L’espace des caractéristiques

L’espace du problème x de cette étude vient d’être présenté avec les modèles suivants : le modèle cinétique permettant de modéliser le récepteur AMPA7 ou NMDA7 en fonction des paramètres, le récepteur NMDA15, le récepteur GABAA, le VDCC de type N et la plateforme de simulation modélisant une synapse glutamatergique. De cet espace de problème, clairement défini, les caractéristiques qui permettront de construire et de définir l’espace des caractéristiques de l’étude doivent être extraites. Ces caractéristiques sont en grande partie liées aux modèles. Pour cette raison, la description des modèles sélectionnés est maintenant détaillée.

3.1. Le modèle de récepteur AMPA7 / NMDA7

Le modèle, dont le schéma cinétique est représenté sur la Figure 6.3, permet de modéliser l’activation d’un récepteur synaptique de type AMPA ou NMDA en fonction des valeurs des paramètres d’association et de dissociation entre les différents états. Ce modèle possède sept états, sept équations, seize paramètres et une entrée.

Figure 6.3 : Schéma cinétique du modèle permettant de modéliser un récepteur AMPA7 ou NMDA7, en fonction des paramètres d’association et de dissociation. Les rectangles représentent les différents états du modèle, alors que les ovales vert nommés Glu représentent l’interaction du glutamate sur le modèle.

Les paramètres d’associations et de dissociations permettant de modéliser le récepteur AMPA7 ou NMDA7 sont fournis par [Uteshev and Pennefather 1997]. L’activation du récepteur se mesure sur l’état O4 du schéma cinétique, visible (en rouge) en haut à gauche de la Figure 6.3. Ainsi, cet état servira de mesure pour l’application des différents critères de performance sur ce modèle. La Figure 6.4 présente l’état O4 pour une stimulation de 1 mM de glutamate durant 1 msec. Cette Figure 6.4 permet effectivement d’observer que le même schéma cinétique fournit une cinétique rapide représentant la dynamique d’ouverture d’un récepteur AMPA (Figure 6.4.A), mais aussi une cinétique lente représentant la dynamique d’un récepteur NMDA (Figure 6.4.B).

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 75

Figure 6.4 : Probabilité d’ouverture de l’état O4 du modèle permettant de modéliser un modèle AMPA ou NMDA. A : Dynamique rapide d’activation du récepteur AMPA7. B : Dynamique lente d’activation du récepteur NMDA7.

Cependant, ce schéma cinétique ne permet pas de prendre en considération toutes les propriétés des deux récepteurs synaptiques. Pour cette raison, il a alors été décidé d’implémenter un autre modèle de récepteur NMDA plus complet, également utilisé pour cette étude.

3.2. Le modèle de récepteur NMDA15

Le récepteur NMDA (N-méthyl-D-asparate) est un récepteur ionotropique activé dans les conditions physiologiques par les neurotransmetteurs de glutamate et de glycine. Il s’agit d’un récepteur perméable aux cations sodiques, potassiques et calciques. En raison de cette perméabilité au sodium et au potassium, le courant de réversion du NMDA vaut environ 0 mV. Le récepteur NMDA est bloqué par des ions magnésium présents à l’entrée du pore central du récepteur. En cas d’inversion de potentiel électrochimique, l’ion magnésium libère le pore central du récepteur, ce qui permettra aux cations de passer à travers ce pore. La liaison des deux neurotransmetteurs (glutamate et glycine) est nécessaire à l’activation de ce récepteur. Le récepteur ionotropique NMDA a une structure tétramérique. Il est formé de deux sous-unités NR1 et de deux sous-unités NR2A. Le site de liaison de la glycine est localisé sur les sous-unités NR1, tandis que le site de liaison du glutamate se situe sur les sous-unités NR2A.

Le NMDA est un récepteur principalement postsynaptique responsable de la phase lente des potentiels postsynaptiques excitateurs. Il est considéré comme un détecteur de coïncidence lors des phénomènes de sommation des potentiels postsynaptiques. En effet, pour s’ouvrir, le NMDA doit être stimulé par les neurotransmetteurs de glutamate et de glycine présynaptiques, mais aussi par une dépolarisation postsynaptique (normalement induite par l’activation de récepteurs AMPA plus rapides que le NMDA), qui repousse l’ion magnésium à l’entrée du pore central du NMDA.

Le modèle de récepteur NMDA15 utilisé ici est élaboré à partir de la structure cinétique proposée par [Schorge et al. 2005]. Sur la Figure 6.5 illustrant le schéma cinétique du modèle NMDA15, il est possible de distinguer clairement quinze états représentés par des rectangles. Ces états représentent l’ensemble des variables que chaque solveur doit résoudre à chaque pas d’intégration. Les différentes flèches entre chaque état correspondent aux probabilités de passage entre les états. Chacune de ces flèches représente deux probabilités de passage (dans chaque sens), ce qui amène au nombre de 38 probabilités de passage, réparties sur 15 équations, à calculer à chaque pas d’intégration pour ce modèle.

