Applications des nanoparticules en thérapie

Une fois administrées dans l’organisme, de nombreuses molécules à visée thérapeutique restent peu efficaces vis-à-vis des pathologies et cela à cause de différentes contraintes comme le manque de sélectivité envers les tissus ou les cellules ciblées, l’incapacité à franchir les barrières biologiques qui séparent le médicament de son site d’action,

le métabolisme enzymatique capable d’éliminer rapidement la substance active de l’organisme. La vectorisation thérapeutique utilisant des nanoparticules pourrait être la solution afin de pallier les contraintes citées précédemment. En effet, grâce à leur effet furtif, les nanoparticules vont servir de ‘’véhicules protecteurs’’ du médicament jusqu’à son arrivée au site actif où il va être délivré.

47 Cependant, l’utilisation de nanoparticules comme vecteurs thérapeutiques doit répondre à quelques critères cités dans les parties précédentes, tels que : (i) la biocompatibilité des matériaux utilisés, (ii) la solubilité des nanoparticules en milieu aqueux ainsi que leur furtivité in vivo qui peut être apportée par l’ajout de polymères hydrophiles comme les chaines PEG et (iii) le temps de circulation in vivo prolongé dans le temps exploitant l’effet EPR. De plus, les nanovecteurs doivent aussi répondre au critère du ciblage spécifique vers le site d’action du médicament véhiculé. Les nanoparticules doivent, en effet, reconnaitre les tissus ou les cellules ciblées et pouvoir y libérer l’agent thérapeutique sans altérer d’autres cellules ou tissus sains. L’ajout de ligands de ciblage notamment à la surface des nanoparticules permet de reconnaitre les récepteurs spécifiques de la cellule ciblée et d’y libérer la substance active, soit à la surface de la cellule, ou bien, après l’internalisation cellulaire des nanoparticules.

A l’heure actuelle de nombreuses études s’intéressent au développement des nanovecteurs. Plusieurs médicaments et agents actifs ont été vectorisés par les nanoparticules et certains d’entre eux sont actuellement commercialisés. Citons l’exemple de l’AmBisome® (AMM 1996, Gilead Sciences) qui est formulé par des liposomes encapsulant l’Amphotéricine B, un antibiotique antifongique. En effet, l’utilisation de ce vecteur liposomal a permis la réduction de la toxicité de l’Amphotéricine B de 70 fois,143

de plus, grâce à la petite taille des liposomes (<100 nm), la métabolisation hépatique de la dose injectée a été réduite. Ainsi l’antibiotique est distribué à dose suffisante au niveau des tissus infectés et permet la destruction des parasites. Le Pegasys® est utilisé pour le traitement de l’hépatite chronique C (en association avec la ribarivine). Il est constitué d’interférons accrochés sur des chaines de polyéthylène glycol (PEG). Cette formulation a permis de baisser le nombre d’injection hebdomadaire à une fois au lieu de trois fois lors d’un traitement avec l’interféron standard.144

Bien qu’ils soient connus pour leurs utilisations en imagerie, les nanovecteurs inorganiques sont également utilisés en thérapie. Parmi ces nanovecteurs, on retrouve les nanoparticules d’or qui ont connu une expansion considérable dans la recherche médicale. En cancérologie,

les AuNPs sont capables de véhiculer un agent actif vers la tumeur, limitant ainsi les effets secondaires de l’anticancéreux non vectorisé.145 Citons l’exemple du TNFα (Tumor Necrosis

48 Factor α), une protéine biologique ayant des propriétés anticancéreuses, mais qui présente des effets toxiques pour l’organisme ce qui limite son utilisation pour le traitement systémique des cancers. Des AuNPs recouverts de PEG-thiol ont été fonctionnalisées par des molécules de TNFα (CYT-6091).146 Des essais cliniques en phase I ont démontré la baisse des effets indésirables chez les patients traités avec le CYT-6091 ainsi que l’accumulation de ces nanoparticules au niveau de la tumeur. Un essai clinique en phase II est en cours afin de déterminer l’efficacité du CYT-6091 en combinaison avec les chimiothérapies conventionnelles.147

