminale. Mais les neurones n’étant pas des cellules jointives (c’est-à-dire qu’il n’existe pas de continuité anatomique entre deux neurones), le message électrique passe d’un neurone à un autre en changeant de nature dans la synapse, électrique à chimique. La synapse se compose de trois parties : la partie émettrice du signal appelée membrane présynaptique qui est située au bout de l’axone, la partie réceptrice du signal dite

membrane postsynaptique et l’espace situé entre ces deux parties, la fente synaptique.

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1.4. Les étapes de l’influx nerveux dans la synapse

Au sein même de la synapse, le message électrique est transformé en un signal chimique qui est lui-même retranscrit en un signal électrique. Ainsi le signal électrique passe d’un neurone à l’autre sans que ces deux ne se touchent physiquement.

Cette transmission du message électrique entre deux neurones peut être détaillée et décomposée en dix étapes, comme illustré sur la Figure 2.2 :

 Etape 1

Les neurotransmetteurs sont synthétisés et stockés dans des vésicules dans la partie présynaptique, prêts à être relâchés dans la fente synaptique.

 Etape 2

Un potentiel d’action arrive sur la membrane présynaptique depuis l’axone et la dépolarise.

 Etape 3

Cette dépolarisation agit sur un récepteur dépendant du potentiel : un VDCC (Voltage Dependent Calcium Channel). Si la dépolarisation est supérieure au seuil d’ouverture du récepteur, alors ce VDCC s’ouvrira.

 Etape 4

Une fois le VDCC ouvert, des ions calcium (Ca2+) passent à travers le passage ouvert par le canal et entrent dans la partie présynaptique.

 Etape 5

Une fois à l’intérieur de la membrane présynaptique, le calcium va rapprocher les vésicules stockant les neurotransmetteurs de la membrane présynaptique jusqu’à ce qu’elles fusionnent avec celle-ci.

 Etape 6

Les vésicules ayant fusionné avec la membrane présynaptique vont s’ouvrir et libérer les neurotransmetteurs dans la fente synaptique par exocytose.

 Etape 7

Les neurotransmetteurs, présents dans la fente synaptique, vont diffuser et se lier à leurs récepteurs respectifs situés à la surface de la membrane postsynaptique.

 Etape 8

La fixation des neurotransmetteurs sur les récepteurs va produire l’ouverture de ces récepteurs et activer le passage d’ions dans la partie postsynaptique.

 Etape 9

La modification de l’état des récepteurs va générer une dépolarisation (ou une hyperpolarisation) au niveau de la membrane postsynaptique. Cette dépolarisation sera propagée jusqu’au corps cellulaire du neurone sous la forme d’un courant électrique, alors que l’hyperpolarisation empêchera la propagation d’une dépolarisation jusqu’au corps cellulaire.

 Etape 10

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Figure 2.2 : Décomposition des différentes étapes de l’influx nerveux dans une synapse chimique. Modifié d’après [Purves et

al. 2005].

2. Neurotransmetteurs

Les neurotransmetteurs sont des composés chimiques libérés par les neurones (et parfois par les cellules gliales) agissant sur des récepteurs spécifiques localisés sur les membranes d’autres neurones ou, plus rarement, sur d’autres types de cellules (par exemple les cellules musculaires) et sur des cellules gliales.

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différentes régions du cerveau est lié à un équilibre très fin et très régulé entre les actions des différents neurotransmetteurs. Les pathologies du système nerveux central résultent généralement d’un ou de plusieurs changement de cet équilibre.

Voici quelques neurotransmetteurs classiques impliqués dans de nombreuses fonctions tant au niveau du système nerveux central que périphérique :

 Le glutamate est le neurotransmetteur excitateur majeur du système nerveux central. Il est présent dans toutes les zones du cerveau.

 Le GABA (pour Gamma-AminoButyric Acid) est quant à lui le neurotransmetteur inhibiteur principal du système nerveux central. Tout comme le glutamate, il est également présent dans toutes les zones du cerveau.

