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(PARIS 6)
FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE
ANNEE 2013
THESE
N° 2013PA06G090DOCTORAT EN MEDECINE
SPECIALITE
: Médecine Générale
PAR
Mme Ouahida BENABID GHANEM NEE LE 22/10/1980
PRESENTEE ET SOUTENUE PUBLIQUEMENT LE 19/12/2013
TITRE :
Les facteurs associés à l’apparition du diabète de type 1 chez l’enfant.
Selon une étude cas-témoins.
DIRECTEUR DE THESE : Monsieur le Pr Luc MARTINEZ,
PRESIDENTE DE THESE : Madame le Pr Anne-Marie MAGNIER
MEMBRES DU JURY :
Monsieur le Pr Philippe CORNET
Monsieur le Pr Jean-Jacques ROBERT Monsieur le Pr Luc MARTINEZ
1 Monsieur le Pr Luc MARTINEZ, Je vous remercie d’avoir accepté de diriger cette thèse.
Merci pour vos conseils et votre investissement dans ce travail.
Veuillez trouver ici le témoignage de ma reconnaissance.
Madame le Professeur Anne-Marie MAGNIER, Vous me faites l’honneur de présider mon jury de thèse, Veuillez accepter l’expression de mon plus profond respect.
Monsieur le Professeur Philippe CORNET, Je vous remercie de l’intérêt que vous portez à ce travail en acceptant de le juger.
Veuillez trouver ici l’expression de mes sincères remerciements.
Monsieur le Professeur Jean-Jacques ROBERT, Vous avez accepté de m’accorder l’honneur de juger ce travail.
Veuillez croire en ma profonde gratitude.
2 A tous les enseignants du département de médecine générale de Paris VI, Pour leurs conseils et leur enseignement précieux.
A tous ceux et celles que j’ai eu l’occasion de rencontrer tout à le long de mes études médicales, Pour le partage de leurs expériences et de leurs connaissances.
A l’équipe médicale et paramédicale du service de pédiatrie du CHG de Gonesse, Pour leur disponibilité, leur aide et leur encouragement, Aux docteurs : Dr Liliana MATEI, Dr Ossam ELIAS et Dr Issam BARAKAT, Merci de vos conseils avisés et de votre encouragement,
Et surtout un grand merci pour tous les enfants et leurs parents qui ont accepté généreusement de participer à cette étude et qui ont permis sa réalisation,
A ma mère, mes sœurs, mon mari et mes enfants, Merci pour votre présence précieuse encore et pour toujours.
3 PROFESSEURS DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS
UFR Médicale Pierre et Marie CURIE ‐
Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie -Site Saint-Antoine
1. AMARENCO Gérard Rééducation fonctionnelle et neurologique Hôpital ROTHSCHILD 2. AMSELEM Serge Génétique Hôpital TROUSSEAU
3. ANDRE Thierry Cancérologie Hôpital La Salpêtrière
4. ANTOINE Jean Marie Gynécologie Obstétrique / Médecine de la Reproduction Hôpital TENON 5. ARACTINGI Sélim Unité de Dermatologie Hôpital TENON
6. ARLET Guillaume Bactériologie Hôpital TENON 7. ARRIVE Lionel Radiologie Hôpital SAINT‐ANTOINE
8. AUCOUTURIER Pierre INSERM U 712 Hôpital Saint‐Antoine 9. AUDRY Georges Chirurgie viscérale infantile Hôpital TROUSSEAU
10. BALLADUR Pierre Chirurgie générale et digestive Hôpital SAINT‐ANTOINE 11. BARDET Jean (surnombre) Cardiologie Hôpital SAINT‐ANTOINE
12. BAUD Laurent Explorations fonctionnelles multidisciplinaires Hôpital TENON 13. BAUDON Jean Jacques (surnombre) Néonatologie Hôpital TROUSSEAU 14. BEAUGERIE Laurent Gastroentérologie et Nutrition Hôpital SAINT‐ANTOINE 15. BEAUSSIER Marc Anesthésie – Réanimation Hôpital SAINT‐ANTOINE 16. BENIFLA Jean Louis Gynécologie Obstétrique Hôpital ROTHSCHILD
17. BENSMAN Albert Néphrologie, Dialyses et transplantations pédiatriques Hôpital TROUSSEAU 18. BERENBAUM Francis Rhumatologie Hôpital SAINT‐ANTOINE
19. BEREZIAT Gilbert (surnombre) UMR 7079 Physiologie et physiopathologie Campus Jussieu 20. BERNAUDIN Jean François Histologie biologie tumorale Hôpital TENON
21. BILLETTE DE VILLEMEUR Thierry Neuro-pédiatrie Hôpital TROUSSEAU
22. BOCCON GIBOD Liliane (surnombre) Anatomie pathologique Hôpital TROUSSEAU 23. BONNET Francis Anesthésie réanimation Hôpital TENON
24. BORDERIE Vincent Ophtalmologie CNHO des 15/20
25. BOUCHARD Philippe Endocrinologie Hôpital SAINT‐ANTOINE 26. BOUDGHENE STAMBOULI Franck Radiologie Hôpital TENON 27. BREART Gérard Gynécologie obstétrique Hôpital TENON 28. CABANE Jean Médecine interne Hôpital SAINT‐ANTOINE 29. CADRANEL Jacques Pneumologie Hôpital TENON
30. CALLARD Patrice Anatomie pathologique Hôpital TENON
31. CAPEAU Jacqueline Inserm U.680 Faculté de Médecine P. & M. Curie
4 32. CARBAJAL SANCHEZ Ricardo Urgences pédiatriques Hôpital TROUSSEAU
33. CARBONNE Bruno Gynécologie obstétrique Hôpital SAINT‐ANTOINE 34. CARETTE Marie France Radiologie Hôpital TENON
35. CASADEVALL Nicole Hématologie biologique Hôpital SAINT‐ANTOINE 36. CAYRE Yvon Hématologie immunologie Hôpital DEBRE
