UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE
(PARIS 6)
FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE
ANNEE 2014
THESE
N°2014PA06G023DOCTORAT EN MEDECINE
SPECIALITE : Médecine Générale PAR
Stéphanie CHUNG CHAI TSANG
Née le 5 février 1983 à MAURICE
______________
PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 15 avril 2014
INTERACTION ENTRE COUMARINIQUES ET ANTIFONGIQUES APPLIQUES PAR VOIE CUTANEO-MUQUEUSE : UNE REVUE DE LA
LITTERATURE
DIRECTEUR DE THESE : Dr TEIXEIRA RIBEIRO Antonio, PH PRESIDENT DU JURY : Pr LUYT Charles-Edouard, PU-PH MEMBRES DU JURY : Dr RANQUE Brigitte, MCU-PH
Dr BLOCH Vanessa, MCU-PH
Dr MERSE Gilles, Médecin Généraliste
UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE
(PARIS 6)
FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE
ANNEE 2014
THESE
N°2014PA06G023DOCTORAT EN MEDECINE
SPECIALITE : Médecine Générale PAR
Stéphanie CHUNG CHAI TSANG
Née le 5 février 1983 à MAURICE
_____________
PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 15 avril 2014
INTERACTION ENTRE COUMARINIQUES ET ANTIFONGIQUES APPLIQUES PAR VOIE CUTANEO-MUQUEUSE : UNE REVUE DE LA
LITTERATURE
DIRECTEUR DE THESE : Dr TEIXEIRA RIBEIRO Antonio, PH PRESIDENT DU JURY : Pr LUYT Charles-Edouard, PU-PH MEMBRES DU JURY : Dr RANQUE Brigitte, MCU-PH
Dr BLOCH Vanessa, MCU-PH
Dr MERSE Gilles, Médecin Généraliste
Remerciements
Au président du jury, Pr Charles-Edouard Luyt, pour avoir accepté de me faire l’honneur de présider le jury. Le petit dragon rouge te remercie.
Aux chers membres du jury, pour votre disponibilité et accompagnement au cours de mon internat. Je vous remercie d’avoir accepté de me faire l’honneur de lire, analyser et critiquer mon travail.
Brigitte, je te remercie de ta disponibilité. Vanessa, je te remercie encore. Gilles, je te remercie de me faire l’honneur de traverser l’Ile-de-France.
A mon directeur de thèse, chef Antonio, pour ta disponibilité, ton aide et, pour ta confiance tout au long de la rédaction.
A ma tutrice, Isabelle de Beco, pour votre écoute.
A mes parents, pour votre amour. A ma chère maman. Loin des yeux mais près du cœur.
A mes grands-parents.
A mon frère Kevin, mes sœurs Milly Katherine et Jennifer, Alan, Laval, et Christine, et mes neveux, Steven, Luke et Adam, pour votre soutien.
A Hélène, pour ta présence, tes encouragements et tes conseils qui ont été très utiles.
A Audrey et Juanita, pour votre soutien. A ma cousine Rachel.
A mes amis, pour votre amitié.
A mes consoeurs et confrères.
Et enfin à ma bonne étoile.
Se donner du mal pour les petites choses, c’est parvenir aux grandes avec le temps.
Samuel Beckett (1906 – 1989)
Année universitaire 2012/2013
Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers
UFR Médicale Pierre et Marie CURIE – Site PITIE-SALPETRIERE
1. ACAR Christophe CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIO-VASCULAIRE 2. AGUT Henri BACTERIOLOGIE VIROLOGIE HYGIENE
3. ALLILAIRE Jean-François PSYCHIATRIE ADULTES 4. AMOUR Julien ANESTHESIE REANIMATION 5. AMOURA Zahir MEDECINE INTERNE
6. ANDREELLI Fabrizio MEDECINE DIABETIQUE 7. ARNULF Isabelle PATHOLOGIES DU SOMMEIL
8. ASTAGNEAU Pascal EPIDEMIOLOGIE/SANTE PUBLIQUE 9. AURENGO André BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE 10. AUTRAN Brigitte IMMUNOLOGIE ET BIOLOGIE CELLULAIRE 11. BARROU Benoît UROLOGIE
12. BASDEVANT Arnaud NUTRITION 13. BAULAC Michel ANATOMIE 14. BAUMELOU Alain NEPHROLOGIE
15. BELMIN Joël MEDECINE INTERNE/GERIATRIE Ivry 16. BENHAMOU Albert CHIRURGIE VASCULAIRE Surnombre 17. BENVENISTE Olivier MEDECINE INTERNE
18. BITKER Marc Olivier UROLOGIE 19. BODAGHI Bahram OPHTALMOLOGIE
20. BODDAERT Jacques MEDECINE INTERNE/GERIATRIE
21. BOURGEOIS Pierre RHUMATOLOGIE
22. BRICAIRE François MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES 23. BRICE Alexis GENETIQUE/HISTOLOGIE
24. BRUCKERT Eric ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES 25. CACOUB Patrice MEDECINE INTERNE
26. CALVEZ Vincent VIROLOGIE
27. CAPRON Frédérique ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUE 28. CARPENTIER Alexandre NEUROCHIRURGIE
29. CATALA Martin CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE
30. CATONNE Yves CHIRURGIE THORACIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE 31. CAUMES Eric MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES
32. CESSELIN François BIOCHIMIE
33. CHAMBAZ Jean INSERM U505/UMRS 872 34. CHARTIER-KASTLER Emmanuel UROLOGIE 35. CHASTRE Jean REANIMATION MEDICALE 36. CHERIN Patrick CLINIQUE MEDICALE 37. CHICHE Laurent CHIRURGIE VASCULAIRE 38. CHIRAS Jacques NEURORADIOLOGIE 39. CLEMENT-LAUSCH Karine NUTRITION
40. CLUZEL Philippe RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE II 41. COHEN David PEDOPSYCHIATRIE
42. COHEN Laurent NEUROLOGIE
43. COLLET Jean-Philippe CARDIOLOGIE 44. COMBES Alain REANIMATION MEDICALE 45. CORIAT Pierre ANESTHESIE REANIMATION 46. CORNU Philippe NEUROCHIRURGIE
47. COSTEDOAT Nathalie MEDECINE INTERNE
48. COURAUD François INSTITUT BIOLOGIE INTEGRATIVE
49. DAUTZENBERG Bertrand PHYSIO-PATHOLOGIE RESPIRATOIRE 50. DAVI Frédéric HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE
51. DEBRE Patrice IMMUNOLOGIE
52. DELATTRE Jean-Yves NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) 53. DERAY Gilbert NEPHROLOGIE
54. DOMMERGUES Marc GYNECOLOGIE-OBSTETRIQUE 55. DORMONT Didier NEURORADIOLOGIE
56. DUYCKAERTS Charles NEUROPATHOLOGIE 57. EYMARD Bruno NEUROLOGIE
58. FAUTREL Bruno RHUMATOLOGIE
59. FERRE Pascal IMAGERIE PARAMETRIQUE 60. FONTAINE Bertrand NEUROLOGIE
61. FOSSATI Philippe PSYCHIATRIE ADULTE
62. FOURET Pierre ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES 63. FOURNIER Emmanuel PHYSIOLOGIE
64. FUNCK BRENTANO Christian PHARMACOLOGIE 65. GIRERD Xavier THERAPEUTIQUE/ENDOCRINOLOGIE 66. GOROCHOV Guy IMMUNOLOGIE
67. GOUDOT Patrick STOMATOLOGIE CHIRURGIE MAXILLO FACIALE 68. GRENIER Philippe RADIOLOGIE CENTRALE
69. HAERTIG Alain UROLOGIE Surnombre 70. HANNOUN Laurent CHIRURGIE GENERALE 71. HARTEMANN Agnès MEDECINE DIABETIQUE 72. HATEM Stéphane UMRS 956