 L’acétylcholine est un neurotransmetteur excitateur qui module la transmission glutamatergique dans certaines régions du cerveau. Un rôle de l’acétylcholine a été montré dans plusieurs fonctions telles que l’éveil, l’attention, la colère, l’agression, la sexualité et la soif. Par ailleurs, il est le principal neurotransmetteur de la jonction neuromusculaire (entre les neurones moteurs et le muscle) et contrôle donc leur contraction.

 La dopamine est un neurotransmetteur libéré dans les structures impliquées dans le contrôle du mouvement et de la posture. Il module aussi l’humeur. Un rôle dans le renforcement positif et la dépendance a également été mis en évidence.

 La noradrénaline est un neuromodulateur important dans les fonctions telles que l’attention, les émotions, le sommeil, le rêve et l’apprentissage. Ce neuromodulateur peut également être libéré dans le sang où il contracte les vaisseaux sanguins et augmente la fréquence cardiaque.

 La sérotonine contribue à diverses fonctions comme la régulation de la température, le sommeil, l’humeur, l’appétit et la douleur.

Il existe une cinquantaine de neurotransmetteurs identifiés à l’heure actuelle, et il est possible que ce nombre augmente encore.

2.1. Cycle des neurotransmetteurs

Il faut d’emblée différencier les neurotransmetteurs peptidiques et non peptidiques. Les neurotransmetteurs peptidiques, aussi appelés neuropeptides, sont produits dans le neurone à partir d’acides aminés précurseurs présents dans le sang (Figure 2.3.A). Une grande partie de leur synthèse a lieu dans le péricaryon sous la forme d’une protéine précurseur qui est transportée rapidement le long de l’axone dans des vésicules provenant du bourgeonnement de l’appareil de Golgi. Une étape de maturation a lieu dans les vésicules golgiennes et la protéine est coupée pour générer les neurotransmetteurs peptidiques. Les vésicules sont ensuite accumulées près de l’extrémité présynaptique dans l’attente d’une dépolarisation. Après la fusion des vésicules et l’exocytose, les neurotransmetteurs diffusent dans la fente synaptique et sont ensuite dégradés par des enzymes protéolytiques (ou protéases).

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Figure2.3 : Cycle des neurotransmetteurs. A : cycle des neurotransmetteurs peptidiques. B : cycle des neurotransmetteurs non peptidiques. Modifié d’après [Purves et al. 2005].

2.2. Libération des neurotransmetteurs

Le changement de polarité de la membrane, provoqué par l’arrivée d’un potentiel d’action au niveau d’une synapse, déclenche l’ouverture d’un récepteur calcique dépendant du potentiel nommé VDCC (Voltage Dependant Calcium Channel). L’augmentation de la concentration calcique intracellulaire qui en résulte provoque la fusion de la membrane vésiculaire avec la membrane présynaptique, conduisant à la libération des neurotransmetteurs dans la fente synaptique. Ce phénomène est connu sous le nom d’exocytose.

Cette thèse n’étant pas axée sur l’étude du phénomène de l’exocytose, nous nous contenterons de cette description. Pour de plus amples renseignements sur le mécanisme de l’exocytose, nous conseillons aux lecteurs de s’orienter vers les ouvrages de [Purves et al. 2005; Brunger 2001; Brodsky et al. 2001].

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Le codage de l’information étant électrique, il est important de faire cesser la diffusion du neurotransmetteur et donc d’arrêter le mécanisme d’exocytose. Pour cela, trois mécanismes coexistent :

 L’ouverture de canaux (récepteurs) potassiques ramène le potentiel de la membrane présynaptique à sa valeur d’origine et inhibe ainsi les VDCC.

 Placé sur le réticulum ainsi que sur la mitochondrie, des pompes calciques captent les ions calcium entrés dans la cellule, ce qui a pour conséquence de diminuer la concentration calcique.

 L’épuisement (disparition) des vésicules synaptiques chargées en neurotransmetteurs.

