Les inhibiteurs d’histones désacétylases

La désacétylation des histones est un mécanisme réversible qui a ouvert des perspectives prometteuses pour l’utilisation des iHDAC dans le cadre d’une thérapie antitumorale. Cependant, ce n’est qu’après leur découverte et leur utilisation que leur effet inhibiteur de HDAC a été mis en évidence. Ces molécules ont contribué à une meilleure connaissance de ces enzymes et à leur utilisation comme cible thérapeutique.

Il existe une très grande diversité des iHDAC, d’origine naturelle ou synthétique, divisée en quatre grandes classes structurales :

Les acides hydroxamiques : la Figure 9 présente quelques exemples de molécules appartenant à cette famille. Les acides hydroxamiques se lient au niveau du site actif de l’enzyme en se chélatant à l’atome de zinc qui se trouve à l’intérieur de la poche catalytique

25 des HDAC zinc dépendantes. C’est pour cette raison que la plupart des iHDAC appartenant à cette famille inhibent les HDAC de classe I et II et sont inefficaces sur les enzymes de classe III qui ne sont pas zinc dépendantes. Dans cette catégorie on retrouve les iHDAC les plus connus : la trichostatine A (TSA) et le suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA, Zolinza®). Des études in vitro ont montré que la TSA inhibe la croissance de cellules pulmonaires cancéreuses en stoppant le cycle cellulaire et en provoquant leur apoptose.52 Malheureusement son activité antitumorale in vivo est limitée à cause de son instabilité, de sa toxicité et de sa faible rétention dans l’organisme.53 Par ailleurs le SAHA, approuvé par la FDA (Food and Drug Administration), a montré une très bonne activité in vivo dans plusieurs types de cancers, comme dans le cas du cancer de la prostate en induisant une réduction du volume tumoral de 97% après 20 jours de traitement.54 L’activité anticancéreuse de cet agent a été également démontrée sur des patients atteints de leucémies cutanées et périphériques à cellules T.55 Le SAHA a également été étudié pour le traitement des patients atteints de mésothéliome (cancer de la plèvre),56 mais malheureusement, l’essai clinique a connu un échec en phase III.

Figure 9 : Quelques iHDAC de la famille des acides hydroxamiques

Les benzamides : dont les chefs de file sont le MS-275 et le CI-994 (Figure 10). Le MS-275 a montré des résultats in vitro très encourageants sur des lignées cellulaires de différents types de cancers et notamment le cancer du sein, du colon, de la prostate et la leucémie.57, 58, 59 Quant au CI-994, il a montré une activité anticancéreuse sur des tumeurs pulmonaires, de plus, il a présenté une activité cytotoxique sur 100% des modèles xénogreffes

26 humaines ou murines, quelle que soit l’origine de la tumeur.60 _{Leur mode d’action serait} également basé sur la chélation à l’atome de zinc, démontrée récemment, mais pourrait aussi être allostérique.

Figure 10 : Quelques iHDAC de la famille des benzamides

Les tetrapeptides cycliques : Citons à titre d’exemple l’apicidine et la romidepsine (FK228, Istodax®) (Figure 11). La romidepsin a démontré une bonne activité anticancéreuse

in vivo sur des lignées de carcinomes pulmonaires transplanté chez la souris61 en induisant un arrêt du cycle cellulaire et de l’apoptose associé à une hyperacétylation de l’histone H3.62

Cet agent a été approuvé par la FDA pour le traitement des leucémies cutanées et périphériques à cellules T. Il est considéré comme ne prodrogue naturelle, le pont dissulfure étant ouvert in vivo et le butène-thiol libéré étant responsable de l’inhibition par chélation à l’atome de zinc du site.

Figure 11 : Quelques iHDAC de la famille des tetrapeptides cycliques

Les molécules d’acide carboxylique à courte chaine : les principaux inhibiteurs de cette classe sont l’acide valproïque (VPA), le butyrate de sodium et l’acide phénylbutyrique (Figure 12). L’acide phénylbutyrique a montré un effet inhibiteur de HDAC intéressant lors de son développement clinique en phase I sur des patients atteints de tumeurs solides.

27 Cependant des effets toxiques ont été remarqués comme la fatigue, les nausées et les vomissements.63 Si le VPA est bien connu comme antiépileptique (Dékapine®), sont efficacité sur certaines leucémies a été démontrée.64,65 Cependant ces différents composés ont une activité millimolaire peu propice à leur développement.

Figure 12 : Quelques iHDAC acides carboxyliques à courtes chaines

Malgré le nombre de iHDAC cité précédemment, l’utilisation de la plupart d’entre eux comme agent anticancéreux reste limitée à cause de leur effet toxique, leur rapide élimination par l’organisme et l’apparition de résistance.

En effet, dans le cas du traitement au VPA, on observe une apparition de thrombocytopénie (affection caractérisée par un nombre de plaquettes sanguines au-dessous de la normale) ainsi qu’une cardiotoxicité due aux doses de VPA administrées.66 Les iHDAC peuvent subir aussi des réactions métaboliques au sein de l’organisme conduisant ainsi à leur élimination. Citons par exemple la métabolisation du SAHA, en moins d’une heure, par la réaction de glucuronidation de la fonction acide hydroxamique,67 ainsi que la béta-oxydation du VPA. Des effets de résistance peuvent également être observés lors de certains traitements avec les iHDAC. Une surexpression de la P-glycoprotéine, un transporteur membranaire d’efflux, a été observée chez des patients traités au FK228.68

Ainsi, à cause de toutes ces limitations, certains iHDAC administrés se voient éliminés bien avant d’atteindre leur cible qui se trouve au niveau du noyau cellulaire. Leur activité anticancéreuse est alors atténuée. Afin de permettre à ces agents d’atteindre plus spécifiquement leur cible, il faut qu’ils puissent éviter les barrières enzymatiques menant à leur métabolisation rapide et à leur élimination, mais aussi, qu’ils puissent s’introduire dans la cellule en passant plus facilement les barrières biologiques. Ceci peut être réalisé grâce à la vectorisation des iHDAC.

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