73. HELFT Gérard CARDIOLOGIE
74. HERSON Serge MEDECINE INTERNE
75. HOANG XUAN Khê NEUROLOGIE
76. ISNARD Richard CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES 77. ISNARD-BAGNIS Corinne NEPHROLOGIE
78. JARLIER Vincent BACTERIOLOGIE HYGIENE 79. JOUVENT Roland PSYCHIATRIE ADULTES 80. KARAOUI Mehdi CHIRURGIE DIGESTIVE
81. KATLAMA Christine MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES 82. KHAYAT David ONCOLOGIE MEDICALE
83. KIRSCH Matthias CHIRURGIE THORACIQUE 84. KLATZMANN David IMMUNOLOGIE
85. KOMAJDA Michel CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES 86. KOSKAS Fabien CHIRURGIE VASCULAIRE
87. LAMAS Georges ORL
88. LANGERON Olivier ANESTHESIE REANIMATION
89. LAZENNEC Jean-Yves ANATOMIE/CHIRURUGIE ORTHOPEDIQUE 90. LE FEUVRE Claude CARDIOLOGIE
91. LE GUERN Eric INSERM 679
92. LEBLOND Véronique HEMATOLOGIE CLINIQUE 93. LEENHARDT Laurence MEDECINE NUCLEAIRE 94. LEFRANC Jean-Pierre CHIRURGIE GENERALE 95. LEHERICY Stéphane NEURORADIOLOGIE 96. LEMOINE François BIOTHERAPIE
97. LEPRINCE Pascal CHIRURGIE THORACIQUE 98. LUBETZKI Catherine NEUROLOGIE
99. LUCIDARME Olivier RADIOLOGIE CENTRALE 100. LUYT Charles REANIMATION MEDICALE 101. LYON-CAEN Olivier NEUROLOGIE Surnombre
102. MALLET Alain BIOSTATISTIQUES
103. MARIANI Jean BIOLOGIE CELLULAIRE/MEDECINE INTERNE 104. MAZERON Jean-Jacques RADIOTHERAPIE
105. MAZIER Dominique INSERM 511
106. MEININGER Vincent NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) Surnombre 107. MENEGAUX Fabrice CHIRURGIE GENERALE
108. MERLE-BERAL Hélène HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE Surnombre 109. MICHEL Pierre Louis CARDIOLOGIE
110. MONTALESCOT Gilles CARDIOLOGIE 111. NACCACHE Lionel PHYSIOLOGIE 112. NAVARRO Vincent NEUROLOGIE
113. NGUYEN-KHAC Florence HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE 114. OPPERT Jean-Michel NUTRITION
115. PASCAL-MOUSSELARD Hugues CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE
116. PAVIE Alain CHIR. THORACIQUE ET CARDIO-VASC. Surnombre 117. PELISSOLO Antoine PSYCHIATRIE ADULTE
118. PIERROT-DESEILLIGNY Charles NEUROLOGIE 119. PIETTE François MEDECINE INTERNE Ivry
120. POYNARD Thierry HEPATO GASTRO ENTEROLOGIE 121. PUYBASSET Louis ANESTHESIE REANIMATION 122. RATIU Vlad HEPATO GASTRO ENTEROLOGIE 123. RIOU Bruno ANESTHESIE REANIMATION
124. ROBAIN Gilberte REEDUCATION FONCTIONNELLE Ivry 125. ROBERT Jérôme BACTERIOLOGIE
126. ROUBY Jean-Jacques ANESTHESIE REANIMATION Surnombre 127. SAMSON Yves NEUROLOGIE
128. SANSON Marc ANATOMIE/NEUROLOGIE 129. SEILHEAN Danielle NEUROPATHOLOGIE 130. SIMILOWSKI Thomas PNEUMOLOGIE
131. SOUBRIER Florent GENETIQUE/HISTOLOGIE 132. SPANO Jean-Philippe ONCOLOGIE MEDICALE
133. STRAUS Christian EXPLORATION FONCTIONNELLE 134. TANKERE Frédéric ORL
135. THOMAS Daniel CARDIOLOGIE
136. TOURAINE Philippe ENDOCRINOLOGIE
137. TRESALLET Christophe CHIR. GENERALE ET DIGEST./MED. DE LA REPRODUCTION
138. VAILLANT Jean-Christophe CHIRURGIE GENERALE
139. VERNANT Jean-Paul HEMATOLOGIE CLINIQUE Surnombre 140. VERNY Marc MEDECINE INTERNE (Marguerite Bottard) 141. VIDAILHET Marie-José NEUROLOGIE
142. VOIT Thomas PEDIATRIE NEUROLOGIQUE 143. ZELTER Marc PHYSIOLOGIE
Année universitaire 2012/2013
Professeurs des Universités – Praticiens Hospitaliers
UFR Médicale Pierre et Marie CURIE – Site SAINT-ANTOINE 1. ALAMOWITCH Sonia NEUROLOGIE – Hôpital TENON 2. AMARENCO Gérard NEURO-UROLOGIE – Hôpital TENON
3. AMSELEM Serge GENETIQUE / INSERM U.933 – Hôpital TROUSSEAU 4. ANDRE Thierry SERVICE DU PR DE GRAMONT – Hôpital SAINT-ANTOINE 5. ANTOINE Jean-Marie GYNECOLOGIE-OBSTETRIQUE – Hôpital TENON 6. APARTIS Emmanuelle PHYSIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
7. ARLET Guillaume BACTERIOLOGIE – Hôpital TENON 8. ARRIVE Lionel RADIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE 9. ASSOUAD Jalal CHIRURGIE THORACIQUE – Hôpital TENON
10. AUCOUTURIER Pierre UMR S 893/INSERM – Hôpital SAINT-ANTOINE
11. AUDRY Georges CHIRURGIE VISCERALE INFANTILE – Hôpital TROUSSEAU 12. BALLADUR Pierre CHIRURGIE GENERALE ET DIGESTIVE – Hôpital SAINT- ANTOINE
13. BAUD Laurent EXPLORATIONS FONCTIONNELLES MULTI – Hôpital TENON 14. BAUJAT Bertrand O.R.L. – Hôpital TENON
15. BAZOT Marc RADIOLOGIE – Hôpital TENON
16. BEAUGERIE Laurent GASTROENTEROLOGIE ET NUTRITION – Hôpital SAINT- ANTOINE
17. BEAUSSIER Marc ANESTHESIE/REANIMATION – Hôpital SAINT-ANTOINE
18. BENIFLA Jean-Louis GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE – Hôpital TROUSSEAU 19. BENSMAN Albert NEPHROLOGIE ET DIALYSE – Hôpital TROUSSEAU (Surnombre)
20. BERENBAUM Francis RHUMATOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE 21. BERNAUDIN J.F. HISTOLOGIE BIOLOGIE TUMORALE – Hôpital TENON 22. BILLETTE DE VILLEMEUR Thierry NEUROPEDIATRIE – Hôpital TROUSSEAU 23. BOCCARA Franck CARDIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
24. BOELLE Pierre Yves INSERM U.707 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE 25. BOFFA Jean-Jacques NEPHROLOGIE ET DIALYSES – Hôpital TENON 26. BONNET Francis ANESTHESIE/REANIMATION – Hôpital TENON 27. BORDERIE Vincent Hôpital des 15-20
28. BOUDGHENE Franck RADIOLOGIE – Hôpital TENON
29. BREART Gérard GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE – Hôpital TENON 30. BROCHERIOU Isabelle ANATOMIE PATHOLOGIQUE – Hôpital TENON 31. CABANE Jean MEDECINE INTERNE/HORLOGE 2 – Hôpital SAINT-ANTOINE 32. CADRANEL Jacques PNEUMOLOGIE – Hôpital TENON
Année universitaire 2012/2013
33. CALMUS Yvon CENTRE DE TRANSPL. HEPATIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE 34. CAPEAU Jacqueline UMRS 680 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
35. CARBAJAL-SANCHEZ Diomedes URGENCES PEDIATRIQUES – Hôpital TROUSSEAU
36. CARBONNE Bruno GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE 37. CARETTE Marie-France RADIOLOGIE – Hôpital TENON
38. CARRAT Fabrice INSERM U 707 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
