Améliorer la pertinence des prescriptions médicamenteuses - pour une nouvelle approche

L’arrivée permanente de nouvelles spécialités médicamenteuses au coût croissant, l’extension fréquente de leurs conditions de prescription et la grande variabilité des pratiques médicales observées en vie réelle font du médicament un sujet qui concentre des enjeux sanitaires et économiques très élevés. Il est donc l’objet de nombreuses actions d’amélioration de la pertinence et de maîtrise médicalisée de la part de l’Assurance Maladie.

La plupart des actions de pertinence de la prescription des médicaments est motivée par l’observation de pratiques inappropriées ou inadaptées à partir des données du SNDS. Le caractère inapproprié étant apprécié au regard des recommandations de bonne pratique de la HAS ou le cas échéant des sociétés savantes.

L’objectif des actions est donc de faire évoluer les pratiques pour les rendre plus conformes aux recommandations.

Cette approche présente deux limites importantes. La première concerne l’usage des recommandations et l’évaluation de leur respect en vie réelle. Il n’existe en effet pas systématiquement de recommandations pour l’ensemble des situations cliniques retrouvées en pratique courante. De plus, lorsqu’elles existent, ces recommandations peuvent varier selon la source (HAS, société savantes françaises ou internationales) voire être en contradiction sur certains points. Il est dans ce cas délicat de construire des messages clairs et acceptés par les professionnels. Enfin, il n’est pas toujours possible d’évaluer dans le SNDS de manière suffisamment indiscutable le respect ou non de ces recommandations. Dans ce cas, les actions peuvent ne reposer que sur une mesure purement économique, perdant ainsi toute légitimité médicale. Dans ces circonstances, il peut

nécessiterait cependant une évolution importante des modes d’action et des outils des acteurs mobilisés autour de la pertinence du médicament.

Les deux études suivantes du chapitre apportent d’une part, des éléments de compréhension sur les modalités de diffusion d’un nouveau médicament lors de sa mise sur le marché et d’autre part, un exemple d’outil susceptible de permettre une meilleure anticipation de l’évolution des pratiques médicales et donc de construire des actions plus en amont, en partenariat avec les représentants des spécialités médicales.

2.4.1 La place des différents traitements médicamenteux dans les stratégies thérapeutiques du diabète de type 2

Le traitement du diabète de type 2 : une stratégie thérapeutique graduée

Le diabète de type 2 (DT2) est une problématique de santé publique de premier ordre, du fait des effectifs importants de patients concernés et de son coût, direct ou lié à ses complications 3 160 000 personnes concernées et 6,8 milliards d’euros, soit 5 % des dépenses du régime général sans inclure les complications cardioneurovasculaires ni rénales, selon la cartographie médicalisée de 2016. L’un des objectifs du traitement est d’assurer le contrôle de la glycémie afin de réduire le risque et la progression des complications de la maladie.

Le traitement débute d’abord par une approche non médicamenteuse, c’est à dire des mesures « hygiéno-diététiques », puis lorsqu’elles sont insuffisantes par l’ajout un traitement antidiabétique. L’approche médicamenteuse est graduée, le passage à une nouvelle ligne de traitement étant motivé par l’élévation de l’hémoglobine glyquée qui témoigne du contrôle glycémique. L’échec d’une ligne thérapeutique peut entrainer son arrêt. Cette stratégie est encadrée par des recommandations de la HAS, publiées en janvier 2013. Le traitement médicamenteux de première ligne est en règle générale une monothérapie, la molécule de référence étant la metformine. Son utilisation est ancienne, sa sécurité et son efficacité sont bien connues. En cas d’échec, une bi- puis une trithérapie peuvent être instaurées, associant diverses familles de molécules, dont certaines peuvent être injectables. Parmi ces traitements, on retrouve des classes nouvelles, comme les inhibiteurs de la DPP4 (iDPP4) qui sont des antidiabétiques oraux, et comme les analogues du GLP1 (AGLP1) qui sont injectables, et les classes anciennes avec en particulier les sulfamides et les insulines.

Encadré 28 : Méthodes des études sur les schémas thérapeutiques du diabète de type 2

Deux cohortes ont permis d’étudier le recours aux différentes molécules antidiabétiques et plus particulièrement à la metformine, ainsi que les évolutions de ce recours dans le temps, en monothérapie et lors de l’intensification du traitement.