37. CHAZOUILLERES Olivier Hépatologie gastro-entérologie Hôpital SAINT‐ANTOINE 38. CHOSIDOW Olivier Dermatologie – Allergologie Hôpital TENON
39. CHOUAID Christos Pneumologie Hôpital SAINT‐ANTOINE
40. CHRISTIN‐MAITRE Sophie Endocrinologie Hôpital SAINT‐ANTOINE 41. CLEMENT Annick Pneumologie Hôpital TROUSSEAU
42. CLERGUE François Détaché au Ministère des Affaires Etrangères : Hôpital Cantonal / Anesthésiologie 24, rue Micheli‐du‐Crest Genève 14 ‐ Suisse
43. COHEN Aron Cardiologie Hôpital SAINT‐ANTOINE
44. CONSTANT Isabelle Anesthésiologie réanimation Hôpital TROUSSEAU 45. COSNES Jacques Gastro‐entérologie et nutrition Hôpital SAINT‐ANTOINE 46. COULOMB Aurore Anatomie et cytologie pathologiques Hôpital TROUSSEAU 47. DAMSIN Jean Paul Orthopédie Hôpital TROUSSEAU
48. DARAI Emile Gynécologie obstétrique Hôpital TENON
49. DE GRAMONT Aimery Oncologie médicale Hôpital SAINT‐ANTOINE 50. DENOYELLE Françoise ORL et chirurgie cervico‐faciale Hôpital TROUSSEAU 51. DEVAUX Jean Yves Biophysique et médecine nucléaire Hôpital SAINT‐ANTOINE 52. DOUAY Luc Hématologie biologique Hôpital TROUSSEAU
53. DOURSOUNIAN Levon Chirurgie orthopédique Hôpital SAINT‐ANTOINE 54. DUCOU LE POINTE Hubert Radiologie Hôpital TROUSSEAU
55. DURON Françoise Endocrinologie Hôpital SAINT‐ANTOINE 56. DUSSAULE Jean Claude Physiologie Hôpital SAINT‐ANTOINE
57. FAUROUX Brigitte Gastro‐entérologie et nutrition pédiatriques Hôpital TROUSSEAU 58. FERON Jean Marc Chirurgie orthopédique et traumatologique Hôpital SAINT‐ANTOINE 59. FLEJOU Jean François Anatomie pathologique Hôpital SAINT‐ANTOINE
60. FLORENT Christian Hépato gastro‐entérologie Hôpital SAINT‐ANTOINE 61. FRANCES Camille Dermatologie – Allergologie Hôpital TENON
62. FUNCK BRENTANO Christian Pharmacologie clinique Hôpital SAINT‐ANTOINE 63. GARABEDIAN Eréa Noël ORL et chirurgie cervico‐faciale Hôpital TROUSSEAU 64. GARBARG CHENON Antoine Bactériologie virologie Hôpital TROUSSEAU 65. GATTEGNO Bernard (surnombre) Urologie Hôpital SAINT‐ANTOINE
5 66. GENDRE Jean Pierre (surnombre) Gastro‐entérologie et nutrition Hôpital SAINT‐ANTOINE
67. GIRARD Pierre Marie Maladies infectieuses et tropicales Hôpital SAINT‐ANTOINE
68. GIRARDET Jean Philippe Gastro‐entérologie et nutrition pédiatriques Hôpital TROUSSEAU 69. GIROT Robert Hématologie biologique Hôpital TENON
70. GOLD Francis Néonatologie Hôpital TROUSSEAU
71. GORIN Norbert Hématologie clinique Hôpital SAINT‐ANTOINE 72. GRATEAU Gilles Médecine interne Hôpital TENON
73. GRIMFELD Alain (surnombre) Pédiatrie orientation pneumologie et allergologie Hôpital TROUSSEAU 74. GRIMPREL Emmanuel Pédiatrie générale Hôpital TROUSSEAU
75. GRUNENWALD Dominique Chirurgie thoracique Hôpital TENON 76. GUIDET Bertrand Réanimation médicale Hôpital SAINT‐ANTOINE 77. HAAB François Urologie Hôpital TENON
78. HELARDOT Pierre Georges Chirurgie viscérale infantile Hôpital TROUSSEAU 79. HOURY Sidney Chirurgie digestive et viscérale Hôpital TENON
80. HOUSSET Chantal Biologie cellulaire – Inserm U. 680 Faculté de Médecine P. & M. Curie 81. JAILLON Patrice Pharmacologie clinique Faculté de Médecine P. & M. Curie
82. JOUANNIC Jean‐Marie Gynécologie obstétrique Hôpital TROUSSEAU
83. JUST Jocelyne Pneumologie et allergologie pédiatriques Hôpital TROUSSEAU 84. LACAINE François Chirurgie digestive et viscérale Hôpital TENON
85. LACAU SAINT GUILY Jean ORL Hôpital TENON
86. LACAVE Roger Histologie biologie tumorale Hôpital TENON
87. LANDMAN‐PARKER Judith Hématologie et oncologie pédiatriques Hôpital TROUSSEAU 88. LAROCHE Laurent Ophtalmologie CHNO des Quinze‐Vingt
89. LE BOUC Yves Explorations fonctionnelles Hôpital TROUSSEAU 90. LEBEAU Bernard Pneumologie Hôpital SAINT‐ANTOINE
91. LEGRAND Ollivier Hématologie oncologie médicale Hôpital HOTEL DIEU 92. LEVERGER Guy Hématologie et oncologie pédiatriques Hôpital TROUSSEAU 93. LEVY Richard Neurologie Hôpital SAINT‐ANTOINE
94. LIENHART André Anesthésie – Réanimation Hôpital SAINT‐ANTOINE 95. LOTZ Jean Pierre Cancérologie Hôpital TENON
96. LOUVET Christophe Oncologie médicale Hôpital SAINT‐ANTOINE 97. MARIE Jean Pierre Hématologie Hôpital HOTEL‐DIEU
98. MARSAULT Claude Radiologie Hôpital TENON
99. MASLIAH Joëlle Inserm U.538 Faculté de Médecine P. & M. Curie 100. MAURY Eric Réanimation médicale Hôpital SAINT‐ANTOINE
6 101. MAYAUD Marie Yves Pneumologie Hôpital TENON
102. MENU Yves Radiologie Hôpital SAINT‐ANTOINE
103. MEYER Bernard ORL et chirurgie cervico‐faciale Hôpital TENON
104. MEYOHAS Marie Caroline Maladies infectieuses et tropicales Hôpital SAINT‐ANTOINE 105. MICHEL Pierre Louis Cardiologie Hôpital TENON