Par ailleurs, grâce à l’action radio-sensibilisante des AuNPs ils peuvent être également appliquées à d’autres types de traitements anticancéreux. Sous l’action d’un rayonnement électromagnétique, ces nanoparticules absorbent fortement la lumière dans la région du visible. Une partie de la lumière émise est alors diffusée tandis que la proportion absorbée est convertie en chaleur causant ainsi une augmentation locale de la température.148 Cet échauffement local est utilisé dans différentes thérapies telles que l’hyperthermie et la radiothérapie.

La recherche en nanotechnologie s’est également consacrée au développement de nouveaux vaccins. Les liposomes ont été utilisés, dans un premier temps, vers les années 70 pour l’encapsulation des antigènes afin de les protéger d’une éventuelle dégradation par les macrophages.149 Actuellement, les liposomes sont conçus de manière à ressembler à une enveloppe virale qui va jouer le rôle de plateformes d’antigènes appelées virosomes.150

Parmi ces types de vaccins, certains ont fait leur apparition sur le marché comme l’Epaxal®, vaccin contre l’hépatite A, et l’Inflexal® vaccin contre la grippe. La particularité de ces virosomes réside dans leur capacité à fusionner avec les membranes cellulaires et à libérer l’antigène au niveau du cytoplasme des cellules présentatrices d’antigènes (macrophage, cellules dendritiques).151 De plus, l’association d’anticorps ou de ligands spécifiques à la formulation liposomale serait capable d’augmenter la réponse immunitaire en améliorant la phagocytose des virosomes par les cellules immunitaires.152

La nanotechnologie a également proposé de nouvelles approches pour le traitement et le diagnostic des maladies du système nerveux central, connues pour être difficiles à cibler et à soigner à cause de la barrière hématoencéphalique (BHE). Cette dernière empêcherait les

49 médicaments de passer de la circulation sanguine au cerveau, même les plus petites molécules. Des recherches se sont intéressées plus particulièrement à la maladie d’Alzheimer, caractérisée par de sévères pertes neuronales et par la prolifération de plaques composées de peptide β-amyloïde (Aβ) et de dépôt de protéines Tau. Une accumulation d’Aβ dans les espaces inter-synaptiques pourrait présenter des effets neurotoxiques conduisant à l’apparition de la maladie d’Alzheimer. L’approche thérapeutique serait d’utiliser les nanoparticules pour encapsuler ou accrocher les médicaments afin de pouvoir traverser la BHE et de libérer la molécule active sur la cible qui serait les agrégats d’Aβ.153 La curcumine serait une des molécules prometteuses pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. C’est une molécule anti-oxydante et anti-inflammatoire qui serait capable de détruire les agrégats d’Aβ. Cependant, cet effet est limité à cause de son temps de demi-vie très faible dans le milieu biologique.154 Une étude in vitro155 a montré que l’incorporation de la curcumine dans des nanoparticules polymériques comme les poly(butylcyanoacry-late) (PBCA) a permis la protection de la curcumine de la dégradation métabolique, de plus, l’ajout du ligand ApoE3 (Aliporotéine E3 : protéine qui reconnait les récepteurs LDL sur la surface des cellules endothéliales du cerveau) sur les nanoparticules a facilité leur passage à travers la BHE.

L’utilisation de nanoparticules pour le traitement des maladies complexes reste le moyen le plus intelligent pour améliorer les thérapies existantes. Actuellement, leurs applications dans la recherche thérapeutique sont diverses et notamment dans la thérapie génique, le traitement des maladies auto-immunes ou des maladies métaboliques, mais aussi pour le soulagement des douleurs et le traitement d’inflammations.156

3.4 Le développement des nanovecteurs pour les thérapies