3.4 Le développement des nanovecteurs pour les thérapies anticancéreuses
3.4.3 Nanovecteurs de 3 e génération : le ciblage actif
Figure 23 : Schéma de la fonctionnalisation d'une nanoparticule peggylée par l'acide folique pour la reconnaissance des récepteurs à la surface des cellules cancéreuses
La fonctionnalisation de la surface des vecteurs de 2e génération par des ligands de ciblage va permettre leur reconnaissance par les cellules de la zone à traiter. Ces ligands sont souvent constitués d’anticorps,165 d’oligonucléotides,166
de peptides167 et d’autres molécules comme l’acide folique.168
En effet, ces derniers vont être capables de reconnaitre des antigènes ou des récepteurs surexprimés à la surface des cellules tumorales favorisant ainsi
53 l’internalisation de l’agent anticancéreux à l’intérieur des cellules à traiter. C’est le principe du ciblage actif (Figure 23).
Cependant, la position de couplage des ligands de ciblage à la surface du nanovecteurs est un critère important qui peut influencer sur les interactions ligand-récepteur. Ces interactions sont souvent diminuées à cause de l’encombrement stérique de la nanoparticule.169 Par conséquent, les agents de ciblages peuvent être éloignés du cœur de la nanoparticule par un bras espaceur (le plus souvent une chaine PEG). Une fois que le récepteur à la surface de la cellule tumorale reconnait de ligand conjugué au nanovecteur, ce dernier est internalisé à l’intérieur de la cellule par la voie de l’endocytose où le médicament est libéré suivant différents mécanismes intracellulaires.170
Dans le cas de carcinomes ovariens, il apparait que les récepteurs d’acides foliques sont surexprimés à la surface des cellules cancéreuses. Ainsi des nanovecteurs de 3e génération portant l’acide folique comme ligand de ciblage ont été développés. Cette fonctionnalisation s’est faite au niveau des chaines PEG dont les extrémités aminées ont servi, par une réaction d’amidation, à conjuguer des molécules d’acide folique aux nanoparticules peggylées
(Figure 23). L’étude in vitro a montré la forte reconnaissance du récepteur par le nanovecteur développé.171
La transferrine est très utilisée comme ligand de ciblage de tumeurs pour la fonctionnalisation des liposomes. En effet, l’injection de liposomes peggylés liés la transferrine chez des souris portant une tumeur colorectale a montré la présence d’une grande affinité entre les nanoparticules et les récepteurs. Ces interactions ont donc permis l’activation des mécanismes d’endocytose.172
Par ailleurs, la vectorisation de la doxorubicine par les mêmes nanoparticules a induit l’augmentation de l’effet anticancéreux du médicament sur des cellules de gliome.173
Ainsi la troisième génération de nanoparticules se caractérise par l’association de ligands de ciblage à des nanoparticules (lipomes, nanoparticules polymériques ou inorganiques). Ces dernières sont recouvertes de polymères hydrophiles pour améliorer le temps de vie du vecteur dans l’organisme et sont conjuguées aux molécules actives pour des applications thérapeutiques ou d’imagerie médicale.
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Figure 24 : Représentation schématique d'une nanoparticule polyfonctionnelle
Le concept de nanoparticules polyfonctionnelles décrit par Mauro Ferrari174 (Figure 24) présente ces systèmes comme étant des plateformes furtives capables de transporter un ou plusieurs agents thérapeutiques, un agent de contraste ou une molécule fluorescente assurant le suivi de ces nanoparticules in vivo, ainsi que des ligands de ciblage et des agents de perméabilité qui assurent la pénétration des barrières biologiques (parois des vaisseaux sanguins par exemple). Ces nanoparticules multifonctionnelles combinent différentes propriétés en une seule structure : (i) la délivrance du médicament au niveau de son site d’action et (ii) le monitoring in vivo en temps réel de ces nanovecteurs, mettant ainsi en évidence leur circulation biologique.
Cependant l’une des principales limitations de la combinaison de plusieurs fonctionnalités sur la même nanoparticule est la chimie de surface utilisée pour cette fonctionnalisation. Les liaisons non-covalentes, telles que les interactions électrostatiques et les adsorptions hydrophobes ne permettent pas le contrôle de la composition et de la taille de la nanoparticule à développer, alors que les liaisons chimiques covalentes garantissent plus de contrôle lors de la fonctionnalisation des nanoparticules.175 De plus, elles peuvent permettre la libération spécifique des substances actives à la suite de stimuli. Une fois la liaison chimique activée, le médicament est délivré de manière localisée et contrôlée au niveau du milieu extra ou intracellulaire de la zone ciblée. L’agent actif doit être alors conjugué à la nanoparticule par le biais d’une fonction sensible à la nature du stimulus utilisé. Cette liaison pourrait être sensible à la température, aux ondes ultrasonores, ou bien à la nature de l’enzyme et du pH du milieu environnant.
La partie qui suit se focalisera sur les différentes stratégies développées pour la délivrance des médicaments vectorisés par des nanoparticules, notamment pour le traitement des cancers.
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4 Les systèmes de délivrance des médicaments
Les nanoparticules thérapeutiques ont connu un succès considérable dans le cadre du traitement des cancers sur des modèles in vivo et en essais cliniques. Cependant, il est toujours primordial d’augmenter leur efficacité pour de meilleurs effets thérapeutiques. Cette amélioration passe par l’insertion de fonctions sensibles à un stimulus. L’utilisation de cette fonction activable comme point de liaison entre le nanovecteur et l’agent actif permettrait de contrôler la libération du médicament avant ou après l’internalisation de la nanoparticule par la cellule.
Plusieurs stimuli ont été étudiés dans le milieu médical.176 Cette activation peut être d’origine biologique caractéristique du tissu pathologique, comme le milieu enzymatique, le pH, le potentiel redox et même la température, ou bien, déclenchée par des signaux extérieurs comme la génération d’un champ magnétique ou des ultrasons.