106. MILLIEZ Jacques Gynécologie obstétrique Hôpital SAINT‐ANTOINE 107. MIMOUN Maurice Chirurgie plastique Hôpital ROTHSCHILD 108. MITANCHEZ Delphine Néonatologie Hôpital TROUSSEAU
109. MONTRAVERS Françoise Biophysique et médecine nucléaire Hôpital TENON 110. MURAT Isabelle Anesthésie réanimation Hôpital TROUSSEAU
111. NICOLAS Jean Claude Virologie Hôpital TENON
112. OFFENSTADT Georges Réanimation médicale Hôpital SAINT‐ANTOINE 113. PAQUES Michel Ophtalmologie CHNO des 15/20
114. PARC Yann Chirurgie générale et digestive Hôpital SAINT‐ANTOINE
115. PATERON Dominique Service dʹAccueil des Urgences Hôpital SAINT‐ANTOINE 116. PAYE François Chirurgie générale et digestive Hôpital SAINT‐ANTOINE 117. PERETTI Charles‐Siegfried Psychiatrie d’adultes Hôpital SAINT‐ANTOINE 118. PERIE Sophie ORL Hôpital TENON
119. PETIT Jean Claude Bactériologie virologie Hôpital SAINT‐ANTOINE 120. PIALOUX Gilles Maladies infectieuses et tropicales Hôpital TENON
121. POUPON Raoul Hépatologie et gastro‐entérologie Hôpital SAINT‐ANTOINE 122. RENOLLEAU Sylvain Réanimation néonatale Hôpital TROUSSEAU
123. RODRIGUEZ Diana Neuro‐pédiatrie Hôpital TROUSSEAU 124. RONCO Pierre Marie Néphrologie et dialyses Hôpital TENON
125. RONDEAU Eric Urgences néphrologiques – Transplantation rénale Hôpital TENON 126. ROSMORDUC Olivier Hépato gastro‐entérologie Hôpital SAINT‐ANTOINE
127. ROUGER Philippe I.N.T.S. 6, rue Alexandre Cabanel 75739 Paris cedex 15 128. ROUZIER Roman Gynécologie obstétrique Hôpital TENON
129. ROZENBAUM Willy Maladies infectieuses et tropicales Hôpital SAINT‐LOUIS 130. SAHEL José Alain Ophtalmologie CHNO des 15/20
131. SAUTET Alain Chirurgie orthopédique Hôpital SAINT‐ANTOINE 132. SEZEUR Alain Chirurgie générale Hôpital des DIACONESSES
133. SIFFROI Jean Pierre Génétique et embryologie médicales Hôpital TROUSSEAU 134. SOUBRIER Florent Département de génétique Groupe Hospitalier PITIE SALPETRIERE 135. TALBOT Jean Noël Biophysique médecine nucléaire Hôpital TENON
7 136. THIBAULT Philippe (surnombre) Urologie Hôpital TENON
137. THOMAS Guy Psychiatrie d’adultes Hôpital SAINT‐ANTOINE
138. THOUMIE Philippe Rééducation neuro‐orthopédique Hôpital ROTHSCHILD 139. TIRET Emmanuel Chirurgie générale et digestive Hôpital SAINT‐ANTOINE 140. TOUBOUL Emmanuel Radiothérapie Hôpital TENON
141. TOUNIAN Patrick Gastro‐entérologie et nutrition pédiatriques Hôpital TROUSSEAU 142. TRAXER Olivier Urologie Hôpital TENON
143. TRUGNAN Germain Inserm U538 Faculté de Médecine P. & M. Curie 144. TUBIANA Jean Michel (surnombre) Radiologie Hôpital SAINT‐ANTOINE
145. UZAN Serge Gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction Hôpital TENON 146. VALLERON Alain Jacques Unité de santé publique Hôpital SAINT‐ANTOINE
147. VAYSSAIRAT Michel Cardiologie Hôpital TENON
148. VAZQUEZ Marie Paule Chirurgie maxillo‐faciale et stomatologie Hôpital TROUSSEAU 149. WENDUM Dominique Anatomie pathologique Hôpital SAINT‐ANTOINE
150. WISLEZ Marie Pneumologie Hôpital TENON
PROFESSEURS DES UNIVERSITES-PRATICIENS HOSPITALIERS UFR Médicale Pierre et Marie CURIE ‐
Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie -Site de la PITIE
1. ACAR Christophe CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIO-VASCULAIRE 2. AGID Yves FEDERATION DE NEUROLOGIE (surnombre)
3. AGUT Henri BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE-HYGIENE 4. ALLILAIRE Jean-François PSYCHIATRIE D’ADULTES 5. AMOURA Zahir MEDECINE INTERNE
6. ASTAGNEAU Pascal EPIDEMIOLOGIE/SANTE PUBLIQUE 7. AURENGO André BIOPHYSIQUE et MEDECINE NUCLEAIRE 8. AUTRAN Brigitte IMMUNOLOGIE
9. BARROU Benoît UROLOGIE 10. BASDEVANT Arnaud NUTRITION
11. BAULAC Michel ANATOMIE / NEUROLOGIE 12. BAUMELOU Alain NEPHROLOGIE
13. BELMIN Joël MEDECINE INTERNE Ivry
8 14. BENHAMOU Albert CHIRURGIE VASCULAIRE
15. BENVENISTE Olivier MEDECINE INTERNE
16. BERTRAND Jacques-Charles STOMATOLOGIE ET CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE 17. BITKER Marc Olivier UROLOGIE
18. BODAGHI Bahram OPHTALMOLOGIE
19. BOISVIEUX Jean-François BIOSTATISTIQUES et INFORMATIQUE MEDICALE (surnombre) 20. BOURGEOIS Pierre RHUMATOLOGIE
21. BRICAIRE François MALADIES INFECTIEUSES - MALADIES TROPICALES 22. BRICE Alexis GENETIQUE
23. BRUCKERT Eric ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES
24. CABANIS Emmanuel RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE - (surnombre) 25. CACOUB Patrice MEDECINE INTERNE (Chef de service par intérim)
26. CALVEZ Vincent VIROLOGIE ET BACTERIOLOGIE
27. CAPRON Frédérique ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUE 28. CARPENTIER Alexandre NEUROCHIRURGIE