Les entrées de ce modèle sont au nombre de trois : la glycine (Gly), le glutamate (Glu) et la dépolarisation postsynaptique (Vm). Les entrées sont représentées par des ovales sur le schéma cinétique de la Figure 6.5. Pour des raisons pratiques et de simplification du modèle, il est considéré qu’un neurotransmetteur de glycine est déjà lié au récepteur et que la dépolarisation Vm a déjà repoussé l’ion magnésium qui obstrue le pore central du récepteur. De ce fait, chaque signal carré de nos protocoles d’entrées (P1 et P2) correspond à 1 mM de glutamate pour ce système d’EDO.

Figure 6.5 : Schéma cinétique du modèle de récepteur NMDA15 NR1/NR2A utilisé comme système à dynamiques lentes.

Lors de son activation, le modèle de récepteur NMDA15 génère un courant postsynaptique, dont la forme générale est illustrée sur la Figure 6.6. Ce courant postsynaptique peut se résumer en une pondération de la probabilité des états ouverts (représentés par les états Open1 et Open2 sur le schéma cinétique) du modèle NMDA15 comme :

(6.3)

avec et les coefficients de pondération prenant en compte la conductance du récepteur ainsi que le courant de réversion. Ce courant postsynaptique , généré par l’activation du récepteur, servira de mesure de sortie du système d’EDO pour appliquer les différents critères de quantification de performance des solveurs.

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 77

3.3. Le modèle de récepteur GABA

Le récepteur GABAA est un canal ionotropique activé par le neurotransmetteur inhibiteur du GABA. Ce dernier est le principal neurotransmetteur inhibiteur dans le cerveau, ce qui fait de ses récepteurs une cible majeure pour les études pharmacologiques. Le récepteur GABAA est pentamérique, puisqu’il est composé de cinq sous-unités. Il est perméable aux ions chlorures (Cl^-). Ce récepteur GABAA n’a besoin que du neurotransmetteur de GABA pour s’activer.

La fixation de deux neurotransmetteurs de GABA entraîne un changement de conformation du récepteur, le faisant passer d’un état fermé à un état ouvert. Une fois le canal ouvert, le récepteur laisse entrer des ions chlorures dans la cellule qui hyperpolarisent la membrane de la synapse. Cette hyperpolarisation éloigne le potentiel de la membrane du seuil d’activation des canaux dépendant du voltage, ce qui à pour effet d’inhiber la diffusion de neurotransmetteurs dans la fente synaptique, et donc d’interrompre le messager chimique de la transmission nerveuse. Pour cette raison, le GABA est un neurotransmetteur dit inhibiteur.

La Figure 6.7 représente le schéma cinétique du modèle GABAA développé par les équipes de modélisation, et utilisé pour ce travail de sélection d’algorithme. Ce modèle se compose de huit états représentés par les rectangles en bleu sur le schéma cinétique, de 18 paramètres d’association et de dissociation représentés par les flèches et d’une seule entrée (le GABA) dont l’action est localisée par les ovales en rouge sur le schéma cinétique [Pugh and Raman 2005]. L’ensemble est décrit par huit équations différentielles ordinaires que les méthodes de résolution numérique devront résoudre à chaque étape d’intégration.

Figure 6.7 : Schéma cinétique du récepteur GABAA utilisé durant ce travail de thèse. Les rectangles en bleu représentent les différents états du modèle et les ovales en rouge représentent l’action du neurotransmetteur de GABA sur la structure du modèle.

Tout comme le modèle de récepteur NMDA15, le modèle de récepteur GABAA génère aussi un courant postsynaptique lors de son activation. Ce courant postsynaptique est obtenue par :

(6.4)

avec le courant de réversion du modèle de récepteur. Ce courant postsynaptique , généré par l’activation du récepteur, servira de mesure de sortie du système d’EDO pour appliquer les différents critères de quantification de performance des solveurs. Les signaux carrés générés par les protocoles P1 et P2 représentent une concentration de 1 mM de GABA pour ce modèle.

3.4. Le canal calcique de type N

Le canal calcique dépendant de la dépolarisation, dont l’acronyme est VDCC pour Voltage-Dependent

Calcium Channel, est aussi un récepteur ionotropique. Comparé au récepteur NMDA15, l’activation

de celui-ci ne dépend que du potentiel d’action, c'est-à-dire du signal électrique provenant du soma du neurone. Le type N utilisé dans cette étude est dit à haute dépolarisation d’activation. Le potentiel de repos de la membrane synaptique étant de –70 mV, le potentiel d’action qui arrive doit dépolariser la membrane à –30 mV voire –20 mV au minimum pour activer le VDCC de type N.

La modélisation de ce canal est basée sur le formalisme établi par [Hodgkin and Huxley 1952], qui consiste à calculer la probabilité d’activation et de désactivation du canal. Ces deux probabilités sont respectivement appelées M et H dans la littérature et calculées à l’aide de :

^(6.5)

^(6.6)

Leurs dérivées sont décrites par :

(6.7)

(6.8)

Dans les équations (6.5) à (6.8), les paramètres , , et sont dépendants de la valeur de la dépolarisation et doivent donc être recalculés à chaque étape d’intégration par :

^(6.9) (6.10) (6.11) ^(6.12)

Bien que ce modèle de canal calcique de type N ne comporte que deux états, il est nécessaire de résoudre huit équations à chaque étape d’intégration.