39. CASADEVALL Nicole IMMUNO. ET HEMATO. BIOLOGIQUES – Hôpital SAINT- ANTOINE
40. CHABBERT BUFFET Nathalie GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE – Hôpital TENON 41. CHAZOUILLERES Olivier HEPATOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
42. CHRISTIN-MAITRE Sophie ENDOCRINOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE 43. CLEMENT Annick PNEUMOLOGIE – Hôpital TROUSSEAU
44. COHEN Aron CARDIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
45. CONSTANT Isabelle ANESTHESIOLOGIE REANIMATION – Hôpital TROUSSEAU 46. COPPO Paul HEMATOLOGIE CLINIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
47. COSNES Jacques GASTRO-ENTEROLOGIE ET NUTRITION – Hôpital SAINT- ANTOINE
48. COULOMB Aurore ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES – Hôpital TROUSSEAU
49. CUSSENOT Olivier UROLOGIE – Hôpital TENON
50. DAMSIN Jean Paul ORTHOPEDIE – Hôpital TROUSSEAU
51. DE GRAMONT Aimery ONCOLOGIE MEDICALE – Hôpital SAINT-ANTOINE 52. DENOYELLE Françoise ORL ET CHIR. CERVICO-FACIALE – Hôpital TROUSSEAU 53. DEVAUX Jean Yves BIOPHYSIQUE ET MED. NUCLEAIRE – Hôpital SAINT- ANTOINE
54. DOUAY Luc HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
55. DOURSOUNIAN Levon CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE 56. DUCOU LE POINTE Hubert RADIOLOGIE – Hôpital TROUSSEAU
57. DUSSAULE Jean Claude PHYSIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE 58. ELALAMY Ismaïl HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE – Hôpital TENON
59. FAUROUX Brigitte UNITE DE PNEUMO. PEDIATRIQUE – Hôpital TROUSSEAU 60. FERON Jean Marc CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATO. – Hôpital SAINT-ANTOINE
61. FEVE Bruno ENDOCRINOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
62. FLEJOU Jean François ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHO.- Hôpital SAINT- ANTOINE
63. FLORENT Christian HEPATO/GASTROENTEROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE 64. FRANCES Camille DERMATOLOGIE/ALLERGOLOGIE – Hôpital TENON
65. GARBARG CHENON Antoine LABO. DE VIROLOGIE – Hôpital TROUSSEAU 66. GIRARD Pierre Marie MALADIES INFECTIEUSES – Hôpital SAINT-ANTOINE 67. GIRARDET Jean-Philippe GASTROENTEROLOGIE – Hôpital TROUSSEAU (Surnombre)
68. GOLD Francis NEONATOLOGIE – Hôpital TROUSSEAU (Surnombre)
69. GORIN Norbert HEMATOLOGIE CLINIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE (Surnombre)
Année universitaire 2012/2013
70. GRATEAU Gilles MEDECINE INTERNE – Hôpital TENON
71. GRIMPREL Emmanuel PEDIATRIE GENERALE – Hôpital TROUSSEAU 72. GRUNENWALD Dominique CHIRURGIE THORACIQUE – Hôpital TENON 73. GUIDET Bertrand REANIMATION MEDICALE – Hôpital SAINT-ANTOINE 74. HAAB François UROLOGIE – Hôpital TENON
75. HAYMANN Jean Philippe EXPLORATIONS FONCTIONNELLES – Hôpital TENON 76. HENNEQUIN Christophe PARASITOLOGIE/MYCOLOGIE – Hôpital SAINT- ANTOINE
77. HERTIG Alexandre NEPHROLOGIE – Hôpital TENON
78. HOURY Sidney CHIRURGIE DIGESTIVE ET VISCERALE – Hôpital TENON 79. HOUSSET Chantal UMRS 938 et IFR 65 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE 80. JOUANNIC Jean-Marie GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE – Hôpital TROUSSEAU 81. JUST Jocelyne CTRE DE L’ASTHME ET DES ALLERGIES – Hôpital TROUSSEAU 82. LACAINE François CHIR. DIGESTIVE ET VISCERALE – Hôpital TENON
(Surnombre)
83. LACAU SAINT GIULY Jean ORL – Hôpital TENON
84. LACAVE Roger HISTOLOGIE BIOLOGIE TUMORALE – Hôpital TENON
85. LANDMAN-PARKER Judith HEMATOLOGIE ET ONCO. PED. – Hôpital TROUSSEAU
86. LAPILLONNE Hélène HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE – Hôpital TROUSSEAU 87. LAROCHE Laurent OPHTALMOLOGIE – CHNO des 15/20
88. LE BOUC Yves EXPLORATIONS FONCTIONNELLES – Hôpital TROUSSEAU 89. LEGRAND Ollivier POLE CANCEROLOGIE – HEMATOLOGIE – Hôpital SAINT- ANTOINE
90. LEVERGER Guy HEMATOLOGIE ET ONCOLOGIE PEDIATRIQUES – Hôpital TROUSSEAU
91. LEVY Richard NEUROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
92. LIENHART André ANESTHESIE/REANIMATION – Hôpital SAINT-ANTOINE (Surnombre)
93. LOTZ Jean Pierre ONCOLOGIE MEDICALE – Hôpital TENON
94. MARIE Jean Pierre DPT D’HEMATO. ET D’ONCOLOGIE MEDICALE – Hôpital SAINT-ANTOINE
95. MARSAULT Claude RADIOLOGIE – Hôpital TENON (Surnombre)
96. MASLIAH Jöelle POLE DE BIOLOGIE/IMAGERIE – Hôpital SAINT-ANTOINE 97. MAURY Eric REANIMATION MEDICALE – Hôpital SAINT-ANTOINE
98. MAYAUD Marie Yves PNEUMOLOGIE – Hôpital TENON (Surnombre) 99. MENU Yves RADIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
100. MEYER Bernard ORL ET CHRI. CERVICO-FACIALE – Hôpital SAINT-ANTOINE (Surnombre)
101. MEYOHAS Marie Caroline MALADIES INFECTIEUSES ET TROP. – Hôpital
SAINT-ANTOINE
102. MITANCHEZ Delphine NEONATOLOGIE –Hôpital TROUSSEAU
103. MOHTI Mohamad DPT D’HEMATO. ET D’ONCO. MEDICALE – Hôpital SAINT- ANTOINE
104. MONTRAVERS Françoise BIOPHYSIQUE ET MED. NUCLEAIRE – Hôpital TENON 105. MURAT Isabelle ANESTHESIE REANIMATION – Hôpital TROUSSEAU
106. NETCHINE Irène EXPLORATIONS FONCTIONNELLES – Hôpital TROUSSEAU 107. OFFENSTADT Georges REANIMATION MEDICALE – Hôpital SAINT-ANTOINE (Surnombre)
108. PAQUES Michel OPHTALMOLOGIE IV – CHNO des 15-20
109. PARC Yann CHIRURGIE DIGESTIVE – Hôpital SAINT-ANTOINE
110. PATERON Dominique ACCUEIL DES URGENCES – H ôpital SAINT-ANTOINE 111. PAYE François CHIRURGIE GENERALE ET DIGESTIVE – Hôpital SAINT- ANTOINE
112. PERETTI Charles Siegfried PSYCHIATRIE D’ADULTES – Hôpital SAINT- ANTOINE
113. PERIE Sophie ORL – Hôpital TENON
114. PETIT Jean-Claude BACTERIOLOGIE VIROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE (Surnombre)
115. PIALOUX Gilles MALADIES INFECTIEUSES ET TROP. – Hôpital TENON
116. PICARD Arnaud CHIRURGIE. MAXILLO-FACIALE ET STOMATO. – Hôpital TROUSSEAU
117. POIROT Catherine HISTOLOGIE A ORIENTATION BIO. DE LA REPRO. – Hôpital TENON
118. RENOLLEAU Sylvain REANIMATION NEONATALE ET PED. – Hôpital TROUSSEAU
119. ROBAIN Gilberte REEDUCATION FONCTIONNELLE – Hôpital ROTHSCHILD 120. RODRIGUEZ Diana NEUROPEDIATRIE – Hôpital TROUSSEAU