29. CATALA Martin CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE (département de génétique) 30. CATONNE Yves CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE 31. CAUMES Eric MALADIES INFECTIEUSES - MALADIES TROPICALES 32. CESSELIN François BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE 33. CHAMBAZ Jean BIOLOGIE CELLULAIRE
34. CHARTIER-KASTLER Emmanuel UROLOGIE 35. CHASTRE Jean REANIMATION MEDICALE 36. CHERIN Patrick MEDECINE INTERNE
37. CHIGOT Jean-Paul CHIRURGIE GENERALE (surnombre) 38. CHIRAS Jacques RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE III 39. CLEMENT-LAUSCH Karine NUTRITION
40. CLUZEL Philippe RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE II 41. COHEN David PEDO-PSYCHIATRIE
42. COHEN Laurent NEUROLOGIE
43. COMBES Alain REANIMATION MEDICALE
44. CORIAT Pierre ANESTHESIOLOGIE et REANIMATION CHIRURGICALE 45. CORNU Philippe NEURO-CHIRURGIE
46. COURAUD François BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE 47. DANIS Martin PARASITOLOGIE (surnombre)
48. DAUTZENBERG Bertrand PNEUMOLOGIE
9 49. DAVI Frédéric HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE
50. DEBRE Patrice IMMUNOLOGIE
51. DELATTRE Jean-Yves NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) 52. DERAY Gilbert NEPHROLOGIE
53. DERENNE Jean-Philippe PNEUMOLOGIE (surnombre) 54. DOMMERGUES Marc GYNECOLOGIE - OBSTETRIQUE
55. DORMONT Didier RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE 56. DUBOIS Bruno NEUROLOGIE 57. DURON Jean-Jacques CHIRURGIE DIGESTIVE (surnombre)
58. DUGUET Alexandre PNEUMOLOGIE
59. DUYCKAERTS Charles ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES 60. EYMARD Bruno NEUROLOGIE
61. FAUTREL Bruno RHUMATOLOGIE
62. FERRE Pascal BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE 63. FONTAINE Bertrand FEDERATION DE NEUROLOGIE 64. FOSSATI Philippe PSYCHIATRIE D’ADULTES
65. FOURET Pierre ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES
66. GANDJBAKHCH Iradj CHIRURGIE THORACIQUE et CARDIO-VASCULAIRE (surnombre) 67. GIRERD Xavier THERAPEUTIQUE / ENDOCRINOLOGIE
68. GOROCHOV Guy IMMUNOLOGIE
69. GRENIER Philippe RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE II
70. GRIMALDI André ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES 71. HAERTIG Alain MEDECINE LEGALE / UROLOGIE
72. HANNOUN Laurent CHIRURGIE GENERALE
73. HAUW Jean-Jacques ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES (surnombre) 74. HELFT Gérard DEPARTEMENT DE CARDIOLOGIE
75. HERSON Serge THERAPEUTIQUE /MEDECINE INTERNE
76. HEURTIER Agnès ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES 77. HOANG XUAN Khê NEUROLOGIE
78. ISNARD Richard CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES 79. ISNARD-BAGNIS Corinne NEPHROLOGIE
80. JARLIER Vincent BACTERIOLOGIE-HYGIENE 81. JOUVENT Roland PSYCHIATRIE D'ADULTES
82. KATLAMA née WATY Christine MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES 83. KHAYAT David ONCOLOGIE MEDICALE
84. KIEFFER Edouard CHIRURGIE VASCULAIRE
10 85. KLATZMANN David IMMUNOLOGIE
86. KOMAJDA Michel CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES 87. KOSKAS Fabien CHIRURGIE VASCULAIRE 88. LAMAS Georges OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE
89. LANGERON Olivier ANESTHESIOLOGIE
90. LAZENNEC Jean-Yves ANATOMIE / CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE 91. LE FEUVRE Claude DEPARTEMENT DE CARDIOLOGIE
92. LEBLOND née MISSENARD Véronique HEMATOLOGIE CLINIQUE 93. LEENHARDT Laurence ENDOCRINOLOGIE / MEDECINE NUCLEAIRE 94. LEFRANC Jean-Pierre CHIRURGIE GENERALE
95. LEHERICY Stéphane RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE III 96. LEHOANG Phuc OPHTALMOLOGIE
97. LEMOINE François IMMUNOLOGIE
98. LEPRINCE Pascal CHIRURGIE THORACIQUE
99. LUBETZKI ép. ZALC Catherine FEDERATION DE NEUROLOGIE 100. LYON-CAEN Olivier FEDERATION DE NEUROLOGIE
101. MALLET Alain BIOSTATISTIQUES ET INFORMATIQUE MEDICALE 102. MARIANI Jean BIOLOGIE CELLULAIRE/MEDECINE INTERNE 103. MAZERON Jean-Jacques RADIOTHERAPIE
104. MAZIER Dominique PARASITOLOGIE
105. MEININGER Vincent NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) 106. MENEGAUX Fabrice CHIRURGIE GENERALE
107. MERLE-BERAL Hélène HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE
108. METZGER Jean-Philippe CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES 109. MONTALESCOT Gilles CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES 110. OPPERT Jean-Michel NUTRITION
111. PASCAL-MOUSSELLARD Hugues CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE 112. PAVIE Alain CHIR. THORACIQUE et CARDIO-VASCULAIRE.