La première étude a inclus 158 000 patients du régime général de l’Assurance Maladie âgés de 45 ans et plus (64 ans en moyenne) qui ont débuté un traitement antidiabétique en 2008 et ont été suivis jusqu’en 2015. Cinq schémas thérapeutiques ont été définis : la monothérapie (hors insuline), la bithérapie (hors insuline), la trithérapie ou plus (hors insuline), l’insulinothérapie seule et l’insulinothérapie avec ajout d’autres antidiabétiques.

La seconde étude a inclus 161 000 nouveaux patients de même âge qui o

nt débuté un traitement antidiabétique en 2013. La comparaison de ces deux cohortes permet d’étudier les éventuels changements de pratiques entre 2008 et 2013 à l’initiation du traitement et lors du suivi initial.

Pour la troisième étude portant sur les modalités de prescription des AGLP1, trois cohortes ont été constitués : - une cohorte de 20 278 patients du régime général de l'Assurance Maladie âgés de 45 ans et plus qui ont initié un

traitement par AGLP1 en 2016 (hors Xultophy, association fixe d'insuline et d'AGLP1) et ayant précédemment eu des remboursements d'antidiabétiques oraux.

- une cohorte de 22 776 patients avec les mêmes critères que précédemment mais ayant eux initié un traitement par insuline en 2016 ans (hors Xultophy). Ces deux cohortes ont été comparées afin de tenter d'identifier les déterminants de prescriptions des 2 thérapeutiques injectables du diabète.

- une cohorte de 9 495 patients du régime général de l'Assurance Maladie âgés de 45 ans et plus initiant un traitement par AGLP1 en 2012 sans avoir eu recours dans les deux années précédentes à l'insuline et ayant eu précédemment des remboursements d'antidiabétiques oraux.

Une analyse des schémas thérapeutiques des patients appartenant à cette cohorte a été réalisée sur les 4 derniers mois de l'année entre 2012 et 2017. Cinq schémas thérapeutiques ont été définis : AGLP1 non associé à l'insuline, AGLP1 associé à l'insuline, insuline non associée à l'AGLP1, antidiabétiques oraux exclusivement, et aucun traitement antidiabétique. L'objectif de cette analyse sur une période de 5 ans était d'apprécier le devenir d'un traitement par AGLP1.

La recours à la metformine en première ligne est trop faible par rapport aux recommandations L’analyse des pratiques de prescription en vie réelle montre que la place de la metformine est en pratique beaucoup moins importante que ce qui est attendu au vu des recommandations de la HAS. Ceci s’explique par au moins trois facteurs. Le premier est en, cas de monothérapie, un recours insuffisant à la metformine lors de l’initiation du traitement (67 % seulement en 2008 et 77 % en 2015) (Figure 75).

Figure 75 : Evolution des schémas thérapeutiques des personnes diabétiques de 2008 à 2015 après l'introduction d'un antidiabétique en 2008

Champ : Régime général, France entière Source : SNDS

Le deuxième facteur est un dosage insuffisant de la metformine. Pour les patients ayant initié un traitement en 2008, la moitié seulement des personnes pour lesquelles un passage à une bithérapie était constaté avait atteint la dose maximale recommandée de 2g par jour, un quart d’entre eux n’ayant une dose que de 1,5g par jour. L’insuffisance rénale doit être un facteur d’arrêt ou d’ajustement de la posologie, mais elle ne saurait expliquer à elle-seule cette insuffisance de recours et de posologie. La metformine provoque toutefois des effets indésirables digestifs d’autant plus importants qu’elle est introduite trop rapidement et sans prise en compte des horaires de repas. Une insuffisance de posologie aussi importante témoigne probablement de conditions d’instauration non optimales de ce médicament de premier recours.

Le dernier facteur est l’arrêt du traitement, 31 % des patients ayant été traités par metformine en 2008 l’ont arrêté entre 2008 et 2015. Ces arrêts concernaient plus particulièrement les femmes, les bénéficiaires de la CMUc et surtout les personnes âgées. L’insuffisance rénale, souvent liée à l’âge, doit en effet être un facteur de précaution lors du recours à la metformine, mais son indication est aujourd’hui bien définie.

Ce moindre recours s’observe dans les comparaisons internationales où la consommation de metformine apparait moindre qu’en Finlande ou en Angleterre (Tableau 39). Il a un impact financier non négligeable, estimé à 6,6 M€ par an (Encadré 29).

