La faible taille des nanoparticules est une de leurs particularités qui leur permet d’avoir une surface spécifique très importante ainsi qu’une grande stabilité. Par ailleurs, les nanoparticules peuvent être constituées de différents matériaux, tels que les polymères, les
31 particules inorganiques ou les lipides, chaque type ayant des propriétés électroniques, optiques, thermiques et aussi magnétiques applicables à la vectorisation de médicaments destinés à la thérapie ou au transport d’agents de contraste destinés au diagnostic.
Ces systèmes offrent un excellent moyen d’administration d’agents thérapeutiques présentant un effet toxique important et une faible solubilité in vivo. En effet, les nanoparticules vont protéger les agents actifs des mécanismes de métabolisation et les véhiculer jusqu’à l’environnement pathologique ciblé où ils vont être délivrés.74 Cependant, le développement de ces nanovecteurs reste complexe car il fait appel à la maitrise de différentes disciplines, comme la chimie, la physico-chimie et la pharmacologie. Par ailleurs, les nanoparticules développées doivent répondre à deux critères très importants : le premier concerne la biodégradabilité et la biocompatibilité des matériaux utilisés. En effet, après l’administration des nanoparticules, ces dernières ne doivent induire ni toxicité ni effets inflammatoires. De plus, l’organisme doit être capable de les éliminer. Le deuxième critère concerne le transport de l’agent actif. Ce dernier doit être encapsulé par les nanovecteurs qui doivent assurer sa circulation dans l’organisme vers le milieu tissulaire ou cellulaire ciblé.75
Une fois que les nanoparticules sont administrées dans l’organisme, elles peuvent faire face à différentes barrières biologiques et leur biodistribution est influencée par leurs propriétés structurales (type, taille et forme des matériaux). Ainsi, le challenge est de pouvoir élaborer des nanovecteurs capables de traverser ces barrières tout en transportant le médicament vers sa cible.
3.1.1 Les barrières biologiques aux nanoparticules
La voie intraveineuse reste le moyen le plus pratique pour l’administration des nanoparticules mais elles peuvent rencontrer certaines contraintes in vivo. En effet, les nanovecteurs de taille inférieure à 10 nm peuvent subir une élimination par le système rénal et hépatique.76 De plus, elles peuvent se heurter aux phénomènes d’opsonisation, c’est à dire être fixées à leur surface des protéines appelées opsonines qui permettent leur reconnaissance et élimination par le système phagocytaire mononucléaire (MPS).77 Elles sont alors éliminées bien avant d’atteindre leur site d’action. Ce phénomène d’opsonisation est observé pour les nanoparticules d’une taille supérieure à 200 nm, dont la surface plus grande permet de fixer plus d’opsonines.78
32 optimale pour des nanoparticules thérapeutiques se situe entre 20 et 100 nm. Elles présentent un nouvel espoir pour leur application en tant que vecteurs in vivo, et cela grâce à leur habilité à circuler d’une manière prolongée dans l’organisme. Elles peuvent échapper facilement aux systèmes rénal et hépatique car leur taille est assez grande, et aussi, d’éviter l’opsonisation car leur taille est assez petite. Par ailleurs, il apparait que les nanoparticules ayant cette gamme de taille peuvent être s’accumuler préférentiellement dans les tissus tumoraux pour ensuite être internalisées par les cellules cancéreuses.79 Ceci est dû à la forte perméabilité vasculaire de certains tissus tels que les tumeurs ou les sites d’inflammations. Cette accumulation est très importante pour le maintien de l’agent thérapeutique à de fortes concentrations sur son site d’action, et cet effet est augmenté par le faible drainage lymphatique au niveau de ces tissus. Ce phénomène est appelé l’effet EPR (Enhanced Permeability and Retention).