113. PERRIGOT Michel REEDUCATION FONCTIONNELLE 114. PETITCLERC Thierry BIOPHYSIQUE / NEPHROLOGIE 115. PIERROT-DESEILLIGNY Charles NEUROLOGIE 116. PIETTE François MEDECINE INTERNE - Ivry
117. PIETTE Jean-Charles MEDECINE INTERNE 118.POIROT Catherine CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE 119. POYNARD Thierry HEPATO-GASTRO-ENTEROLOGIE
120. PUYBASSET Louis ANESTHESIOLOGIE REANIMATION CHIRURGICALE 121. RATIU Vlad HEPATO - GASTRO - ENTEROLOGIE
11 122. RICHARD François UROLOGIE
123. RIOU Bruno ANESTHESIOLOGIE/URGENCES MEDICO-CHIRURGICALE 124. ROBAIN Gilberte REEDUCATION FONCTIONNELLE -- Ivry
125. ROUBY Jean-Jacques ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION CHIRURGICALE 126. SAMSON Yves NEUROLOGIE/URGENCES CEREBRO-VASCULAIRES
127. SIMILOWSKI Thomas PNEUMOLOGIE
128. SPANO Jean-Philippe ONCOLOGIE MEDICALE
129. THOMAS Daniel CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES 130. TOUITOU Yvan NUTRITION / BIOCHIMIE (surnombre)
131. TOURAINE Philippe ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES 132. VAILLANT Jean-Christophe CHIRURGIE GENERALE
133. VAN EFFENTERRE Rémy NEURO-CHIRURGIE 134. VERNANT Jean-Paul HEMATOLOGIE CLINIQUE
135. VERNY Marc MEDECINE INTERNE (Marguerite Bottard) 136. VIDAILHET Marie-José NEUROLOGIE
137. VOIT Thomas PEDIATRIE NEUROLOGIQUE 138. WILLER Jean-Vincent PHYSIOLOGIE
139. ZELTER Marc PHYSIOLOGIE / EXPLORATIONS FONCTIONNELLES
12
Table des matières
1. Introduction ...14
1.1. Intérêt de la question...15
1.2. Définition du diabète de type 1 : ...17
1.3. Le diagnostic du diabète de type 1 ...18
1.4. La pathogénèse du diabète de type 1 ...20
1.4.1. La prédisposition génétique ...21
1.4.2. La réaction auto-immune ...22
1.4.3. Les facteurs environnementaux ...24
1.5. Rappel épidémiologique sur le diabète de type 1 ...27
1.6. Le rôle de la médecine générale ...36
2. Matériels et méthode ...38
2.1. Le type de l’étude ...39
2.2. La population étudiée ...39
2.3. Le lieu de l’étude ...39
2.4. Le déroulement de l’étude ...40
2.4.1. Les variables d’intérêts ...40
2.4.2. Variables générales ...40
2.4.3. Les variables spécifiques aux sujets diabétiques ...42
2.4.4. Recueil des données ...42
2.4.5. La construction ...42
2.4.6. L’analyse statistique ...42
3. Résultats ...44
3.1. Qualité des réponses ...45
3.2. Variables communes des diabétiques de type 1 et des témoins ...45
3.2.1. Données sociodémographiques...45
3.2.2. Données anténatales...46
3.2.3. Données néonatales ...46
3.2.4. Les antécédents personnels ...46
3.2.5. Les antécédents familiaux ...47
3.2.6. L’alimentation ...47
3.2.7. La pollution domestique ...48
3.2.8. Les Infections et les vaccinations ...48
3.3. Modélisation du risque de diabète de type 1 ...49
13
3.4. Variables spécifiques des diabétiques de type 1 ...51
3.4.1. Dossiers étudiés ...51
3.4.2. Incidence ...51
3.4.3. Population ...52
3.4.4. Saisonnalité du diabète ...53
3.4.5. Modes de découverte du diabète ...55
3.4.6. Le tableau clinique inaugural ...55
3.4.7. Biologie à l’arrivée...56
3.4.8. Bilan étiologique du diabète ...57
3.4.9. La recherche des facteurs déclenchant le diagnostic ...59
4. Discussion ...60
4.1. Rappel des principaux résultats...61
4.1.1. Les résultats en analyse univariée ...61
4.1.2. Les résultats en analyse multivariée ...63
4.2. Validité interne de l’étude ...64
4.2.1. Les limites du travail ...64
4.2.1. La méthode d’analyse et les forces du travail ...65
4.3. Validité externe de l’étude ...65
4.4. Discussion des principaux résultats ...66
4.5. Plus-value apportée par notre travail ...73
4.6. Conclusion ...75
5. Références bibliographiques ...76
6. Annexe – Tableaux sources ...81
6.1. Tableau 1 : tableau des variables et leurs codes ...81
6.2. Tableau 2 : Caractéristiques sociodémographiques, antécédents médicaux et familiaux et données environnementales de la population d’étude ...85
6.3. Tableau 3 : Tableau des variables spécifiques des diabétiques ...90
6.4. Tableau 4 : variables associées au diabète de type 1 en analyse univariée ...93
6.5. Tableau 5 : Régression logistique multivariée de la survenue du diabète de type1 ...94
6.6. Tableau 6 : Estimation des odds ratio associés au risque de diabète de type 1 ...95
7. Résumé ...96
8. Mots clés ...96
14
1. Introduction
15
1.1. Intérêt de la question
Le diabète de type 1 est une maladie chronique diagnostiquée le plus souvent à un âge jeune (2/3 des cas avant 20 ans) avec une augmentation persistante de l’incidence sur l’échelle mondiale depuis une vingtaine d’années (3-5% par an) et notamment dans les tranches d’âge les plus jeunes à savoir les moins de 5 ans.