121. RONCO Pierre Marie UNITE INSERM 702 – Hôpital TENON
122. RONDEAU Eric URGENCES NEPHROLOGIQUES – Hôpital TENON
123. ROSMORDUC Olivier HEPATO/GASTROENTEROLOGIE – Hôpital SAINT- ANTOINE
124. ROUGER Philippe Institut National de Transfusion Sanguine 125. SAHEL José Alain OPHTALMOLOGIE IV – CHNO des 15-20
126. SAUTET Alain CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
127. SCATTON Olivier CHIR. HEPATO-BILIAIRE ET TRANSPLANTATION – Hôpital SAINT-ANTOINE
128. SEBE Philippe UROLOGIE – Hôpital TENON
129. SEKSIK Philippe GASTRO-ENTEROLOGIE ET NUTRITION – Hôpital SAINT- ANTOINE
130. SIFFROI Jean Pierre GENETIQUE ET EMBRYOLOGIE MEDICALES – Hôpital TROUSSEAU
131. SIMON Tabassome PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Faculté de Médecine P. & M.
CURIE
132. SOUBRANE Olivier CHIRURGIE HEPATIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE 133. STANKOFF Bruno NEUROLOGIE – Hôpital TENON
134. THOMAS Guy PSYCIATRIE D’ADULTES – Hôpital SAINT-ANTOINE
135. THOUMIE Philippe REEDUCATION NEURO-ORTHOPEDIQUE – Hôpital ROTHSCHILD
136. TIRET Emmanuel CHRIRUGIE GENERALE ET DIGESTIVE – Hôpital SAINT- ANTOINE
137. TOUBOUL Emmanuel RADIOTHERAPIE – Hôpital TENON
138. TOUNIAN Patrick GASTROENTEROLOGIE ET NUTRITION – Hôpital TROUSSEAU
139. TRAXER Olivier UROLOGIE – Hôpital TENON
140. TRUGNAN Germain INSERM UMR-S 538 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE 141. ULINSKI Tim NEPHROLOGIE/DIALYSES – Hôpital TROUSSEAU
142. VALLERON Alain Jacques UNITE DE SANTE PUBLIQUE – Hôpital SAINT- ANTOINE (Surnombre)
143. VIALLE Raphaël ORTHOPEDIE – Hôpital TROUSSEAU
144. WENDUM Dominique ANATOMIE PATHOLOGIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE 145. WISLEZ Marie PNEUMOLOGIE – Hôpital TENON
Année universitaire 2012/2013 Maîtres de Conférences des Universités – Praticiens Hospitaliers
UFR Médicale Pierre et Marie CURIE – Site PITIE-SALPETRIERE
1. ANKRI Annick HÉMATOLOGIE BIOLOGIQUE 2. AUBRY Alexandra BACTERIOLOGIE
3. BACHELOT Anne ENDOCRINOLOGIE
4. BELLANNE-CHANTELOT Christine GÉNÉTIQUE 5. BELLOCQ Agnès PHYSIOLOGIE
6. BENOLIEL Jean-Jacques BIOCHIMIE A 7. BENSIMON Gilbert PHARMACOLOGIE 8. BERLIN Ivan PHARMACOLOGIE 9. BERTOLUS Chloé STOMATOLOGIE 10. BOUTOLLEAU David VIROLOGIE 11. BUFFET Pierre PARASITOLOGIE
12. CARCELAIN-BEBIN Guislaine IMMUNOLOGIE 13. CARRIE Alain BIOCHIMIE ENDOCRINIENNE 14. CHAPIRO Élise HÉMATOLOGIE
15. CHARBIT Beny PHARMACOLOGIE
16. CHARLOTTE Frédéric ANATOMIE PATHOLOGIQUE 17. CHARRON Philippe GÉNÉTIQUE
18. CLARENCON Frédéric NEURORADIOLOGIE
19. COMPERAT Eva ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES 20. CORVOL Jean-Christophe PHARMACOLOGIE
21. COULET Florence GÉNÉTIQUE 22. COUVERT Philippe GÉNÉTIQUE 23. DANZIGER Nicolas PHYSIOLOGIE 24. DATRY Annick PARASITOLOGIE 25. DEMOULE Alexandre PNEUMOLOGIE
26. DUPONT-DUFRESNE Sophie ANATOMIE/NEUROLOGIE 27. FOLLEZOU Jean-Yves RADIOTHÉRAPIE
28. GALANAUD Damien NEURORADIOLOGIE 29. GAY Frédérick PARASITOLOGIE
30. GAYMARD Bertrand PHYSIOLOGIE
31. GIRAL Philippe ENDOCRINOLOGIE/MÉTABOLISME 32. GOLMARD Jean-Louis BIOSTATISTIQUES
33. GOSSEC Laure RHUMATOLOGIE
34. GUIHOT THEVENIN Amélie IMMUNOLOGIE 35. HABERT Marie-Odile BIOPHYSIQUE
36. HALLEY DES FONTAINES Virginie SANTÉ PUBLIQUE 37. HUBERFELD Gilles EPILEPSIE - CORTEX
38. KAHN Jean-François PHYSIOLOGIE
39. KARACHI AGID Carine NEUROCHIRURGIE 40. LACOMBLEZ Lucette PHARMACOLOGIE 41. LACORTE Jean-Marc UMRS 939
42. LAURENT Claudine PSYCHOPATHOLOGIE DE L’ENFANT/ADOLESCENT 43. LE BIHAN Johanne INSERM U 505
44. MAKSUD Philippe BIOPHYSIQUE
45. MARCELIN-HELIOT Anne Geneviève VIROLOGIE 46. MAZIERES Léonore RÉÉDUCATION FONCTIONNELLE
47. MOCHEL Fanny GÉNÉTIQUE / HISTOLOGIE (stagiaire) 48. MORICE Vincent BIOSTATISTIQUES
49. MOZER Pierre UROLOGIE
50. NGUYEN-QUOC Stéphanie HEMATOLOGIE CLINIQUE 51. NIZARD Jacky GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE
52. PIDOUX Bernard PHYSIOLOGIE
53. POITOU BERNERT Christine NUTRITION 54. RAUX Mathieu ANESTHESIE (stagiaire)
55. ROSENHEIM Michel EPIDEMIOLOGIE/SANTE PUBLIQUE 56. ROSENZWAJG Michelle IMMUNOLOGIE
57. ROUSSEAU Géraldine CHIRURGIE GENERALE 58. SAADOUN David MEDECINE INTERNE (stagiaire) 59. SILVAIN Johanne CARDIOLOGIE
60. SIMON Dominique ENDOCRINOLOGIE/BIOSTATISTIQUES 61. SOUGAKOFF Wladimir BACTÉRIOLOGIE
62. TEZENAS DU MONTCEL Sophie BIOSTATISTIQUES et INFORMATIQUE MEDICALE
63. THELLIER Marc PARASITOLOGIE
64. TISSIER-RIBLE Frédérique ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES 65. WAROT Dominique PHARMACOLOGIE
Année universitaire 2012/2013
Maîtres de Conférences des Universités – Praticiens Hospitaliers
UFR Médicale Pierre et Marie CURIE – Site SAINT-ANTOINE
1. ABUAF Nisen HÉMATOLOGIE/IMMUNOLOGIE - Hôpital TENON
2. AIT OUFELLA Hafid RÉANIMATION MÉDICALE – Hôpital SAINT-ANTOINE 3. AMIEL Corinne VIROLOGIE –Hôpital TENON
4. BARBU Véronique INSERM U.680 - Faculté de Médecine P. & M. CURIE
5. BERTHOLON J.F. EXPLORATIONS FONCTIONNELLES – Hôpital SAINT-ANTOINE 6. BILHOU-NABERA Chrystèle GÉNÉTIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE
7. BIOUR Michel PHARMACOLOGIE – Faculté de Médecine P. & M. CURIE 8. BOISSAN Matthieu BIOLOGIE CELLULAIRE – Hôpital SAINT-ANTOINE
