Les nanoparticules polymériques

Les nanovecteurs préparés à partir de polymères sont, comme les liposomes, biocompatibles et biodégradables par l’organisme, et présentent une capacité à encapsuler et à délivrer une gamme importante d’agents thérapeutiques.93

Ces nanovecteurs polymériques sont ainsi appliqués en thérapie depuis plusieurs années. Différents polymères ont été utilisés pour la formation de nanoparticules, parmi les plus couramment utilisés on trouve, le chitosan et l’albumine94

qui font partie des polysaccharides naturels. On peut citer également des polyesters aliphatiques comme les poly(acide lactique-co-glycolide)s95 abrégé en anglais PLGA, les poly(acide glycolique)s (PGA), les poly(acide lactique)s96 (PLA) et aussi la famille les poly(cyanoacrylate d’alkyle)s (PACA).97 _{Afin d’améliorer leur biodistribution, ces} nanoparticules peuvent être fonctionnalisées par l’ajout de blocs hydrophiles, comme les chaines PEG qui vont permettre d’augmenter la stabilisation stérique ainsi que l’effet furtif de ces co-polymères dans l’organisme.98

Les nanoparticules polymériques peuvent avoir différentes morphologies, telles que les micelles, les dendrimères, les nanosphères, les nanocapsules et les polymersomes, chaque forme ayant plusieurs caractéristiques présentées ci-après :

3.2.2.1 Les micelles

Les micelles sont des auto-assemblages de 10 à 100 nm constituées d’une couronne de molécules amphiphiles en équilibre dynamique autour d’un cœur non solide, ce qui lui confère une structure cœur-écorce (core-shell).99

Ces nanoparticules sont capables de s’auto-organiser lorsque la concentration des molécules amphiphiles dans le milieu dépasse une valeur seuil appelée la concentration micellaire critique (CMC). En effet, dans un milieu aqueux, les molécules amphiphiles s’organisent de manière à ce qu’il y ait le moins

37 d’interactions possibles entre leurs parties hydrophobes et le milieu aqueux, leurs parties hydrophiles étant alors exposées vers l’extérieur (Figure 15). Cependant, dans une solution organique, les molécules amphiphiles adoptent la structure inverse, c’est-à-dire que ce sont les particules hydrophobes qui sont orientées vers l’extérieur de la micelle.100 Ainsi, ces propriétés d’auto-assemblage font la particularité des micelles en les rendant faciles à préparer.

Figure 15 : Représentation schématique d'une micelle dans un milieu aqueux 101

Pour une utilisation en tant que nanovecteur thérapeutique, le cœur hydrophobe de la micelle va servir de réservoir pour le médicament, alors que la partie hydrophile va améliorer l’hydro-solubilité de la micelle dans le milieu biologique. De plus, la conformation sphérique de ces nanoparticules protège le composé actif d’une éventuelle phagocytose par les macrophages et de sa métabolisation prolongeant ainsi le temps de circulation des micelles dans le sang.102

3.2.2.2 Les dendrimères

Découverts pour la première fois dans les années 1980, les dendrimères sont des macromolécules à dimension nanométrique, composés de plusieurs branchements de monomères et reliés entre eux autour d’un cœur central (Figure 16).103 La fonctionnalisation de ces nanoparticules se fait principalement au niveau des groupements terminaux des branchements. Des agents de ciblage, par exemple, peuvent être incorporés sur ces parties terminales afin d’améliorer les interactions avec le milieu biologique.104

Grâce à la présence d’une cavité interne, l’agent thérapeutique peut être encapsulé à l’intérieur des dendrimères, cependant, il peut être également associé à leur surface.105 Ces propriétés font de ces macromolécules de bons vecteurs thérapeutiques et le caractère hydrosoluble des dendrimères permet d’améliorer la solubilité du médicament vectorisé. Parmi les dendrimères les plus

38 étudiés, on trouve les poly-(amidoamine) (PAMAM), les poly-(propylene imine) (PPI) et les polyether-copolyester (PEPE).106

Figure 16 : Schéma représentatif d'un dendrimère et les structures chimiques des PAPAM et les PPI

3.2.2.3 Les nanosphères

Les nanosphères sont des nanoparticules polymériques colloïdales matricielles dont la structure est entièrement solide et dont le diamètre varie entre 100 et 200 nm. Les agents thérapeutiques peuvent être associés à la surface par des liaisons covalentes ou par adsorption, mais aussi, ils peuvent être encapsulés à l’intérieur de la matrice polymériques lors de la formation des nanosphères (figure 17).107 Ces agents actifs sont libérés par simple diffusion ou à la suite de la biodégradation du polymère dans l’organisme. Les polymères utilisés pour la synthèse de ces nanoparticules doivent être biodégradables, ils peuvent être d’origine naturelle (Albumine, chitosan…) ou synthétique (PACA, PLGA…).

