Chapitre 8 : Stabilité d’un système biologique bilinéaire
3. Approche du critère de Routh-Hurwitz
Afin de conserver l’avantage des contraintes fournies par le polynôme caractéristique du système, il est possible d’utiliser le critère de Routh-Hurwitz sur les systèmes bilinéaires. Notre hypothèse de travail consiste à linéariser le système d’équations en considérant l’entrée comme étant constante par marceaux.
3.1. Présentation du modèle considéré
Pour vérifier si l’approche du critère de Routh-Hurwitz permet de satisfaire les attentes des utilisateurs, par rapport à la problématique qui consiste à fournir des contraintes sur les paramètres permettant de garantir la stabilité d’un modèle bilinéaire durant une phase d’optimisation, il est
intéressant de l’appliquer sur un modèle bilinéaire de petite dimension. Le modèle considéré pour tester cette approche est un système comportant trois états, avec quatre paramètres et une entrée dont le schéma cinétique est présenté par la Figure 8.9. Il est important de noter que ce modèle de faible dimension a été réalisé pour valider l’approche du critère de Routh-Hurwitz et qu’il ne correspond pas à un récepteur synaptique.
Figure 8.9 : Schéma cinétique du modèle bilinéaire à trois états (X1, X2 et X3) utilisé pour tester l’approche du critère de Routh-Hurwitz.
Le modèle bilinéaire dont le schéma cinétique est représenté par la Figure 8.9 possède trois états nommés X1, X2 et X3. Les probabilités de passage entre ces trois états sont réglées avec les paramètres
k1, k2, k3 et k4. Le passage de l’état X1 à l’état X2 est conditionné par la présence de la composante u, représentant l’entrée du modèle. Le système d’équations différentielles ordinaires de ce modèle est :
(8.9)
Comme observé dans le système d’équations (8.9), le terme u apporte la bilinéarité au modèle. Afin de pouvoir utiliser ce critère sur les modèles de récepteurs synaptiques, ces derniers devront être linéarisés autour du point de fonctionnement qui intéresse l’utilisateur. Avec l’hypothèse de travail définie dans le chapitre précédent, le système d’équations (8.9) peut être ramené à un système linéaire (équation 7.20) dont la matrice A est :
(8.10)
3.2. Construction du tableau de Routh-Hurwitz
En appliquant l’équation (7.26) à la matrice (8.10), le polynôme caractéristique de la matrice A est obtenu et s’écrit :
Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 133
Pour simplifier la lecture des paramètres an du polynôme caractéristique du modèle à trois états
représenté par l’équation (8.11), il est possible de les extraire et de les lister comme suit :
(8.12.a)
(8.12.b)
(8.12.c)
(8.12.d) La construction du tableau de Routh-Hurwitz de ce modèle à trois états, dont les paramètres du polynôme caractéristique sont listés par les équations (8.13), donne le Tableau 8.1.
Tableau 8.1 : Représentation du tableau de Routh-Hurwitz pour le polynôme du système à trois états utilisé.
L’expression des paramètres du Tableau 8.1 est la suivante : (8.13)
Avec un zéro ( ) sur la dernière ligne de la colonne des pivots, ce système possède donc une racine purement imaginaire et sera donc pseudo-stable (la stabilité dépendra de la nature du signal d’entrée). Pour garantir la stabilité du point d’équilibre du modèle à trois états, autour du point de fonctionnement défini par la valeur de l’entrée u, tous les paramètres de la colonne des pivots (première colonne du tableau de Routh-Hurwitz) doivent avoir le même signe. En termes de contraintes, cela revient à poser les inégalités suivantes :
(8.14)
(8.15)
(8.16)
3.3. Simulation du modèle
La racine purement imaginaire du système, représentée par l’inégalité (8.17), ne permet pas d’obtenir une stabilité asymptotique pour ce modèle. Seule une stabilité globale peut être garantie pour ce système à trois états. En choisissant par exemple les paramètres , , , et , les contraintes permettant au modèle d’avoir un point d’équilibre stable sont respectées. Une simulation autour de ce point de fonctionnement est présentée par la Figure 8.10.
Figure 8.10 : Simulation du modèle à trois états en utilisant des valeurs de paramètres qui respectent les contraintes de stabilité fournie par le critère de Routh-Hurwitz.
La concentration de est appliquée entre 50 et 60 msec, représentée en noir. Durant cet intervalle, les trois états (X1, X2 et X3), représentés respectivement en rouge, vert et bleu, changent de valeur de concentration sans diverger. Une fois l’application de cette valeur de u interrompue, chacun des états du modèle considéré retrouve sa valeur initiale respective.
Il convient de remarquer que certains modèles peuvent recevoir des signaux d’entrée négatifs, comme par exemple les canaux dépendant d’une dépolarisation de la membrane. Pour cette raison, le modèle à trois états est également testé en conservant les paramètres , et en appliquant une entrée u négative égale à . Avec cette valeur de u, il est facile de remarquer que les contraintes de stabilité, énoncées par les équations (8.15) et (8.16), ne sont pas respectées, et par conséquent que le modèle est instable pour un paramètre .