9. BOULE Michèle PÔLES INVESTIGATIONS BIOCLINIQUES – Hôpital TROUSSEAU 10. CERVERA Pascale ANATOMIE PATHOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
11. CONTI-MOLLO Filomena Hôpital SAINT-ANTOINE 12. COTE François Hôpital TENON
13. DECRE Dominique BACTÉRIOLOGIE/VIROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE 14. DELHOMMEAU François HEMATOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
15. DEVELOUX Michel PARASITOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
16. ESCUDIER Estelle DEPARTEMENT DE GENETIQUE – Hôpital TROUSSEAU 17. FAJAC-CALVET Anne HISTOLOGIE/EMBRYOLOGIE – Hôpital TENON
18. FARDET Laurence MEDECINE INTERNE/HORLOGE 2 – Hôpital SAINT-ANTOINE 19. FERRERI Florian PSYCHIATRIE D’ADULTES – Hôpital SAINT-ANTOINE
20. FLEURY Jocelyne HISTOLOGIE/EMBRYOLOGIE – Hôpital TENON 21. FOIX L’HELIAS Laurence Hôpital TROUSSEAU (Stagiaire)
22. FRANCOIS Thierry PNEUMOLOGIE ET REANIMATION – Hôpital TENON 23. GARCON Loïc HÉPATO GASTRO-ENTEROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE 24. GARDERET Laurent HEMATOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
25. GAURA SCHMIDT Véronique BIOPHYSIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE 26. GEROTZIAFAS Grigorios HEMATOLOGIE CLINIQUE – Hôpital TENON 27. GONZALES Marie GENETIQUE ET EMBRYOLOGIE – Hôpital TROUSSEAU 28. GOZLAN Joël BACTERIOLOGIE/VIROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE 29. GUEGAN BART Sarah DERMATOLOGIE – Hôpital TENON
30. GUITARD Juliette PARASITOLOGIE/MYCOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE 31. HENNO Priscilla PHYSIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
32. JERU Isabelle SERVICE DE GENETIQUE – Hôpital TROUSSEAU
33. JOHANET Catherine IMMUNO. ET HEMATO. BIOLOGIQUES – Hôpital SAINT- ANTOINE
34. JOSSET Patrice ANATOMIE PATHOLOGIQUE – Hôpital TROUSSEAU 35. JOYE Nicole GENETIQUE – Hôpital TROUSSEAU
36. KIFFEL Thierry BIOPHYSIQUE ET MEDECINE NUCLEAIRE – Hôpital SAINT- ANTOINE
37. LACOMBE Karine MALADIES INFECTIEUSES – Hôpital SAINT-ANTOINE
38. LAMAZIERE Antonin POLE DE BIOLOGIE – IMAGERIE – Hôpital SAINT- ANTOINE
39. LASCOLS Olivier INSERM U.680 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
40. LEFEVRE Jérémie CHIRURGIE GENERALE – Hôpital SAINT-ANTOINE (Stagiaire) 41. LESCOT Thomas ANESTHESIOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE (Stagiaire)
42. LETAVERNIER Emmanuel EXPLORATIONS FONCTIONNELLES MULTI. – Hôpital TENON
43. MAUREL Gérard BIOPHYSIQUE /MED. NUCLEAIRE – Faculté de Médecine P.& M.
CURIE
44. MAURIN Nicole HISTOLOGIE – Hôpital TENON
45. MOHAND-SAID Saddek OPHTALMOLOGIE – Hôpital des 15-20
46. MORAND Laurence BACTERIOLOGIE/VIROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE 47. PARISET Claude EXPLORATIONS FONCTIONNELLES – Hôpital TROUSSEAU 48. PETIT Arnaud Hôpital TROUSSEAU (Stagiaire)
49. PLAISIER Emmanuelle NEPHROLOGIE – Hôpital TENON
50. POIRIER Jean-Marie PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Hôpital SAINT-ANTOINE 51. RAINTEAU Dominique INSERM U.538 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE 52. SAKR Rita GYNECOLOGIE OBSTETRIQUE – Hôpital TENON (Stagiaire)
53. SCHNURIGERN Aurélie LABORATOIRE DE VIROLOGIE – Hôpital TROUSSEAU 54. SELLAM Jérémie RHUMATOLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE
55. SEROUSSI FREDEAU Brigitte DEPARTEMENT DE SANTE PUBLIQUE – Hôpital TENON
56. SOKOL Harry HEPATO/GASTRO – Hôpital SAINT-ANTOINE 57. SOUSSAN Patrick VIROLOGIE – Hôpital TENON
58. STEICHEN Olivier MEDECINE INTERNE – Hôpital TENON
59. SVRCEK Magali ANATOMIE ET CYTO. PATHOLOGIQUES – Hôpital SAINT- ANTOINE
60. TANKOVIC Jacques BACTERIOLOGIE/VIROLOGIE – Hôpital SAINT-ANTOINE 61. THOMAS Ginette BIOCHIMIE – Faculté de Médecine P. & M. CURIE
62. THOMASSIN Isabelle RADIOLOGIE – Hôpital TENON
63. VAYLET Claire MEDECINE NUCLEAIRE – Hôpital TROUSSEAU
64. VIGOUROUX Corinne INSERM U.680 – Faculté de Médecine P. & M. CURIE 65. VIMONT-BILLARANT Sophie BACTERIOLOGIE – Hôpital TENON
66. WEISSENBURGER Jacques PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Faculté de Médecine P.
& M. CURIE
Au moment d’être admise à exercer la médecine, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité.
Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux.
Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J’interviendrai pour les protéger si elles sont faibles, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l’humanité.
J’informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences.
Je ne tromperai jamais leur confiance et n’exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences.
Je donnerai mes soins à l’indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.
Admise dans l’intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçue à l’intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les mœurs.
Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément.
Je préserverai l’indépendance nécessaire à l’accomplissement de ma mission. Je n’entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés.
J’apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu’à leurs familles dans l’adversité.
Que les hommes et mes confrères m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonorée et méprisée si j’y manque.
