Applications de nanoparticules pour l’imagerie médicale

Les techniques d’imageries médicales non invasives utilisées en médecine permettent d’établir un diagnostic précis ou de contrôler l’effet d’un traitement ou d’une chirurgie. La nanotechnologie a apporté de réelles améliorations à ce domaine et notamment par le développement de nanoparticules à base d’oxydes de fer (Fe2O3) utilisées comme agents de contraste en IRM (Imagerie par Résonance Nucléaire).129 On peut les classer en deux catégories selon leur taille : Les USPION (Utrasmall Super Paramagnetic Iron Oxyde Nanoparticules) de taille inférieure à 50 nm et les SPION (Super Paramagnetic Iron Oxyde Nanoparticules) de taille supérieure à 50 nm. Leur efficacité a été prouvée par leur mise sur le marché. On retrouve, par exemple, l’Endorem® (AMM 1995, laboratoire Guerbet), injecté par voie intraveineuse, cet agent de contraste d’environ 100 nm de diamètre est utilisé pour visualiser les tumeurs et les métastases hépatiques. Pour la même utilisation, on retrouve le Resovist® (AMM 2001, laboratoire Schering) pour un diamètre de 60 nm. Le Lumirem (AMM 1993, laboratoire Guerbet) est utilisé pour la visualisation du tube digestif. Le point commun de ces nanoparticules est la présence d’un cœur constitué d’oxyde de fer. Cette partie centrale a été encapsulée par des agents de recouvrement (principalement dérivés de Dextran, polysilanes et de PEG) dans le but de prévenir l’agrégation des oxydes de fer et de faciliter leur déplacement en milieu biologique.130 Les nanoparticules à base d’oxyde de fer restent très sensibles à l’exposition d’un champ magnétique externe, cependant leurs propriétés magnétiques diffèrent selon leurs tailles et leurs procédés de préparation.131 Il existe d’autres types de nanoparticules inorganiques qui possèdent des caractéristiques d’absorption et d’émission très intéressantes rendant leur utilisation très utile en imagerie in vivo.

44 Citons l’exemple des Quantum Dots (QDs), connus pour être des fluorophores très performants. Ce sont des nanocristaux d’environ 2 à 10 nm constitués de matériaux semi- conducteurs (Cd, Se, Zn, Te, In, etc…). Cependant les QDs les plus étudiés et utilisés sont composés de séléniure de cadmium (CdSe). Du fait du phénomène de confinement quantique des électrons de ces semi-conducteurs, la longueur d’onde d’émission des QDs est directement reliée à leur taille (Figure 20).132 En effet, la longueur d’onde d’émission peut aller de l’ultra-violet à la région proche infrarouge et cela en ajustant la taille du QDs. Ainsi avec la même longueur d’onde d’excitation il est possible d’obtenir différentes couleurs allant du rouge au bleu en diminuant la taille du QDs.

Figure 20 : Effet de la taille de QDs sur la longueur d'émission

Afin d’améliorer cet effet optique, une coque composée d’autres matériaux semi- conducteurs (souvent ZnS) peut être rajoutée à la partie centrale formant le cœur du QD. Afin d’empêcher l’agrégation des QDs et améliorer leur solubilité en solution, il est possible d’encapsuler ces nano-matériaux hydrophobes par des molécules amphiphiles (Figure 21) telles que des polymères, des polysaccharides ou des peptides.133, 134

45 Les QDs ont offert à la recherche médicale un champ d’investigation très large, allant de la détection biomoléculaire in vitro à l’imagerie cellulaire in vivo. Des chercheurs ont développé des QDs couplés à la streptavidine135 (protéine présentant une forte affinité avec la biotine) pour des marquages immunologiques, ils ont pu mettre en évidence la structure du cytosquelette et d’autres cibles cellulaires d’une manière très détaillée et cela grâce à la photosensibilité importante des QDs qui permet l’acquisition de multiples images de plan focal successif, de manière à reconstruire l’information en trois dimension et en haute résolution. Les recherches se sont également intéressées à la détection de tumeur in vivo en utilisant les QDs. Ces derniers ont été conjugués à des anticorps spécifiques aux antigènes surexprimés au niveau des tumeurs et cela dans le but de cibler plus spécifiquement les cellules cancéreuses. Lors d’une étude,136 des QDs CdSe ont été conjugués à des anticorps de PSMA (antigène prostatique membranaire spécifique) pour marquer les tumeurs prostatiques. Ces nanoparticules ont été injectées par voie intraveineuse à des souris porteuses de tumeurs prostatiques xénogreffées. Après 2 heures de circulation, les QDs ont été localisés par fluorescence au niveau de la tumeur.

Les QDs ont d’excellentes propriétés optiques, pourtant leur utilisation à l’échelle clinique humaine reste verrouillée. Plusieurs interrogations sont soulevées concernant la toxicité des métaux lourds qui les constituent et leur devenir à long terme une fois injectés dans l’organisme.

A l’heure actuelle, plusieurs recherches se tournent vers l’utilisation des nanoparticules d’or (AuNPs) pour l’imagerie médicale mais aussi pour le traitement des pathologies, et plus particulièrement le traitement et le diagnostic du cancer. Ces nanoparticules sont détectées par plusieurs techniques essentiellement basées sur leur interaction avec la lumière. La particularité des AuNPs réside dans leur capacité d’interactions avec la lumière du visible ainsi qu’avec les électrons et les rayons X. Elles peuvent aussi diffuser de manière efficace sous l’effet de ces interactions.137

Grâce à leurs propriétés optiques ainsi qu’à leur biocompatibilité,138 les AuNPs sont d’excellents candidats comme agents de contraste.

Le scanner (ou tomodensitométrie) est une des techniques d’imagerie médicale qui peut mettre en évidence les organes du corps humain ainsi que certaines pathologies

46 (infections, tumeurs, ganglions, etc). Cependant, c’est une technique qui demande une exposition élevée aux rayons X. Une étude a montré que l’utilisation in vivo de nanoparticules d’or recouvertes de chaines PEG d’une taille de 30 nm comme agents de contraste, a amélioré significativement l’image de contraste, ce qui a permis de réduire la dose de radiation nécessaire pour ce type de technique. L’utilisation de ces nanoparticules a permis aussi d’éviter la faible durée de vie du contraste due à l’élimination rapide de l’agent de contraste par le système rénal.139

Les nanoparticules d’or sont utilisées in vivo pour d’autres techniques d’imagerie. Citons l’exemple des AuNPs fonctionnalisées par des PEG-thiol. Ce type de nanoparticules a été utilisé comme agent de contraste en tomographie photoacoustique. Cette technique est non-invasive et combine le fort contraste dû à l’absorption de la lumière avec la grande résolution des ultrasons. Cette étude a permis d’observer l’accumulation des nanoparticules d’or au niveau de la tumeur chez la souris par tomographie photoacoustique.140

Il existe d’autres types de nanoparticules destinées à l’imagerie in vivo, comme les nanoparticules à base de lanthanides141 et les nanoparticules de silice qui peuvent encapsuler des molécules fluorophores.142 Cependant ils soulèvent les mêmes questions que les QDs quant à leur toxicité et à leur biocompatibilité.