C’est une pathologie émaillée de complications aigues qui peuvent être graves en l’occurrence l’acidocétose diabétique; mais aussi de complications chroniques inévitables liées aux micro-
angiopathies et aux macro-angiopathies (néphropathie, rétinopathie, neuropathie et atteintes cardio- vasculaires).C’est donc une maladie qui demande un vrai investissement sur le plan familial, social et économique.
L’accélération de l’incidence du diabète de type 1 dont les prédictions sont un accroissement rapide et continu, le très jeune âge au moment du diagnostic ainsi que le caractère chronique de la maladie aboutiront à l’augmentation du nombre de patients ; ce qui va conduire de plus en plus de médecins généralistes à diagnostiquer et à prendre en charge le diabète de type 1.
Cette augmentation du nombre de patients diabétiques de type 1 associée à la morbi-mortalité va engendrer d’énormes dépenses de santé .Il est donc nécessaire d’explorer toutes les pistes
thérapeutiques possibles ; et le développement des stratégies de prévention en fait partie. L’objectif de la prévention primaire serait d'intervenir avant l’apparition de l’auto-immunité. Ces mesures
concerneraient particulièrement les jeunes enfants car il a été constaté que les anticorps des cellules bêta sont déjà détectables dans le sang dans les deux premières années de vie lorsque le diagnostic de la maladie est porté avant le début de la puberté.
Le but de notre travail consiste à identifier des facteurs associés à l’apparition du diabète de type 1 car cette étape est nécessaire pour pouvoir promouvoir dans l’avenir des stratégies de prévention ; par la suppression des facteurs environnementaux déclencheurs du processus de la maladie (prévention primaire) ou par la modulation du processus destructeur avant l'apparition du diabète clinique
(prévention secondaire).
16 Pour répondre à notre objectif, nous avons mené une étude cas témoins auprès de 164 enfants âgés de moins de 19 ans et nous avons évalué l’association des facteurs environnementaux anténataux, néonataux et infantiles précoces et le risque de la survenue d’un diabète de type 1.
Pour cela nous avons fait un bilan sur les différents facteurs associés au diabète de type 1 évoqués dans la littérature scientifiques et nous les avons testés sur un échantillon de patients diabétiques à l’aide des données rétrospectives médico-socio-psychologique et biologique recueillies jusqu’au moment du diagnostic de la maladie avec un bras témoin permettant une analyse comparative.
17
1.2. Définition du diabète de type 1 :
Anciennement appelé diabète « maigre » ou diabète « juvénile » ou diabète
insulinodépendant « DID », le diabète de type 1 (DT1) se définit selon l’ADA 2012 (American Diabetes Association) par une hyperglycémie chronique mesurée par une des méthodes suivantes (1-4) :
-Une glycémie à jeun supérieure à 1.26 g/l (7 mMol/l), à jeun est défini comme aucun apport calorique depuis au moins 8 heures.
Ou
-Une glycémie aléatoire supérieure à 2 g/l (11.1 mMol/l) associée à des signes d’hyperglycémie, aléatoire est définie comme à n’importe quelle heure de la journée et sans considération de temps après un repas.
Ou
-Une glycémie 2 heures après une d’hyperglycémie provoquée par voie orale (HGPO) supérieure à 2 g/l (11.1 mMol/l). (Le test devrait être réalisé selon les critères de l’OMS, avec l’équivalent de 75 g de glucose anhydre dissous dans l’eau ou 1,75 g/kg de poids avec un maximum de 75 g)
Ou
-Une HB1AC ≥ 6,5%. En 2009, un comité international d'experts composé de représentants de l’ADA, la Fédération Internationale du Diabète (FID) et de l'Association européenne pour l'étude du diabète (EASD) a recommandé l'utilisation du dosage de l' HB1AC pour diagnostiquer le diabète, avec un seuil ≥ 6,5%, et l'ADA a adopté ce critère en 2010. Le test doit être effectué dans un laboratoire en utilisant une méthode qui est le programme national de normalisation des hémoglobines glyquée (NGSP) certifié et normalisé au Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). L’ADA a rajouté ce dernier critère en 2011.
Ces anomalies glycémiques doivent être confirmées par une 2e mesure, le jour suivant, en l’absence d’une hyperglycémie évidente ou associée à une décompensation métabolique aigue.
Ces valeurs représentent le seuil d’apparition des micro-angiopathies d’après des études épidémiologiques.
18
1.3. Le diagnostic du diabète de type 1
Le diabète de type 1 touche un enfant ou un adulte jeune généralement avant l’âge de 35 ans, et sans antécédent familial de diabète de type 1 dans 85-90% des cas.
Le diagnostic clinique du diabète de type 1 :
-il se fait généralement (60-75%) devant un syndrome cardinal ; un tableau d’hyperglycémie caractéristique qui évolue en quelques jours à quelques semaines associant une polyurie-polydipsie- polyphagie, un amaigrissement rapide, une asthénie marquée et parfois des troubles visuels.
-L’acidocétose est révélatrice du diabète de type 1 dans la moitié des cas (30-40%) et elle est d’autant plus fréquente chez les tout petits. Elle peut entraîner une lourde morbidité, voire le décès (5).Le diagnostic se fait alors devant un tableau d’acidocétose diabétique (6) associant le syndrome cardinal , les signes de la cétose (l’haleine acétonémique )et les signes de l’acidose métabolique (la dyspnée de
Kussmaul liée à l’acidose métabolique, les signes digestifs : nausées, vomissements, douleurs abdominales et l’altération de la conscience allant de la somnolence (40 %) au coma (10 %).
Le diagnostic para- clinique du diabète de type 1:
confirmer l’hyperglycémie selon les critères de l’ADA 2012.
confirmer l’insulinopénie :
-La Bandelette urinaire : la glycosurie traduit une glycémie élevée. Le seuil rénal varie entre 1,30 et 3 ,00 g/L ; la présence d’acétone traduit la carence en Insuline.
-Le dosage du peptide C plasmatique à jeun.