Table des matières
LISTE DES TABLEAUX 28
LISTE DES FIGURES 28
LISTE DES DOCUMENTS EN ANNEXE 28
GLOSSAIRE DES ABREVIATIONS 29
INTRODUCTION 30
CONTEXTE GENERAL 30
ÉTAT DES LIEUX DE LA CONSOMMATION DES AVK EN FRANCE 31
ETAT DES LIEUX DES ANTIFONGIQUES EN FRANCE 32
IATROGENIE ET ANTIVITAMINE K : UN ENJEU MAJEUR DE SANTE PUBLIQUE 33 EFFET DES TRAITEMENTS PAR AF SYSTEMIQUES SUR LES AVK 33 PREMIERE PARTIE : MISE AU POINT SUR LES AVK ET LES COUMARINIQUES 35
DECOUVERTE ET HISTORIQUE CONCERNANT LA VITAMINE K 35
LES COUMARINIQUES 35
LE CYCLE DE LA VITAMINE K ET LA PHARMACODYNAMIE DE LA WARFARINE 36
PHARMACOLOGIE DES COUMARINIQUES 39
LA PHARMACOCINETIQUE DE LA WARFARINE 42
FACTEURS INTERVENANT DANS LA MODIFICATION DE LA REPONSE THERAPEUTIQUE SOUS AVK 43
DEUXIEME PARTIE : MISE AU POINT SUR LES ANTIFONGIQUES 45
HISTOIRE DES ANTIFONGIQUES ET FAMILLES DES ANTIFONGIQUES 45
LES MYCOSES CUTANEO-MUQUEUSES 48
ANTIFONGIQUES LOCAUX A VISEE DERMATOLOGIQUE 50
ANTIFONGIQUES LOCAUX BUCCAUX 51
ANTIFONGIQUES LOCAUX A VISEE GYNECOLOGIQUE 51
MATERIEL ET METHODE 52
MATERIEL 52
METHODE 52
ANALYSE 54
INTERACTION 55
ANALYSES STATISTIQUES 58
RESULTATS 59
LA SELECTION 59
LE COEFFICIENT KAPPA DE COHEN 61
ANALYSE DES ARTICLES AVEC ABSTRACT 63
ANALYSE DES ARTICLES SANS ABSTRACT 67
DISCUSSION 72
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INTERACTION 75
INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET CYTOCHROMES 76
LE MECANISME DE PENETRATION CUTANEO-MUQUEUSE DE L’AFL 77
BIAIS ET LIMITES 80
CONCLUSION 82
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 83
ANNEXES 88
RESUME 100
Liste des tableaux
1 : Les AVK commercialisés en France 2 : Les critères de causalité
3 : Tableau de contingence de l’étape 1 4 : Tableau de contingence de l’étape 2
5 et 8 : Interaction entre le traitement coumarinique et l’AFL
6 et 9 : Réponse thérapeutique et classification de l’intensité de l’effet potentialisateur de l’anticoagulation
7 et 10 : Le niveau de causalité
11 : Liste des AFL les plus fréquemment utilisés et leurs poids moléculaires
Liste des figures
1 : Le cycle de la vitamine K d’après Stafford et al dans le « Journal of Thrombosis and Haemostasis » 2005
2 : Schéma simplifié de la coagulation d’après Le Bonniec B dans «médecine/sciences» 2004 3 : La pharmacocinétique de la warfarine d’après Ageno et al dans « Chest » 2012
4 : Cible des antifongiques sur la biosynthèse de l’ergostérol d’après Faure S dans
« Actualités pharmaceutiques » 2009 5 : Le diagramme de flux (« flow-chart »)
6 : Les caractéristiques de la barrière de pénétration cutanée estimée, pour peau normale (N), peau avec dermatite atopique (DA), muqueuse (M) et peau traitée par ultra- sons/phonophorèse (US), selon Bos JD et Meinardi MMHM dans « Experimental Dermatology » 2000
Liste des documents en annexe
1 : Antifongiques locaux à visée dermatologique, buccaux, à visée dermatologique 2 : Classement des 30 groupes génériques les plus utilisés en ville en quantités en 2011 3 : La requête utilisée sur Pubmed
4 : La grille de lecture générale pour articles avec abstract 5 : La grille de lecture générale pour articles sans abstract
Glossaire des abréviations
ACFA : arythmie complète par fibrillation auriculaire AF : antifongiques
AFL : antifongiques locaux
AVC : accident vasculaire cérébral AVK : antivitamines K
CRPV : Réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance
CYP1A2, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, CYP2D6, CYP51 : isoenzymes du cytochrome P450
CYP450 : cytochrome P450 EP : embolie pulmonaire
FII, FVII, FIX, FX ; FV, FVIII, FXI : facteurs de la coagulation
FIIa, FVa, FVIIa, FVIIIa, FIXa, FXa : facteurs activés de la coagulation FT : facteur tissulaire
H/h : heure
INR : « international normalized ratio » J/j : jour
K : vitamine K1 quinone
KH2 : vitamine K1 hydroquinone / forme réduite de la vitamine K1 KO : vitamine K1 époxyde
LP : libération prolongée M : mois
NADH / NADPH : nicotinamide adénine dinucléotide / nicotinamide adénine dinucléotide phosphate
PIVKA : « protein induced by vitamin K antagonists » pd : pendant
PFC : plasma frais congelé PM : poids moléculaire po : per os
PPSB : complexe prothrombinique (prothrombine, proconvertine, facteur Stuart, facteur antihémophilique B)
URCAM : Union Régionale des Caisses d’Assurance Maladie USI : Unité des Soins Intensifs
VKOR : « vitamin K oxide reductase » / vitamine K époxyde-réductase VKORC1 : complexe 1 de VKOR
VPM : valvuloplastie mitrale
Introduction
Contexte général
Les antivitamines K (AVK) sont fréquemment prescrits et sont des traitements majoritairement indiqués dans le cadre d’un traitement en situation chronique, en effet cela représente environ 80 % de ces prescriptions. Ainsi, les indications validées par des études cliniques ou à titre d’expert sont les suivantes :
- dans le cadre des cardiopathies emboligènes pour prévention des complications thrombo-emboliques en rapport avec certains troubles du rythme auriculaire (fibrillation auriculaire, flutter, tachycardie atriale), des valvulopathies mitrales, les prothèses valvulaires - ou la prévention des complications thrombo-emboliques dues à des infarctus du myocarde compliqués, par un thrombus mural, une dysfonction ventriculaire gauche sévère, ou une dyskinésie emboligène, et en relais de l’héparine.
- enfin le traitement des thromboses veineuses profondes et de l’embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, également en relais de l’héparine.
En 2011, selon l’analyse de l’échantillon généraliste des bénéficiaires du régime général de l’Assurance-Maladie, environ 1,8 % de la population française affiliée au régime général de la sécurité sociale a perçu au moins un remboursement au titre d’une prescription d’AVK, ce qui permet d’estimer, par extrapolation, à plus d’un million le nombre de sujets qui ont pris
un AVK en 2011 (1). En France, contrairement au niveau mondial, l’AVK le plus utilisé est représenté par la fluindione, il concerne ainsi 81,4 % des bénéficiaires. Mais la warfarine reste la molécule la plus étudiée au niveau mondial. Les sujets âgés de 75 ans et plus sont les plus exposés au traitement AVK, avec près de 12 % des sujets de cette tranche d’âge traités en 2011, 13,3% des sujets âgés de 65 ans et plus ont été exposés au moins une fois à un anticoagulant en 2011 (2).
État des lieux de la consommation des AVK en France
Tableau 1 : Les AVK commercialisés en France
Famille Dénomination Nom commercial Indications
pharmacologique commune internationale
Sintrom 4mg °Cardiopathies emboligènes: prévention des complications thrombo-emboliques en Minisintrom 1mg rapport avec certains troubles du rythme auriculaire (fibrillations auriculaires, flutter,
tachycardie atriale), certaines valvulopathies mitrales, les prothèses valvulaires Coumadine 2mg °Prévention des complications thrombo-emboliques des infarctus du myocarde Coumadine 5mg emboligène compliqués : thrombus mural, dysfonction ventriculaire gauche sévère,
dyskinésie emboligène
Dérivé de Fluindione Previscan 20mg °Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que
l'indanedione la prévention de leurs récidives
Acenocoumarol
Warfarine Coumariniques
Les ventes d’AVK augmentent régulièrement, elles ont ainsi presque doublé sur les dix dernières années passant de 7,5 millions de boîtes en 2000 à 13,8 millions de boîtes en 2010 (1).