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 79

Ce VDCC de type N génère un courant lors de son activation, qui est obtenu par :

(6.13)

avec : V le potentiel de membrane, Ci le calcium intracellulaire,

Co le calcium extracellulaire,

F la constante de Faraday, k la constante de Boltzmann, T la température en degré Kelvin.

Tout comme pour le NMDA15 et le GABAA, le courant calcique IVDCC décrit par l’équation (6.13), généré par l’activation de ce canal, sera utilisé pour quantifier les performances des différents algorithmes de résolution numérique. La Figure 6.8 illustre un courant calcique généré par l’activation d’un canal calcique de type N. Les signaux carrés générés par les protocoles P1 et P2 représentent une dépolarisation de la membrane synaptique de –70 mV à 0 mV pour ce modèle VDCC de type N.

Figure 6.8 : Courant unitaire du modèle de canal calcique de type N généré par une dépolarisation de –70 mV à 0 mV durant 10 msec.

3.5. Le modèle de synapse glutamatergique

Les caractéristiques du dernier modèle utilisé dans cette étude de sélection de solveur d’EDO sont plus difficiles à extraire. Cette difficulté est majoritairement due à la complexité du modèle qui intègre un grand nombre de modèles élémentaires synaptiques, transporteurs d’enzymes et de modèles de diffusion. Une représentation schématique simplifiée illustrée par la Figure 6.9 donne un aperçu des différents éléments qui composent le modèle de synapse glutamatergique utilisé dans ce travail. Le schéma ne présente pas la complexité réelle du compartiment présynaptique, qui inclut également un modèle de potentiel d'action, la diffusion de calcium et la libération ainsi que la diffusion des neurotransmetteurs. De même, les modèles de calcium cytosolique, la Potentialisation à Long Terme (PLT) et le potentiel postsynaptique ne sont pas représentés dans le compartiment postsynaptique du schéma. En résumé, la plateforme de la synapse glutamatergique intègre 326 équations à résoudre à chaque étape d'intégration, 144 états (variables) pour 21 modèles de récepteur synaptique interconnectés.

De même que pour le VDCC de type N, les signaux carrés générés par les protocoles P1 et P2 représentent une dépolarisation de la membrane synaptique de –70 mV à 0 mV pour ce modèle de synapse glutamatergique.

Comme pour les précédents modèles, le courant postsynaptique ISyn, correspondant à la somme de tous les courants générés par les récepteurs postsynaptiques de la synapse glutamatergique, sera utilisé pour quantifier les performances des différents algorithmes de résolution numérique.

Figure 6.9 : Présentation schématique du modèle de synapse glutamatergique utilisé pour cette étude.

3.6. Résumé de l’espace des caractéristiques

Pour chacun des modèles utilisés dans ce travail sur la simplification du problème de sélection d’algorithme, une extraction de caractéristique doit être réalisée, afin de compléter l’espace des caractéristiques. Il faut que les informations extraites soient accessibles par tous les utilisateurs, indépendamment de leur domaine de compétence. Pour cette raison, les caractéristiques d’extraction seront :

 le nombre d’états, variables que la méthode de résolution numérique devra résoudre,

 le nombre d’équations du système,

 le nombre de paramètres d’association et de dissociation,

 le nombre d’entrées du système,

 la dynamique d’activation du modèle.

Ces cinq caractéristiques sont rapidement compréhensibles par tous les utilisateurs. Les différentes caractéristiques extraites des différents modèles utilisés sont présentées dans le Tableau 6.1.

Modèle ^Nombre d’états

Nombre d’équations Nombre de paramètres Nombre d’entrées Dynamique d’activation (msec) AMPA7 7 7 16 1 20 – 50 (rapide) NMDA7 7 7 16 1 50 – 250 (lent) NMDA15 15 15 38 3 50 – 250 (lent) GABA_A 8 8 18 1 20 – 50 (rapide) VDCC de type N 2 8 12 1 0 – 5 (très rapide) Synapse glutamatergique ^{144 326 432 1 inconnu}

Tableau 6.1 : Récapitulatif de l’espace des caractéristiques extrait des différents modèles utilisés dans cette étude.

La raideur du modèle, une caractéristique très importante, s’obtient par des méthodes mathématiques assez lourdes à manipuler pour la majorité des utilisateurs. De plus, la raideur d’un système est intrinsèque à la méthode de résolution numérique choisie ainsi qu’à l’ordre de cette dernière

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 81

[Shampine 1991; Sofroniou and Spaletta 2004; Ekeland et al. 1998]. En accord avec Ekeland, le pari de négliger la raideur du système dans l’espace des caractéristiques est prise, puisque la définition précise de la raideur n’a pas d’importance d’un point de vue pratique [Ekeland et al. 1998]. Le fait de négliger la raideur du système permet de rendre plus facilement accessible la sélection d’algorithme à tous les utilisateurs de la plateforme de simulation.