Tableau 39: Nombre d’unités standardisés d’AGLP1, de metformine et d’iDPP4 vendues en 2017 par pays, rapporté à la population diabétique

France Norvège Finlande Allemagn e

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Décédé

L’intensification thérapeutique est très rapide au cours du temps et la place des nouvelles molécules s’est rapidement accrue

Le suivi des patients ayant débuté un antidiabétique en 2008 montre une intensification rapide des traitements, la monothérapie passant de 70 % des cas à 32 % seulement sept ans plus tard. Cette diminution s’est faite au profit des bi et trithérapies, dont la part a rapidement progressé (Figure 75). Une si rapide intensification thérapeutique témoigne probablement de l’absence de suivi des « mesures hygiéno-diététiques », souvent remplacées à tort par un médicament. Toutefois, les données du SNDS ne permettent pas d’étudier l’impact de cette intensification sur le contrôle glycémique, du fait de l’absence de recueil du taux d’HbA1c.

L’un des faits marquants observé dans ce suivi est l’irruption de deux nouvelles familles de traitement, les AGLP1 et les iDPP4. Ces deux traitements, placés en deuxième ou troisième ligne de traitement, occupaient une place marginale dans les schémas thérapeutiques en 2008.

Les iDPP4 sont indiqués en seconde ligne en bithérapie, en association le plus souvent avec de la metformine ou avec des sulfamides. En 2008, la bithérapie de référence était l’association metformine / sulfamide (53 % des bithérapies), les bithérapies comprenant des iDPP4 étant secondaires (15 % des bithérapies). Le rapport s’est rapidement inversé, puisqu’en 2010 l’association metformine / sulfamide ne représentait plus que 39 % des bithérapies, alors que les associations à base d’iDPP4 en représentaient 44 %. En 2015 la situation avait continué d’évoluer dans ce sens (32 % contre 53 %) (Figure 76). Les données ne permettent hélas pas de juger du contrôle glycémique atteint, le résultat du dosage d’hémoglobine glyquée n’étant pas disponible dans le SNDS.

On voit ainsi la rapidité avec laquelle une innovation peut s’insérer dans la pratique courante, y compris dans des schémas thérapeutiques complexes, et malgré un choix thérapeutique fourni. La maîtrise du caractère pertinent de cette diffusion implique des actions programmées en amont et au moment de la montée en charge et non une fois qu'elle est très largement entamée.

Figure 76 - Evolution du recours aux différents schémas de bithérapie entre 2008 et 2015 après initiation d'un antidiabétique en 2008

Champ : Régime général, France entière

Source : SNDS

Le cas particulier des agonistes du GLP1

Les analogues du GLP1 sont des traitements antidiabétiques injectables, plus couteux que les autres traitements (coût mensuel moyen de 100 euros par patient) réservés à des indications limitées dans les recommandations de la HAS.

Une prise de position de la société française de diabétologie, en octobre 2017, s’est écartée des recommandations de la HAS sur la place des AGLP1. Elle accorde en effet une place plus large et précoce dans les stratégiques thérapeutiques, sur la base d’un essai clinique montrant un effet cardiovasculaire précoce.

De fait, on constate en vie réelle des pratiques de prescription de ces traitements montrant qu’ils occupent une place plus large que celles que recommande la HAS. Par exemple, les AGLP1 représentent 47 % des initiations de traitement injectable (contre 53 % pour l’insuline).Ces initiations concernaient plus volontiers des patients plus jeunes ayant un diabète de type 2 plus récent. Il ne semble pas que les considérations cardiovasculaires aient joué un rôle majeur dans ce choix thérapeutique, puisqu’on ne retrouve d’antécédent cardiovasculaire que

53%

2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015

Autre bithérapie aGLP1 + autre Sulfamides + iDPP4 Metformine + iDPP4 Metformine + Sulfamides

chez 15 % des patients initiant un AGLP1, contre 22 % pour l’insuline. Les contraintes d’usage des AGLP1, moindres que celles de l’insuline (pas de contrôle de la glycémie, injections plus fréquentes) et le moindre risque d’hypoglycémie et de prise de poids ont en revanche pu jouer un rôle majeur dans ce phénomène. Il semble que les AGLP1 soient devenus dans la pratique courante des traitements de même rang que les antidiabétiques oraux, et ce soient distingués de l’insulinothérapie qui est beaucoup plus contraignante dans ses modalités d’injection et dans ses complications.

