Modèle de récepteur synaptique GABA A

1.1. Propriétés du GABA

Le première modèle utilisé pour vérifier les résultats obtenus dans le précédent chapitre sur le critère de Routh-Hurwitz est un modèle à huit états. Ce modèle est le récepteur synaptique GABAA déjà utilisé et présenté dans le Chapitre 6. Pour rappel, le récepteur GABAA est un récepteur ionique qui est activé par la fixation de l’acide gamma-aminobutyrique aussi connu sous la dénomination de GABA. Ce récepteur ionotropique a une grande importance dans le traitement des maladies neurodégénératives, puisqu’il est réceptif au principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central. Il est composé de cinq sous-unités, ce qui en fait un récepteur pentamérique. Après fixation de deux neurotransmetteurs de GABA, un changement de conformation du récepteur se produit et active le récepteur par l’ouverture du pore central. Ce récepteur étant perméable aux ions chlorure, ceux-ci s’engouffrent dans la cellule et l’hyperpolarisent. Cette hyperpolarisation rend le passage d’une vague de potentiel d’action plus difficile, car le potentiel de la membrane s’éloigne du seuil d’activation des canaux dépendant du voltage. Pour cette raison, le récepteur GABAA est dit inhibiteur.

Ce modèle compte donc un total de huit états, seize paramètres, autant d’équations et une entrée représentant le GABA. La désensibilisation du modèle sera considérée pour effectuer l’étude de stabilité, c'est-à-dire qu’une optimisation sur les paramètres d’association et de dissociation encadrés en rouge sur la Figure 9.1 sera réalisée afin de trouver des contraintes de stabilité en fonction de ces paramètres.

Figure 9.1 : Schéma cinétique du récepteur GABA_A. Une optimisation est considérée sur les paramètres d’associations et de dissociations encadrés en rouge.

1.2. Application du critère de Routh-Hurwitz

En considérant l’entrée GABA du système comme constante par morceaux, il est possible de linéariser le système et donc obtenir la matrice des dynamiques A suivante :

(9.1) avec : (9.2) (9.3) (9.4) (9.5)

Les paramètres et représentent respectivement les constantes d’association et de dissociation entre les différents états de la chaîne de Markov illustrée par la Figure 9.1. L’application de l’équation (7.26) à la matrice (9.1) permet d’obtenir le polynôme caractéristique du modèle de récepteur GABAA :

(9.6)

Les paramètres sont représentés par des expressions longues et complexes. Pour cette raison, elles ne seront par représentées dans ce chapitre. Elles sont toutefois disponibles en Annexe 4. L’application du critère de Routh-Hurwitz au polynôme (9.6) permet d’obtenir le Tableau 9.1, dont la première colonne des pivots fournit les contraintes à respecter pour garantir la stabilité du modèle de récepteur GABAA.

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 139

1.3. Domaine de stabilité du modèle GABA

Le domaine de stabilité du modèle de GABAA est défini par la colonne des pivots du Tableau de Routh-Hurwitz 9.1. Les paramètres de cette colonne représentent les contraintes à respecter pour garantir la stabilité du modèle de récepteur GABAA durant la phase d’optimisation des paramètres. L’expression complète des contraintes de stabilité de ce modèle est donnée en Annexe 4. Le paramètre est égal à 1, cela implique donc que toutes les contraintes doivent être positives pour assurer la stabilité du point d’équilibre du modèle étudié. Cependant, le paramètre est égal à zéro, cela implique que seule une stabilité globale autour du point de fonctionnement autour duquel la linéarisation a été réalisée pourra être assurée pour ce modèle.

Pour réaliser une optimisation sur la désensibilisation du modèle de récepteur GABAA, les valeurs des paramètres , , , , et doivent être modifiées. Ils représentent les paramètres d’optimisation. En utilisant les paramètres proposés par [Pugh and Raman 2005], les contraintes de stabilité fournies par le critère de Routh-Hurwitz sont respectées et la réponse de la simulation reste stable (Figure 9.2) pour 1 mM de GABA durant 10 msec. Les paramètres d’optimisation sont modifiés de manière aléatoire entre 0 et +30. Cette plage de valeurs correspond au domaine de validité des constantes d’association et de dissociation du modèle GABAA proposé par [Pugh and Raman 2005]. Cette modification des paramètres d’optimisation, de manière aléatoire, place le système dans des situations où les contraintes de stabilité ne sont pas garanties et cela génère des situations de simulations instables. La Figure 9.3 illustre une situation d’instabilité du modèle pour 1 mM de GABA durant 10 msec.