A cause de la conjugaison des protéines d’opsonines à la surface hydrophobe de ces nanosphères, la capture de ces systèmes par le MPS est inévitable. Afin d’éviter ce

39 phénomène d’opsonisation, des chaines PEG sont ajoutés à la surface de ces nanoparticules, ainsi, elles peuvent circuler plus longtemps dans le système sanguin.

Figure 17 : Représentation d'une nanosphère utilisée comme vecteur thérapeutique 3.2.2.4 Les nanocapsules

Ce sont des particules colloïdales constituées d’une monocouche mince de polymère qui entoure un réservoir de nature lipidique ou aqueuse. La taille des nanocapsules est située généralement entre 100 et 300 nm.108 L’agent actif est incorporé généralement à l’intérieur de la cavité lipidique ou aqueuse ou bien associé à la surface des nanocapsules par des liaisons covalentes ou par adsorption à la surface polymérique.

La plupart des nanocapsules possèdent un réservoir de nature lipidique. Dans ce cas, l’agent actif encapsulé est de nature lipophile. Cependant, il existe des nanocapsules à réservoir aqueux, dans ce cas on parle de polymersomes.109 Ces derniers, ayant une taille qui varie entre 5 nm et 5 μm, sont constitués d’une bicouche de polymères amphiphiles adaptée pour l’incorporation de molécules actives hydrophobes alors que la cavité aqueuse est capable de recevoir des agents actifs hydrophiles (Figure 18).

Les nanocapsules sont principalement synthétisées à partir de polymères de type polyesters comme les PLA et les PLGA. L’ajout de chaines PEG à la formulation polymérique est nécessaire pour augmenter la furtivité in vivo de ces nanoparticules.110

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Figure 18 : Représentation d'une nanocapsule111 _{et d'un polymersome} 112 3.2.2.5 Les méthodes de préparation des nanoparticules polymériques

Les techniques de préparation des nanoparticules polymériques sont nombreuses, elles peuvent être classées selon deux méthodes générales. La première méthode consiste à former des nanoparticules par polymérisation directe de monomère en émulsion. Ce procédé permet de réaliser la polymérisation du monomère et la formulation des nanoparticules en une seule étape. L’incorporation du principe actif peut se faire pendant ou après la synthèse des polymères. Avec la deuxième méthode, les nanoparticules sont préparées à partir de polymères préformés. Cette technique présente certains avantages par rapport à la méthode utilisant la polymérisation des monomères, car elle ne nécessite pas d’étape d’élimination des monomères résiduels et des réactifs utilisés pour la synthèse (catalyseur, amorceur, etc…). Si les polymères sont préformés, comme dans le cas des polyesters (PLA, PLGA,…), les nanoparticules polymériques telles que les nanosphères ou les micelles peut être préparées par plusieurs techniques dont les plus importantes sont : (i) l’émulsion/évaporation de solvant,113 qui consiste à préparer une émulsion suivie d’une élimination de solvant par précipitation. Lors de cette dernière étape, les polymères précipitent en formant des sphères (ii) le procédé du ‘’salting out’’114

qui consiste à ajouter, sous agitation, une solution aqueuse saturée en sel contenant un stabilisant (comme l’alcool polyvinylique PVA) à une solution d’acétone contenant les polymères. La saturation en sel de la phase aqueuse empêche la miscibilité des deux phases. Après l’ajout d’une eau pure sur cette émulsion huile/eau, l’acétone va donc diffuser dans la phase aqueuse ce qui va permettre la précipitation des polymères et la

41 formation de sphères. (iii) la nanoprécipitation115 est la méthode la plus utilisée pour la synthèse des nanoparticules polymériques. Elle consiste à dissoudre les polymères et le principe actif dans un solvant organique miscible à l’eau, puis d’ajouter ce mélange goutte-à- goutte à un milieu aqueux. La diffusion spontanée du solvant dans la phase aqueuse entraine une précipitation des polymères et la formation de nanoparticules solides.

Le choix de la méthode de préparation des nanoparticules et des polymères qui les constituent dépend des propriétés physico-chimiques de l’agent actif, de son mode de libération ainsi que de la voie d’administration des nanoparticules. La technique de synthèse doit donner de bons rendements, de plus, la méthode doit être potentiellement applicable à l’échelle industrielle.