Il s’agit d’une prescription éminemment extra hospitalière, selon l’état des lieux qui a été réalisé au 2ème semestre 2002 par l’Union Régionale des Caisses d’Assurance Maladie
(URCAM) Île-de-France, à partir d’un échantillon tiré au sort de 1954 patients, la prescription d’AVK provient pour 79% de médecins généralistes (3).
Etat des lieux des antifongiques en France
Les mycoses superficielles (cutanées, cutanéo muqueuses ou muqueuses) sont des affections extrêmement fréquentes. Ainsi elles peuvent toucher 10 à 15% de la population française. La prescription d’antifongiques (AF) à usage topique est donc fréquente en particulier en médecine générale et libérale. A titre d’exemple, l’econazole, un antifongique azolé à usage topique, figure dans le classement des 30 génériques (annexe 2) les plus
utilisés en ville en 2011 (4). Vingt-deux virgule huit pour cent des obèses sont atteints de mycoses cutanéomuqueuses (5). Les onychomycoses représentent 50 % des onychopathies.
L’enquête prospective nationale auprès de 1 300 médecins généralistes sur l’ensemble de la France et publiée dans la revue Exercer, montre que chez les plus de 18 ans, la prévalence des onychomycoses est de 16,5 % (IC95=16,1-17,4) (6). Les mycoses cutanéomuqueuses représentent enfin le premier motif de consultation en gynécologie en France, comme à l'étranger, on estime, par exemple, que les mycoses vaginales touchent 10 % à 20 % des femmes en période d'activité génitale (7).
Iatrogénie et antivitamine K : un enjeu majeur de santé publique
Le risque iatrogénique est un problème de santé publique en France et tout particulièrement en ce qui concerne les AVK car ils représentent la première cause d'accidents médicamenteux (8). Ainsi, selon l'enquête réalisée en 1998 par le Réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance (CRPV), les accidents hémorragiques dus aux AVK sont au premier rang des accidents iatrogènes. Ils sont à l’origine de 17 000 hospitalisations par an, soit 13% des hospitalisations annuelles pour effets indésirables d’origine médicamenteuse.
Le nombre d’accidents mortels liés aux hémorragies sous AVK est estimé entre 5000 et 6000 par an (9). Les manifestations hémorragiques, qui sont directement en lien avec le mécanisme d'action de ces molécules, représentent donc la principale complication liée au traitement. Elles peuvent se présenter dans les cas les plus graves sous la forme d'hémorragies ou hématomes intracérébraux, hématomes du psoas, hémorragies intra- abdominales ou digestives, hémorragies interarticulaires. Dans les cas les plus graves ces hémorragies vont justifier un support transfusionnel et conduire à l'arrêt définitif des traitements anticoagulants.
Effet des traitements par AF systémiques sur les AVK
La potentialisation de l’effet anticoagulant des AVK par les traitements AF par voie systémique est connue, via l’inhibition du métabolisme hépatique des AVK par le
cytochrome P450 (10). Mais cet effet systémique peut-il être complètement exclu lors de l’utilisation locale des AF ?
Tenant compte de la fréquence de prescription en médecine générale de ces deux traitements, de la diffusion systémique possible des AFL et donc de la possibilité d’un impact sur les AVK des AF locaux, avec une majoration potentielle du risque hémorragique, il est apparu pertinent de faire une analyse et une revue systématique de la littérature centrée sur une éventuelle interaction entre les coumariniques et les AFL, et un effet systémique de l’utilisation des AF lors d’une administration par voie strictement cutanée et/ou muqueuse.
Première partie : mise au point sur les AVK et les coumariniques
Découverte et historique concernant la vitamine K
La vitamine K a été découverte en 1929 par le biochimiste danois, Carl Henrik Dam qui observa que les poussins soumis à un régime pauvre en graisse mourraient d’hémorragie. Il fit alors la découverte d’une nouvelle vitamine liposoluble, différente du cholestérol, impliquée dans la coagulation, nommée en danois « Koagulation-Vitamin » traduit en français par « vitamine K » (11).
En 1938, collaborant avec le chimiste suisse Paul Kasser, Dam obtint un extrait quasi pur de vitamine K, préparé à partir de la luzerne, appelée grand trèfle, une plante de la famille des Fabacées. Le chimiste américain Edward Adelbert Doisy réussit ensuite à la synthétiser.
Cette découverte value à Dam et Doisy le prix Nobel de physiologie ou de médecine en 1943 (12).
Les coumariniques
Dans les années 20, le bétail du Dakota du nord aux Etats-Unis et d’Alberta au Canada, mourrait d’hémorragies sévères suite à l’ingestion de trèfle doux avarié. Cette nouvelle maladie nommée « maladie du trèfle doux » a été décrite pour la première fois par deux vétérinaires, Schofield et Roderick.
En 1939, K.P.Link, un agronome et biochimiste américain, isola pour la première fois le dicoumarol du trèfle doux. Le travail du laboratoire de Link aboutit à la synthèse d’un
anticoagulant hydrosoluble et plus puissant nommé warfarine, en l’honneur du Wisconsin Alumni Research Foundation qui soutenait la recherche de Link. Link émit l’hypothèse que la vitamine K pouvait inhiber l’action du dicoumarol (13), devenant ainsi un antivitamine K. La warfarine est actuellement l’AVK le plus utilisé dans le monde. La surveillance de l’effet thérapeutique des AVK est effectuée par la mesure de l’International Normalized Ratio (INR).
Le cycle de la vitamine K et la pharmacodynamie de la warfarine
La vitamine K est une vitamine liposoluble. Il en existe deux formes principales : la phytoménadione (du grec plante) ou phylloquinone (du grec feuille), ou vitamine K1, qui provient principalement des légumes verts, et la ménaquinone, ou vitamine K2, qui est produite par des bactéries dans le côlon ou qui apparaît dans certains aliments à la suite d'un processus de fermentation (fromage, miso) (3).
La vitamine K1 intervient plus directement dans le processus de la coagulation tandis que la vitamine K2 agit plutôt sur la calcification des tissus mous. La vitamine K3 (ménadione) est une forme synthétique de vitamine K.
A noter que la vitamine K administrée comme antidote de l’effet anticoagulant des AVK est de la vitamine K1.
La vitamine K absorbée arrive au foie sous forme de quinone doit être réduite pour pouvoir être activée. La principale voie de réduction est celle de la «vitamine K époxyde réductase »
(VKOR). Cette protéine est la cible des anticoagulants oraux et c'est elle qui est donc inhibée chez les patients traités par les AVK (3).
Sur le plan moléculaire, quatre composants clés sont nécessaires pour l’étape de γ - carboxylation : le précurseur de la protéine vitamine K-dépendante, deux enzymes situées
du niveau de la membrane du réticulum endoplasmique que sont la γ -glutamyl carboxylase et le VKOR, et la vitamine K à l’état réduit ou hydroquinone (KH2).
La forme quinone de la vitamine K (vitamine K) apportée par l’alimentation n’est pas directement utilisable mais nécessite une réduction préalable en KH2 pour être active.
Lors de la réaction de γ -carboxylation, la forme réduite (KH2) est convertie en forme époxyde (KO), laquelle est recyclée en forme K sous l’action d’une sous-unité de VKOR (VKORC1) dithiol-dépendante, puis en forme KH2 sous l’action de VKOR ou d’une autre vitamine K réductase.
Le gène de la sous-unité VKORC1 a été identifié en février 2004 par deux équipes, une équipe allemande et une équipe américaine, et publiée dans le même numéro de la revue Nature, comme l’une des cibles pharmacologiques des AVK (14).