Figure 9.2 : Simulation du modèle de récepteur GABAA avec les paramètres de [Pugh and Raman 2005] qui respectent les contraintes de stabilité fournies par le critère de Routh-Hurwitz. 1 mM de Gaba est appliqué en entrée du système durant 10 msec.

Pour effectuer une analyse du modèle GABAA, le critère de Routh-Hurwitz est donc satisfaisant par rapport à la problématique de stabilité des récepteurs synaptiques durant une phase d’optimisation des paramètres. En effet, une fois le modèle linéarisé autour du point de fonctionnement qui intéresse l’utilisateur, il est possible d’obtenir des contraintes permettant de garantir la stabilité du modèle. Ainsi, même si l’expression des contraintes est complexe et non exploitable manuellement, en les fournissant à l’algorithme d’optimisation, la stabilité des modèles de récepteurs synaptiques bilinéaires pourra être assurée durant la phase d’optimisation des paramètres. De plus, cette intégration des contraintes dans l’algorithme d’optimisation rend l’opération complètement transparente pour les utilisateurs de l’outil, quel que soit leur domaine de compétence.

Figure 9.3 : Simulation du modèle de récepteur GABA_A avec des paramètres qui ne respectent pas les contraintes de stabilité fournies par le critère de Routh-Hurwitz. Les paramètres utilisés ont été obtenus après une modification aléatoire entre 0 et 30 des paramètres considérés pour l’optimisation de la désensibilisation. 1 mM de GABA est appliqué en entrée du système durant 10 msec).

En dehors de la stabilité du modèle durant la phase d’optimisation des paramètres, ce critère permet également de déterminer le domaine de stabilité des paramètres d’un modèle fournis par la littérature. En effet, en conservant le modèle de GABAA et en utilisant les paramètres de [Pugh and Raman 2005], il est possible de vérifier si les paramètres fournis permettent au modèle de fonctionner dans des conditions de stabilité. La Figure 9.4 représente les contraintes de stabilité du modèle de récepteur GABAA avec les paramètres proposés par [Pugh and Raman 2005]. Afin d’assurer la stabilité du modèle, toutes les contraintes doivent être du même signe. La contrainte est une constante égale à 1 et implique donc que toutes les contraintes doivent être positives. Ainsi l’utilisateur pourra connaître les valeurs de GABA pour lesquelles le point d’équilibre du modèle restera globalement stable.

Figure 9.4 : Représentation graphique des contraintes de stabilité du modèle de récepteur GABAA pour les paramètres proposés par [Pugh and Raman 2005]. Toutes les contraintes sont positives ou égales à zéro entre les deux droites rouges en pointillé.

Divergence des états OA2 et DA2f

Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 141

La Figure 9.4, indique que toutes les contraintes sont positives ou égales à zéro entre les deux droites rouges en pointillé. En effet, la contrainte est une constante égale à zéro, ce qui implique que ce modèle GABAA ne pourra pas être asymptotiquement stable, mais uniquement globalement stable, si toutes les autres contraintes sont positives. La droite en rouge de gauche correspond à une valeur de GABA égale à –0.0015, alors que celle de droite correspond à . Effectivement, pour une valeur numérique de GABA inférieure à , les contraintes d4, e3 et f2 sont négatives ; alors que pour une valeur numérique de GABA supérieure à 6.54 la contrainte f2 est à nouveau négative. Il est bien évident qu’aucune concentration négative de GABA ne peut être administrée. Au final, la lecture du domaine de stabilité, , du modèle de récepteur de GABAA avec les paramètres proposés par [Pugh and Raman 2005] se fait de manière aisée sur la Figure 9.4. Ce domaine de stabilité, , peut s’écrire sous la forme suivante :

(9.7)

Le critère de Routh-Hurwitz permet donc de conclure que le point d’équilibre du modèle de GABAA, avec les paramètres proposés par [Pugh and Raman 2005] sera globalement stable pour une concentration de GABA nulle ou positive et inférieur à mM.

2. Canal calcique dépendant de la dépolarisation (VDCC)