3. Les récepteurs synaptiques

Les récepteurs synaptiques sont des protéines membranaires qui peuvent être classées en deux catégories. La première catégorie de protéines membranaires se compose des récepteurs canaux, dits ionotropiques, dépendant du potentiel (Calcium, Potassium, Sodium, …) ou de la liaison d’un neurotransmetteur (AMPA, NMDA, GABA, …). La seconde catégorie de protéines est constituée des récepteurs métabotropiques. Il existe d’autres familles de protéines membranaires ainsi que d’autres classifications plus complètes que la nôtre. Les ouvrages de [Purves et al. 2005] ainsi que de [Kandel 2009] fournissent plus de détails sur les familles de protéines membranaires. Comme toutes les protéines, les récepteurs synaptiques ont leur structure primaire codée par des gènes de l’ADN et sont assemblés à partir d’acides aminés.

3.1. Les récepteurs ionotropiques

Les récepteurs ionotropiques sont des protéines membranaires qui permettent le passage à grande vitesse d’un ou plusieurs ions. En général, ils sont perméables à quatre ions, le sodium (Na+

), le calcium (Ca2+), le potassium (K+) et le chlore (Cl-). Leur perméabilité est sélective à un ou à deux ions. Ces canaux ioniques sont présents dans la membrane de toutes les cellules, mais seul ceux localisés sur un neurone pyramidal de la région CA1 de l’hippocampe seront étudiés ici.

Dans le cadre de cette thèse, deux types de canaux ioniques au niveau des synapses sont intéressants. Ils sont catégorisés selon le stimulus gouvernant leur ouverture :

 Les canaux voltage dépendant (VDC : Voltage Dependant Channel) : leur ouverture dépend de la dépolarisation se propageant sur la membrane synaptique.

 Les canaux dépendant d’un ligand : leur ouverture est conditionnée par la liaison d’un ligand spécifique (neurotransmetteur).

3.1.1. Les récepteurs ioniques dépendant du potentiel

La base biophysique des canaux dépendant du voltage a été proposée, à l'origine, par les travaux de Hodgkin et Huxley durant les années 30. Ces mêmes auteurs ont proposé un modèle mathématique caractérisant le potentiel d’action et les propriétés de ces canaux (modèle d'Hodgkin-Huxley) en 1952, modèle qui est toujours valide à ce jour [Hodgkin and Huxley 1952].

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Figure 2.4 : Représentation schématique d'un récepteur dépendant du potentiel. Le domaine transmenbranaire sensible au potentiel est représenté en jaune. Ce dernier va subir une rotation sous l'influence d'une dépolarisation, provoquant un changement de conformation du pore central et permettant un transfert sélectif d'ions de part et d'autre de la membrane. Modifié d'après [Purves et al. 2005].

On retrouve principalement quatre grandes familles de canaux dépendant du voltage, classées suivant le type d'ions auxquels ils sont perméables : le sodium (Na+), le calcium (Ca2+), le potassium (K+) ou le chlore (Cl-), comme illustré par la Figure 2.5. A l'intérieur de ces quatre familles, il est encore possible de distinguer des sous-familles sur la base de leur structure (différentes séquences d’acides aminés), de leur localisation ou de leur caractère physiologique. Ainsi, 143 membres ont été répertoriés dans cette famille de récepteurs dépendant du potentiel [Yu and Catterall 2004; Yu et al. 2005].

Figure 2.5 : Les quatre grandes familles de canaux dépendants du voltage : canaux perméables au sodium, au calcium, au potassium et au chlore (respectivement de gauche à droite). Modifié d'après [Purves et al. 2005].

Bien que cette famille soit impressionnante par la diversité de ses sous-catégories, la classification en quatre familles qui vent d’être présentée sera suffisante pour la suite de ce travail de thèse.

3.1.2. Les récepteurs ioniques sensibles à un ligand

Les canaux ioniques sensibles à un ligand, aussi connus sous l’appellation de Ligand-Gated Ion

Channel en anglais, sont des protéines membranaires qui ouvrent leur canal ionique suite à l’arrivée