-Le dosage de l’insulinémie.
rechercher les signes de l’acidocétose : L’acidocétose diabétique est définie selon la conférence de consensus ESPE/LWPES de 2004(7) par une glycémie veineuse supérieure à 11.1 mMol/L, un pH veineux inférieur à 7,30 et/ou des bicarbonates inférieurs à 15 mMol/L et la présence d’une cétonurie associée supérieure à deux croix sur le bandelette urinaire et/ou une cétonémie >0.6 mMol/l.il y a 3 stades de sévérité :
L’Acidocétose légère : pH < 7,30 et /ou bicarbonates < 15 mMol/L.
L’Acidocétose modérée : pH < 7,20 et /ou bicarbonates < 10 mMol/L.
L’Acidocétose sévère : pH< 7,10 et/ou bicarbonates < 5 mMol/L.
19
Rechercher la nature auto-immune du diabète :
Rechercher les auto-anticorps anti-ICA (anti îlots), anti GAD (anti glutamate décarboxylase), anti-IAA (anti insuline) et anti-IA2 (anti tyrosine-phosphatase). Un ou plusieurs auto-anticorps sont présents au
diagnostic dans 85 à 90 % des cas.
la recherche des haplotypes de susceptibilité : gènes HLA de la classe II.
L’ADA distingue 2 sous types du diabète de type 1 selon mécanisme étiologique :
A- diabète de type 1 auto-immun : le plus fréquent en Europe (90%).Le processus auto- immun est confirmé par la présence d’auto anticorps. Il inclue diabète de type 1 lent ou LADA (latent auto-immune Diabetes in adult où l’insulinothérapie va s’avérer nécessaire en 2 à 10 ans).
B- diabète de type 1 idiopathique : c’est une forme très rare, caractérisée par l’absence d’auto-anticorps, dans la plupart des cas il s’agit de patients originaires de l’Afrique sub- saharienne (épisodes de cétose pouvant se répéter, entrecoupés de phases de rémission) ou originaire du japon.
Le seul traitement à l’heure actuelle reste l’insulinothérapie pluriquotidienne à vie qui doit être initiée de préférence en urgence et à l’hôpital car l’évolution vers l’acidocétose peut être rapide.
20 1.4. La pathogénèse du diabète de type 1
Le diabète de type 1 est caractérisé par une carence absolue en insuline ; une hormone nécessaire à l’utilisation du glucose par les cellules périphériques et son insuffisance se traduit par une
hyperglycémie chronique qui a des répercussions néfastes à court et à long terme au niveau des organes cibles notamment les yeux, les reins, les nerfs, le cœur et les vaisseaux sanguins.(8)
Cette carence est secondaire à la destruction irréversible auto-immune ou de cause inconnue (9) des cellules pancréatiques endocrines β insulino-sécrétrices au niveau des ilots de Langerhans.
Le diabète de type 1 est une réaction auto-immune amorcée par l’adjonction de facteurs
déclenchants environnementaux propices et indéterminés sur un terrain de susceptibilité génétique liée essentiellement au complexe HLA, en particulier HLA de classe II (10, 11)
L’histoire naturelle reconstruite d’après l’étude des modèles animaux et des études de familles est illustrée par le schéma dit de G. Eisenbach. On retrouve la succession des phases suivantes :
une phase de prédisposition génétique avant le déclanchement de l’auto-immunité par un facteur extérieur.
une phase préclinique où les mécanismes immuns détruisent la cellule bêta.
La phase de pré-diabète où la glycémie à jeun est encore préservée mais la glycémie après charge en glucose HGPO est pathologique du fait d’une sécrétion d’insuline diminuée mais encore équivalente à 20 % de la sécrétion normale.
une phase clinique d’hyperglycémie par carence en insuline correspondant à la destruction de plus de 85-90 % de la masse des cellules bêta ;
une phase clinique séquellaire où les quelques cellules restantes seraient appelées à disparaître complètement au bout de quelques années.
21
Figure 1 Histoire naturelle du diabète de type 1
1.4.1. La prédisposition génétique
Elle est toujours présente même si dans 85-90 % des cas il n’existe pas d’antécédent familial de diabète de type 1 (12) car elle est plurigénique avec au moins 40 gènes en cause. Néanmoins, on sait qu’uniquement 10 % des personnes génétiquement susceptibles développent la maladie, ce qui sous- entend que des facteurs environnementaux sont nécessaires pour déclencher la destruction des cellules bêta.(5)
La susceptibilité génétique au diabète de type 1 est médiée principalement par les gènes du système HLA (50%) qui se situent sur le bras court du chromosome 6 au niveau des gènes du système HLA de classe II (HLA-DR3, DR4, DQB1*0201 et DQB1*0302) .Il existe aussi des HLA protecteurs (DR2, DQ, W1-2, DQB1*0602)(8).
Outre les gènes du système HLA, il existe d’autres gènes (13):
- des éléments variables au sein du gène de l’insuline : variant de susceptibilité qui se situe dans la région du gène de l’insuline, appelé IDDM2 et connu aussi sous le nom (VNTR-INS variable number tandem repeat)(5) , qui peuvent être responsables d’une sous-expression de l’insuline au niveau des cellules épithéliales thymiques et représentent 10% de la susceptibilité génétique ;
- le gène codant le CTLA-4, récepteur lié au phénomène d’immunomodulation des lymphocytes T.
- le PTP-N22, codant une tyrosine phosphatase qui module l’activation du récepteur T et dont le lien avec cette mutation est retrouvé pour beaucoup de maladies auto-immunes.
22 Il y a un risque relatif de 3 à 5, lorsqu’il existe un allèle HLA DR3 ou DR4. Le risque relatif atteint 20 à 40 lorsque les deux allèles DR3 et DR4 sont associés. Ainsi, le risque pour des frères et sœurs d’un enfant diabétique peut être précisé en fonction de l’identité HLA avec l’enfant atteint.
Le risque est de 15 % lorsque les frères ou sœurs présentent les deux haplotypes HLA en commun avec l’enfant diabétique. Il n’est que de 7 % lorsqu’ils n’ont qu’un seul haplotype en commun et il est inférieur à 1 % lorsque les deux haplotypes sont différents.