L’écart entre les recommandations de la HAS et la position de la SFD, transcrit dans les pratiques de prescription courantes, est susceptible d’avoir un impact financier significatif étant donné le coût de ces traitements (Encadré 29). De fait, la comparaison avec 5 autres pays européens, montre que pour les AGLP1, à l’inverse de la metformine, la France est le pays qui a la consommation la plus élevée par habitant (Tableau 39).

Propositions d’action

Afin de mieux appréhender l’impact plus global des AGLP1 sur le système de soins et le devenir du patient diabétique, des analyses supplémentaires sont envisagées par la suite : une analyse en termes de consommation de soins et d’état de santé des patients traités par AGLP1 sera effectuée et mise en perspective avec les résultats obtenus chez un groupe de patients traités par insuline, ainsi que chez un groupe de patients diabétiques.

Depuis 2015, l’Assurance Maladie communique dans le cadre d’échanges confraternels sur le bon usage des antidiabétiques. Fin 2017 et courant 2018, elle a notamment promu l’utilisation de la metformine et rappelé la place précise des AGLP1 selon les recommandations de la HAS.

Pour l’année 2018, l’objectif d’économie de maîtrise médicalisée sur les antidiabétiques reste fixé à 60 millions d’euros. Une campagne d’échanges confraternels sera à nouveau menée en 2018 - 2019 auprès des endocrinologues dans un premier temps puis auprès des médecins généralistes.

Afin d’avoir un impact réel sur le comportement des prescripteurs, il importe que l’Assurance Maladie soit proactive dans la diffusion de ses actions, qu’elle construise des messages d’efficience en rapport avec les pratiques observées et qu’elle soit présente en amont et au moment de la montée en charge des médicaments.

De ce fait, la campagne d’échanges confraternels à venir sur la prescription efficiente des antidiabétiques portera à nouveau sur la place centrale de la metformine et ses modalités d’instauration. Elle rappellera aussi les cas où la prescription des AGLP1 peut être envisagée, et son coût.

De plus, l’Assurance Maladie préconise une baisse de prix notable des AGLP1 pour 2019. En effet, ces médicaments ont bénéficié lors de leur inscription d’un prix élevé, intégrant une place attendue dans la stratégie thérapeutique restreinte. Or, par la suite, malgré leur extension d’indication en association à l’insulinothérapie et leurs parts de marché croissantes, le prix de cette classe n’a que peu évolué.

Encadré 29 : Impact économique des schémas thérapeutiques du diabète de type 2 et projections Impact économique du sous-recours à la metformine

La sous-utilisation persistante de 2008 à 2017 de la metformine a un impact économique certain. Il est possible de quantifier l’impact économique qu’aurait un meilleur suivi des recommandations concernant cette molécule de référence. Une simulation de la hausse de son recours a été effectuée sur les 2,4 millions de personnes diabétiques affiliées au régime général et ayant

Projections 2016-2020

Dans le rapport de proposition pour 2017 de l'Assurance maladie, des projections de dépenses d’antidiabétiques à l’horizon 2020 avaient été réalisées, à partir des données observées en 2015 et auparavant, afin de mesurer l’impact économique du choix des stratégies thérapeutiques. La hausse des dépenses projetées à l’horizon 2020 était estimée entre +178 millions et +562 millions d’euros en fonction des hypothèses retenues.

Pour l'année 2017, les dépenses d’antidiabétiques projetées s’établissaient entre 1,49 et 1,59 milliards d’euros selon les hypothèses formulées. Les dépenses d’antidiabétiques observées, c'est à dire effectivement remboursées cette année-là, se sont élevées à 1,44 milliards d’euros, soit un écart allant de 39 à 145 millions d’euros par rapport aux projections.

Pourquoi une telle différence ?

Dans les modèles de projections, il était fait l’hypothèse que les prix des antidiabétiques ne varieraient pas, que ce soit à la hausse ou à la baisse. Or, entre 2015⁴⁷ et 2017 toutes les classes thérapeutiques ont connu une baisse de leur coût moyen.

Ainsi, la différence entre les montants projetés et les montants effectivement remboursés par l’Assurance maladie provient de cette réduction de prix.

Quel aurait été le montant des dépenses d’antidiabétiques en 2017 en l’absence de baisse de prix ?