La biodistribution des nanovecteurs peut être aussi affectée par la nature chimique de la surface des nanoparticules. En modifiant chimiquement cette surface, il est possible de moduler l’effet de charge ainsi que le caractère hydrophile/hydrophobe des nanoparticules.80
La charge de surface des nanoparticules a un effet très important sur leur circulation dans le sang, sur leurs interactions avec la matrice extracellulaire ainsi que sur leur capture cellulaire. En effet, les nanovecteurs ayant un excès de charge positive à leur surface sont rapidement éliminées par les cellules du MPS et cela en favorisant leurs interactions avec les opsonines.81 Il a aussi été démontré que l’opsonisation des nanoparticules hydrophobes se fait plus rapidement que l’opsonisation des nanoparticules hydrophiles et cela à cause des interactions hydrophobes qui favorisent l’adsorption des protéines d’opsonines à la surface des nanoparticules.82
Ainsi, afin de ralentir le processus d’opsonisation, des modifications chimiques peuvent être appliquées à la surface des nanoparticules dans le but de minimiser les interactions électrostatiques et hydrophobes responsables de la fixation des protéines d’opsonines sur les nanoparticules. Les meilleurs candidats à ces modifications doivent apporter un caractère neutre et hydrophile à la surface des nanoparticules, c’est le cas de certains polymères, comme les polysaccharides, les polyéthylènes glycol (PEG)83 et les poloxamers (copolymères bloc avec séquence ethylèneoxyde et propylèneoxyde). Les PEG sont les plus utilisés pour la modification de la surface des nanoparticules. Les chaines PEG
33 sont des polymères hydrophiles neutres qui vont servir de bouclier aux nanoparticules hydrophobes chargées positivement en leur conférant un effet de furtivité envers les macrophages du MPS.84
3.1.2
L’effet EPR :
L’utilisation de nanoparticules ayant une taille comprise entre 20 et 100 nm et présentant des caractères hydrophiles et neutres va permettre la circulation prolongée des nanovecteurs dans l’organisme. Cette circulation prolongée va permettre leur passage dans certains sites altérés où ils peuvent s’accumuler. Ce phénomène décrit il y’a une trentaine d’années par Maeda et Matsumura85
est observé principalement dans le cas de tumeurs ou d’inflammations, c’est l’effet EPR cité précedemment (Enhanced Permeability and Retention, Figure 13).
Figure 13 : Schéma représentatif de l'effet EPR et du ciblage passif 86
Ce phénomène se produit lors de l’apparition de conditions inflammatoires où on observe la présence de fenestrations aux niveaux des vaisseaux sanguins. L’apparition de ces fenestrations est due à l’action de différentes molécules agissant sur les cellules endothéliales et ouvrant les jonctions serrées intercellulaires. Parmi ces molécules on trouve : la bradykinine, l’histamine, les prostaglandines, et le facteur de nécrose tumorale. Cet effet est également observé dans le cas d’infections microbiennes, où la sécrétion de bradykinine cause la formation d’œdème.87 Dans le cas d’un tissu tumoral, au moins deux substances vont être
34 impliquées dans l’augmentation de la perméabilité vasculaire, on y retrouve : le facteur de la perméabilité vasculaire (VPF) et la bradykinine.88 Ces derniers vont causer la formation de larges fenestrations au niveau des vaisseaux, les nanoparticules peuvent donc y accéder librement et s’y accumuler avec le temps.
Cette accumulation passive des nanoparticules dans les tumeurs est également influencée par le système du drainage lymphatique. En effet, il est connu qu’au niveau du tissu tumoral (figure 13), le fonctionnement du système du drainage lymphatique est souvent déréglé en comparaison avec un tissu sain,89 les nanoparticules accumulées se trouvent donc retenues à l’intérieur du tissu tumoral. Ainsi, l’effet EPR résulte de l’association de la forte perméabilité des tumeurs avec le faible drainage lymphatique qui sont les facteurs du développement de nanoparticules véhiculant des médicaments thérapeutiques et plus particulièrement des agents anticancéreux : c’est le principe du ciblage passif.
A l’heure actuelle, il existe une très grande variété de nanoparticules (inorganiques, polymères, lipides…) avec des propriétés diverses et variées caractéristiques pour chaque type de nanoparticules. Leurs applications en recherche médicale et clinique peuvent aller de la localisation d’une pathologie humaine jusqu’à son traitement, voire sa prévention.
Mais avant de détailler plus amplement les différentes applications des nanoparticules en médecine, la partie qui suit présentera les principaux types de nanoparticules utilisés pour la vectorisation et la délivrance des médicaments ainsi que pour le diagnostic.