Au niveau hépatique, la forme quinone (K), mais non la forme époxyde (KO), peut être également réduite par une deuxième voie qui a été mise en évidence, chez le rat (15) et chez l’homme (16). Cette voie ferait intervenir une ou plusieurs déshydrogénases hépatiques
capables d’utiliser à la fois le NADH et le NADPH, parmi le DT-diaphorase NADH dépendant, pour la réduction de la vitamine K.
Il s’agit d’une voie alternative qui n’est pas inhibée par la warfarine mais qui est activée par la vitamine K1, ce qui explique l’activité antidote de la vitamine K1 administrée en cas de surdosage par AVK ou lors de fortes concentrations de vitamine K au niveau hépatique.
Figure 1 (14) : Le cycle de la vitamine K d’après Stafford et al dans le « Journal of Thrombosis and Haemostasis » 2005 (17)
K : vitamine K1 quinone ; KH2 : vitamine K1 hydroquinone ; KO : vitamine K1 époxyde ; VKORC1 : vitamine K époxyde-réductase
Les AVK, dont fait partie la warfarine, bloquent le cycle de la vitamine K au niveau du VKORC1 réduisant KO en K, puis au niveau de la deuxième étape de réduction de K en KH2.
Ce processus conduit ainsi à la synthèse de facteurs procoagulants non fonctionnels (II, VII, IX et X) : les PIVKA ou « protein-induced by vitamin K antagonists ».
La difficulté du maniement des AVK est liée à une marge thérapeutique étroite de cette classe de médicaments et également à une grande variabilité inter- et intra-individuelle de la réponse au traitement. Celle-ci est appréciée par la mesure de l’International Normalized Ratio ou INR qui est donc sensible au déficit en FII, FVII et FX.
Pharmacologie des coumariniques
Le mécanisme d’action des coumariniques repose sur le blocage de l’effet de la vitamine K, qui est nécessaire à la synthèse des facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants : facteurs II, VII, IX et X ainsi que des inhibiteurs : la protéine C et la protéine S.
FXI
FT-FVIIa
FVIII FVIIIa FIXa FIX
FVIIIa-FIXa
FXa FX
FV FVa
FVa-FXa
Thrombine Prothrombine
FXIa
Fibrine Brèche vasculaire
FVIIa
FT
Fibrinogène
Figure 2 (18) : Schéma simplifié de la coagulation d’après Le Bonniec B dans
«médecine/sciences» 2004
Prothrombine, FVII, FIX, FX ; FV, FVIII, FXI : facteurs de la coagulation ; FIIa, FVa, FVIIa, FVIIIa, FIXa, FXa : facteurs activés de la coagulation ; FT : facteur tissulaire
C’est en exposant le facteur tissulaire (FT), un cofacteur membranaire qui n’est normalement pas en contact avec le sang, que la brèche vasculaire déclenche la cascade de la coagulation. Le facteur VII (FVII) est inactif sans le FT, mais lorsqu’il est lié à son cofacteur,
il active deux des pro-enzymes de la cascade : le facteur IX (FIX) en FIXa et le facteur X (FX) en FXa. FIXa et FXa se lient aux facteurs VIIIa (FVIIIa) et Va (FVa), leurs cofacteurs respectifs, ce qui entraîne une amplification du signal initial. Le produit final de la cascade est la fibrine qui se polymérise et va ainsi pourvoir colmater la brèche vasculaire.
Sur la figure 2, les flèches rouges représentent les réactions enzymatiques se produisant durant la cascade. Ces réactions ont principalement lieu à la surface des plaquettes sanguines.
L’arrimage aux plaquettes des facteurs dit « vitamine K-dépendants », en bleu, est assuré par leur domaine amino-terminal, constitué de résidus glutamates qui sont convertis en résidus carboxyglutamates après γ-carboxylation, activant ainsi les facteurs de la coagulation
« vitamine K-dépendants ».
Les protéines C et S, qui sont également vitamine K-dépendantes, sont elles impliquées dans la voie anticoagulante qui participe à l’arrêt de la cascade après colmatage de la brèche vasculaire. Ainsi, par cette voie, la warfarine, en bloquant la γ-carboxylation des protéines vitamine K-dépendantes, fragilise la cascade de la coagulation.
La pharmacocinétique de la warfarine
Acide glutamique des facteurs de coagulation
Acide carboxyglutamique des facteurs de coagulation
KH2 KO
warfarine
CYP2C9 CYP1A2
CYP3A4
γ-carboxylase warfarine-
S
warfarine- R
VKORC1
Figure 3 (19) : La pharmacocinétique de la warfarine d’après Ageno et al dans « Chest » 2012 CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4 : isoenzymes du cytochrome P450
La warfarine est un mélange racémique de deux énantiomères en quantités égales des warfarine-R et warfarine-S. L’effet anticoagulant de la warfarine-S est 3 à 5 fois plus puissant. La warfarine est très hydrosoluble, est rapidement absorbée par le tube digestif et a une forte biodisponibilité; la concentration maximale est atteinte 90 minutes après administration. La demi-vie est de 36 à 42 heures (-R à 45h et –S à 29h). Dans le plasma, elle est fortement liée à l’albumine à 97%.
Les deux énantiomères sont métabolisés au niveau du foie par 2 voies différentes :
- la warfarine-S est oxydée par des enzymes du cytochrome, majoritairement (à 90%) par l’enzyme CYP2C9 du cytochrome P450, et peu par le CYP3A4.
- la warfarine-R est métabolisée à 60% par le cytochrome P450 (les deux enzymes CYP1A2 et CYP3A4 de ce cytochrome et à moindre degré par le CYP2C19).
Le reste des deux isomères est soumis à une réduction à des alcools inactifs. L’activité hépatique du CYP2C9 est l’un des facteurs déterminants majeurs de la variabilité de la réponse thérapeutique sous warfarine (19).
Facteurs intervenant dans la modification de la réponse thérapeutique sous AVK
Il est connu depuis longtemps que la dose à l’équilibre des AVK est influencée par différents facteurs acquis, parmi lesquels les facteurs démographiques (l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle), le régime alimentaire, les comorbidités, les affections intercurrentes aiguës, les médicaments associés. Un régime restreint en apports de vitamine K a été conseillé par le passé aux patients traités par AVK, mais il a été démontré récemment que la restriction drastique en vitamine K favorise le déséquilibre de l’anticoagulation et a des conséquences sur le métabolisme osseux (20,21). Les patients dont les apports de base sont pauvres en vitamine K, avant traitement, ont une sensibilité accrue aux AVK avec majoration du risque hémorragique au début du traitement (21). Il a été montré en outre que les sujets possédant
au moins un variant allélique du CYP2C9 impliqué dans le métabolisme des dérivés hépariniques avaient une sensibilité supérieure à la warfarine (14).
Dans une étude publiée en 2005 d’Andrea et al (22) le premier polymorphisme au sein du gène VKORC1 a été identifié, comme facteur influençant la dose quotidienne moyenne à l’équilibre. Des haplotypes de VKORC1 ont été identifiés par Rieder et al en 2005 (23), comme influençant la dose d’AVK à l’équilibre.
Plus de 50 % de la variabilité de la dose à l’équilibre est liée à l’âge et aux polymorphismes génétiques.
Selon les dernières études, les polymorphismes de CYP2C9 et de VKORC1 expliquent 30 à 40% de la variabilité individuelle de la dose à l’équilibre de la warfarine. Ainsi dans l’avenir, des schémas posologiques de la warfarine incluant les caractéristiques du patient, y compris pharmacogénétiques (CYP2C9 et VKORC1), pourraient être proposés lors de l’initiation d'un traitement (14).
Parmi les traitements susceptibles d'interagir avec les AVK, on compte les antifongiques.
Ainsi la potentialisation de l’effet anticoagulant des AVK coumariniques par les antifongiques azolés à usage systémique est bien connue, mais celle causée par l’application cutanée d’un