La question qui peut alors se poser est celle de la dépense d’antidiabétiques en 2017 s’il n’y avait pas eu de modifications des prix entre 2015 et 2017. En appliquant aux effectifs par classe thérapeutiques de 2017 les coûts moyens par classe thérapeutique de 2015 (pour neutraliser les effets prix survenus entre 2015 et 2017), les dépenses de 2017 auraient été de 1,53 milliards d’euros en l’absence de baisse de prix, soit une dépense supplémentaire de +86 millions d’euros par rapport aux dépenses effectivement remboursées.

Ce niveau de dépense « théorique » est proche du scénario « AGLP1 »⁴⁸ (Tableau 40) pour lequel les projections de dépenses d’antidiabétiques pour 2017 se situe à 1,54 milliards d’euros.

Tableau 40 : Evolution des dépenses de médicament pour le diabète de type 2 – projections et réalisation

Scénarii projetés Projections pour 2017 (en

millions d’euros)

Démographique 1 486

Thérapie 1 498

AGLP1 1 540

AGLP1 + 1 570

AGLP1 + et thérapie + 1 592

Montant effectivement réalisé en 2017 1 447 Montant théorique si prise en compte de

l’effet prix

1 533 Champ : Tous régimes - France entière

Source : Cnam (SNDS)

L’écart entre la projection pour 2017 et les dépenses « théoriques » pour 2017 s’explique par le fait que : - La population traitée par antidiabétique est très légèrement inférieure à celle projetée pour 2017,

- les parts de marché des schémas comprenant des AGLP1 constatées en 2017 étaient supérieures à celles projetées pour la même année en raison d’un taux d’évolution supérieur à celui observé entre 2012 et 2015.

En conclusion, ces résultats :

- valident la pertinence des projections réalisées pour 2017 dans le rapport Charges et Produits pour 2017 et montrent qu’elles reposaient notamment sur des hypothèses concernant la diffusion des AGLP1 plutôt conservatrices,

- montrent que les baisses de prix réalisées entre 2015 et 2017, ont permis de maîtriser l’évolution des dépenses d’antidiabétiques malgré la réalisation de facteurs tirant les dépenses à la hausse (augmentation des effectifs de personnes diabétiques traitées, part de marché des AGLP1 supérieure, …).

47 Année de départ des projections de dépenses

48Le détail des hypothèses des différents scenarii sont disponibles dans le rapport "Améliorer la qualité du système de santé et maîtriser les dépenses : les propositions de l'Assurance Maladie pour 2017 »

2.4.2 La diffusion des nouveaux médicaments est un processus rapide qui appelle des modes d’action réactifs

L'apparition d'un nouveau médicament sur le marché modifie bien souvent les équilibres financiers à l'œuvre entre laboratoires pharmaceutiques ou vis-à-vis de l'Assurance Maladie. De plus, les indications thérapeutiques qui l'accompagnent pourront parfois être contrebalancées par la stratégie marketing des laboratoires auprès des prescripteurs, avec le double risque de générer une consommation plus forte que prévue lors de la fixation du prix et de dégrader la pertinence de la prescription.

Pour essayer de valider ou d'infirmer cette assertion, l'Assurance Maladie a mené une étude rétrospective pour mieux connaître la manière dont se sont implantées plusieurs nouvelles molécules sur le marché français. L'un des travaux a été conduit sur une nouvelle molécule : le bromure de glycopyrronium, utilisé dans le traitement de fond de la BPCO. Cette molécule a d'abord été commercialisée seule sous le nom de Seebri à partir d'avril 2014. Puis, en décembre de la même année, le même laboratoire a commercialisé l'Ultibro, association entre le bromure de glycopyrronium et l'indacatérol, également indiqué dans le traitement de fond de la BPCO. Ces deux médicaments ont été évalués par la HAS comme n'apportant pas d'amélioration du service médical rendu.

L’analyse des modalités et de la vitesse de diffusion et d’installation de ces deux molécules est intéressante car d'une part, on peut y voir en creux l'installation « typique » d'un nouveau médicament, d'autre part, on peut en comprendre certains éléments d’une stratégie commerciale du laboratoire pharmaceutique.

Le cas de ces deux médicaments est intéressant car il s'agit de molécules avec un large potentiel de diffusion, car étant souvent initiés en médecine générale. En outre, leur date de mise sur le marché permettait d'avoir suffisamment de recul pour disposer d'un suivi suffisant.

L’installation dans le paysage est extrêmement rapide

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