Principales propriétés physiologiques et pathologiques dépendantes d’HIF-1α

5.5.1. Rôle dans le développement embryonnaire

L’invalidation des gènes HIF par knock-out (KO) a confirmé leurs rôles dans le développement (Semenza 2001). En effet, le KO d’HIF-1β conduit à un retard du développement, des malformations du tube neural, de la vésicule vitelline et du placenta, ce qui entraîne la mort embryonnaire. D’autre part, le KO d’HIF-1α induit des anomalies de la vascularisation chez la souris, ainsi que des malformations cardiaques et neuronales (Semenza 2011). Il a été montré que les cellules souches hématopoïétiques utilisaient la glycolyse anaérobie par rapport à la respiration mitochondriale, et qu’HIF-1α pouvait réguler le métabolisme de plusieurs populations de cellules souches, cancéreuses ou non (Simsek et al. 2010). En réponse à l’hypoxie chronique, HIF-1α induirait un changement métabolique vers la glycolyse anaérobie, par régulation transcriptionnelle des enzymes clés telles que la pyruvate déshydrogénase kinase et la lactate déshydrogénase A (Kim et al. 2006).

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5.5.2. Rôle dans l’inflammation

Les tissus inflammatoires sont souvent hypoxiques en raison de la création d’un oedème ou de la diminution de la perfusion en oxygène. L'expression d’HIF-1α est stabilisée par de nombreux mécanismes dans plusieurs types de cellules immunitaires (Nizet and Johnson 2009). Plusieurs études démontrent en effet que la stabilisation d’HIF-1α dans le contexte de l'inflammation et de l'immunité peut se produire via de multiples cascades de signalisation, que ce soit en conditions normoxiques ou hypoxiques. Pour exemple, dans les monocytes humains, la reconnaissance d’agents pathogènes par des récepteurs Toll (TLR) activerait la voie MAPK et la chaîne respiratoire mitochondriale, et donc HIF-1α en conditions normoxiques (Frede et al. 2006).

Après stabilisation, HIF-1α intervient dans la réponse immunitaire. La protéine favorise la différenciation des lymphocytes TH17 mais régule aussi la différenciation des leucocytes, via des voies canoniques et non canoniques (Soni and Padwad 2017). L’inflammation favoriserait également l’interaction HIF-1α/Notch au niveau des promoteurs HEY2 et HES1, que ce soit en conditions normoxiques ou hypoxiques. Cette interaction augmenterait la transactivation médiée par Notch (Gustafsson et al. 2005).

5.5.3. Rôle dans le processus tumoral

Le complexe HIF-1 est surexprimé dans de nombreux cancers et environ 60 % des tumeurs solides présentent une concentration en oxygène inférieure à 1 % d’O2 (Semenza 2011). Dans les cancers les plus fréquents (cervicaux, des VADS, du sein ou encore gastrique), l'analyse immuno-histochimique des biopsies a montré une surexpression d’HIF-1α, ce qui était corrélé chez le patient à une augmentation de la progression et de l’agressivité tumorales et donc de la mortalité (Teppo et al. 2013; Wu et al. 2018). HIF-1α serait un biomarqueur prédictif des résistances à la radiothérapie et à la chimiothérapie, associé en outre à un mauvais pronostic (Keith et al. 2011; Wu et al. 2018). L’hypoxie favorise également l’apoptose dans les tissus sains mais également dans les cellules cancéreuses et l’ensemble des voies activées par l’hypoxie sont médiées par le complexe HIF-1 (Buravkova et al. 2014) (Figure 53).

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Figure 53 : Implication du complexe HIF-1 dans le processus tumoral (Soni and Padwad 2017)

La liste des gènes régulés par HIF-1 ayant un impact sur la voie tumorigène est présentée ci-dessus. Les gènes cibles d’HIF-1 sont impliqués dans des processus tels que le métabolisme cellulaire, la prolifération, la survie, l'angiogenèse, l'invasion et la migration des cellules tumorales (Liste non exhaustive).

o Pouvoir angiogénique

L’hypoxie induit l’expression de VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), ce qui a permis d’établir un lien crucial entre l’hypoxie et l’angiogenèse (Chan et al. 2007). Ainsi, l’inhibition d’HIF-1α pourrait diminuer la capacité des cellules cancéreuses à créer un système vasculaire et à coloniser des sites éloignés, même en présence d'un phénotype invasif. Les études sur le glioblastome multiforme indiquent l’existence d’une bonne corrélation entre l’expression de la protéine HIF-1α et celui du niveau de transcription du VEGF (Agrawal et al. 2014). D’autres études ont montré que les miRNAs induits par l’hypoxie dans les cellules tumorales seraient fortement impliqués dans l’angiogénèse comme miR-429 (Cheng et al. 2017). Des niveaux élevés d’HIF-1α peuvent être également détectés de façon précoce dans le carcinome canalaire in situ, une étape pré-invasive dans le développement du cancer du sein. Des anomalies de la vascularisation y sont associées, confirmant le rôle régulateur d’HIF-1α dans la promotion de la progression tumorale, vraisemblablement par les voies d'expression du VEGF induites par l'hypoxie (Chan et al. 2017).

145 o Prolifération tumorale et survie

La progression du cycle cellulaire peut être modifée par l’induction de gènes cibles d’HIF-1α tels que la cycline D1, p21 et p27 (Kumar and Choi 2015).

o Apoptose

En hypoxie, la surexpression de la protéine suppresseur de tumeur p53 permet l’initiation de la voie HIF-1α (Li et al. 2015). Une étude sur le cancer épithélial de l'ovaire a montré que lorsque p53 était déficiente, l’expression d’HIF-1α était corrélée avec de faibles niveaux d'apoptose dans les cellules tumorales et un mauvais pronostic (Kamat et al. 2007).

o Pouvoir métastatique

La transcription des gènes cibles d’HIF-1α a souvent été associée à une augmentation du pouvoir métastatique dans plusieurs tumeurs (Rankin and Giaccia 2016). En effet, l’expression d’HIF-1α dans les cellules cancéreuses active la transcription des gènes codant pour les répresseurs de l'expression de l’E-cadhérine (TCF3, ZFHX1A et ZFHX1B) ainsi que d'autres protéines impliquées dans l’adhesion cellulaire (Krishnamachary et al. 2006).En outre, les gènes cibles d’HIF-1α codent pour des facteurs de perméabilité tels que le VEGF qui favorisent l'intravasation des cellules cancéreuses dans les vaisseaux sanguins (Agrawal et al. 2014).

o Maintenance des CSCs

Par ailleurs, de nombreuses études ont confirmé le rôle d’HIF-1α dans la maintenance des CSCs dans divers types de cancer (Teppo et al. 2013). L'hypoxie induit dans différentes lignées cellulaires cancéreuses une expression d’HIF-1α qui induit des gènes favorisant la pluripotence et réprime la différenciation.

o Métabolisme tumoral

L’expression d’HIF-1α stimule la glycolyse et induit l’activation de la pyruvate déshydrogénase kinase (He et al. 2014). HIF-1α cible les enzymes telles que les hexokinases 1 et 2 (HK1, HK2), la lactate déshydrogénase-A et les aldolases A et C ainsi que les transporteurs du glucose 1 et 3 (GLUT1, GLUT3). En conditions physiologiques, HIF-1α inhibe l'activité de c-MYC alors qu’en conditions de stress, HIF-1α interagit avec HIF-1β, ce qui induit l'expression de PDK-1 et HK2 menant à la glycolyse (Soni and Padwad 2017).

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