Figure 8.11 : Simulation du modèle à trois états en utilisant une valeur du paramètre u = –1.0 ne permettant pas de respecter les contraintes de stabilité fournies par le critère de Routh-Hurwitz.
Divergence de résultats
Etude de l’activité neuronale : optimisation du temps de simulation et stabilité des modèles 135
Cette affirmation d’instabilité du point d’équilibre avec le paramètre , fournie par le critère de Routh-Hurwitz, est validée par les résultats de la simulation présentés par la Figure 8.11. En effet, la concentration des différents états (X1, X2 et X3) du modèle diverge lors de l’application du paramètre
u. Lorsque le système n’est plus excité par cette valeur négative de u, il revient vers un point
d’équilibre.
3.4. Domaine de stabilité du modèle
Les contraintes de stabilité cst1, cst2, cst3 et cst4 (inégalités (8.14) à (8.17)) fournissent un avantage considérable pour l’optimisation des paramètres. En effet, les contraintes fournies par le critère de Routh-Hurwitz permettent de déterminer le domaine de validité d’un paramètre que l’on souhaite faire varier, en fonction de la valeur de tous les autres paramètres du système. Ainsi, il est possible de déterminer un domaine de stabilité au voisinage du point d’équilibre du système étudié. Dans le cas du modèle à trois états, étudié dans cette section, le domaine de validité du paramètre u pour garantir la stabilité du système, en fonction des autres paramètres, peut être obtenu en remplaçant les valeurs de paramètres ( , , et ) dans les équations (8.14) à (8.17). Assez rapidement, on arrive à la conclusion que pour garantir la stabilité de ce modèle, le paramètre u doit satisfaire l’inégalité suivante :
(8.18)
La Figure 8.12 permet de visualiser chacune des quatre contraintes fournies par le critère de Routh-Hurwitz avec les paramètres choisis précédemment. La droite en pointillé représente la valeur de . Pour toutes les valeurs de u supérieures à ce repère (pointillé), toutes les contraintes sont positives, alors que pour les valeurs de u inférieures à ce repère, certaines contraintes deviennent négatives. Il est possible ainsi d’obtenir des conditions de stabilité pour le modèle étudié autour du point de fonctionnement qui intéresse l’utilisateur.
Figure 8.12 : Représentation graphique des quatre contraintes que fournit le critère de Routh-Hurwitz pour le modèle à trois états avec les paramètres , , , .
Afin de vérifier par la simulation ces conclusions relative à la stabilité, obtenues par le critère de Routh-Hurwitz, il est possible d’appliquer différentes valeurs au paramètre u en respectant les conditions garantissant la stabilité du modèle pour les paramètres , , et . Avec une application de durant 100 msec (Figure 8.13.A), les états du modèles convergent vers un point d’équilibre durant l’application du paramètre u, puis reviennent à leurs états d’équilibre une fois le paramètre u désactivé. Une valeur d’entrée très importante, par exemple ,
ne fait pas diverger le modèle (Figure 8.13.B), comme prédit par les contraintes de stabilité visualisées sur la Figure 8.12. De la même manière, l’application du paramètre u cinq fois (Figure 8.13.C) ou encore mille fois (Figure 8.13.D) ne fait apparaître aucune instabilité lors de la simulation du modèle.
Figure 8.13 : Différentes applications du paramètre u en respectant les contraintes de stabilité du modèle à trois états. A : Une longue application de u durant 100 msec. B : Application d’une valeur très importante pour u (u = 1000). C : Cinq applications de u = 1.0 avec un intervalle de 10 msec. D : Mille applications de u = 1.0 avec un intervalle de 1 msec.
En considérant le paramètre apportant la non-linéarité comme étant constant par morceaux, il est possible de linéariser un modèle bilinéaire autour d’un point de fonctionnement, ce qui permet à son tour l’utilisation du critère de Routh-Hurwitz pour analyser la stabilité du système. Le tableau de Routh-Hurwitz permet au final d’accéder à des contraintes. Une fois ces contraintes respectées, elles garantissent la stabilité du point d’équilibre du modèle biologique que les utilisateurs souhaitent rendre pathogène durant une phase d’optimisation des paramètres. Cette approche permet donc de répondre avec satisfaction à la problématique de stabilité des modèles durant la phase d’optimisation. Il serait maintenant intéressant d’appliquer l’approche du critère de Routh-Hurwitz sur des modèles à grande dimension de récepteurs synaptiques utilisés par Rhenovia Pharma pour effectuer des études.
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Chapitre 9 : Résultat du critère de
Routh-Hurwitz sur les modèles de récepteurs
synaptiques bilinéaires
Comme présenté dans les deux chapitres précédents, l’objectif principal dans cette étude de stabilité des systèmes biologiques bilinéaires est de fournir des contraintes permettant de garantir la stabilité du modèle étudié durant une phase d’optimisation des paramètres. Cette phase d’optimisation est une étape cruciale puisqu’elle permet de rendre les modèles pathogènes.