Le risque de diabète chez le jumeau homozygote d’un patient diabétique de type 1 est d’environ 36% ; 4%
pour la fratrie à l’âge de 20 ans et de 9,6% à l’âge 60 ans; comparé à 0,5% pour la population générale et le risque est plus élevé chez les frères et sœurs si le diabète a été diagnostiqué à un plus jeune âge.
Le diabète de type 1 est 2 à 3 fois plus fréquent chez les enfants d’un père qui a un diabète de type 1(3,6- 8,5%)que si c’est la mère (1,3-3,6%) (14, 15) ;la transmission se ferait préférentiellement d’un père à sa fille, et de façon plus prépondérante dans la tranche d’âge des 0-4 ans(5)
L’analyse des groupes HLA :
Elle a son intérêt pour le calcul du risque dans la fratrie; en revanche, l’identification de gènes protecteurs aurait plus d’intérêt pour le calcul du risque. Cette démarche de dépistage est réservée à des centres de recherche car actuellement aucune immunomodulation préventive ne s’est avérée efficace pour
empêcher l’apparition du diabète (immunosuppresseurs, insulinothérapie sous-cutanée, orale ou nasale, nicotinamide, vaccination BCG, etc.). Une intervention préventive à l’heure actuelle ne peut donc se concevoir que dans le cadre d’un protocole expérimental.
1.4.2. La réaction auto-immune
Le diabète de type 1 est une maladie chronique à médiation cellulaire de type Th1(Cellule T helper type 1) qui agit par l’ activation anormale du système immunitaire faisant intervenir le lymphocyte T dans un processus auto-immun sélectif .Ce processus abouti à l’inflammation de l’îlot de Langerhans (l’insulite) puis à la destruction sélective des cellules endocrines bêta par les lymphocytes cytotoxiques par les cytokines macrophagiques.
Le processus auto-immun se déroule insidieusement entre quelques mois à plusieurs années (5- 10ans), pendant cette phase, dite de pré-diabète, la réduction de la masse des cellules β n’est pas assez importante pour provoquer l’hyperglycémie ; c’est uniquement lorsque plus de 90 % des cellules β sont détruites que l’hyperglycémie et les symptômes apparaissent dévoilant ainsi la maladie. C’est une phase
23 donc totalement asymptomatique mais des auto-anticorps sont détectables. En effet ; au cours de la réaction auto-immune en plus des lymphocytes T d’autres lymphocytes interviennent, les lymphocytes B qui produisent des auto-anticorps dirigés contre certains antigènes pancréatiques dont les principaux sont : l’insuline et la pro-insuline ; la GAD (décarboxylase de l’acide glutamique) et l’IA2 (islet antigen number 2, apparenté à une tyrosine phosphatase).
Ces auto-anticorps n’ont pas eux-mêmes de rôle pathogène majeur mais sont des marqueurs du processus auto-immun pathologique. Au moins l’un des auto-anticorps circulants suivants est détectable dans 90 % des cas au diagnostic (8) :
Les anticorps anti-îlots (islet cell anti body : ICA) : les plus fréquents chez l’enfant, ils sont présents dans 90 % des cas au moment du diagnostic clinique.
Les anticorps anti-GAD (glutamate acide décarboxylase) : Ces anticorps sont dirigés contre une enzyme ubiquitaire responsable de la synthèse du GABA, mais qui est exprimée au niveau pancréatique. Ils sont présents très tôt dans le pré-diabète, 80 % des cas au début du diabète jusqu’à 10 ans avant le diagnostic.
Les auto-anticorps anti-insuline : retrouvés dans 30 à 60 % des cas au moment du diagnostic (avant la mise sous insuline), ils sont plus fréquents chez l’enfant de moins de 15 ans,
essentiellement chez les moins de 5 ans.
Les anticorps anti-IA2 : dirigés contre une phosphatase membranaire des cellules β,ils sont présents dans 38 à 51 % des cas.
Les anticorps anti Zn T-8 : nouvel anticorps retrouvé dans 60 à 80 % des cas de diabète de type 1 dirigé contre le Zn T-8 ou Slc30A8, un transporteur qui contrôle les mouvements du zinc ce qui joue sur la stabilisation de la molécule d’insuline.
Le dosage sanguin des auto-anticorps :
Il présente un bon marqueur biologique pour confirmer le diagnostic de diabète de type 1 devant une hyperglycémie. Il permet aussi de dépister (16) cette maladie auto-immune avant l’apparition de l’hyperglycémie dans le cadre d’un diagnostic préclinique et l’évaluation du risque au sein des fratries.
Le dosage additionnel des anticorps anti-ICA, anti-GAD, anti-IA2 et anti-insuline permet de quantifier le risque présenté par ces populations encore indemnes. D’après les études familiales, la positivité de trois ou quatre auto-anticorps est associée à un risque élevé entre 60 et 100 % de développer un diabète de type 1 au cours des 5 à 10 années suivantes.
24 Des études préliminaires effectuées en population générale indiquent que la valeur prédictive des auto- anticorps pour le diabète de type 1 est du même ordre de grandeur dans la population générale des pays qui ont une forte incidence de la maladie(5).Le dépistage permet à l’heure actuelle d’inclure ces patients à haut risque dans des programmes de recherche sur les facteurs de risques non génétiques.
1.4.3. Les facteurs environnementaux
Les facteurs environnementaux sont probablement à l’origine de l’initiation du processus auto- immunitaire (8, 17) qui peut durer plusieurs mois à plusieurs années.
Leur existence est suggérée par le fait que 50 % des paires de jumeaux sont non concordants pour le diabète de type 1,que uniquement 10 % des personnes présentant une prédisposition génétique développent la maladie, l’existence d’un gradient nord-sud , la saisonnalité du diagnostic en hivers entre octobre et mars et que l’incidence du diabète de type 1 augmente à une vitesse plus rapide que celle d’une pathologie qui serait causée par une éventuelle sélection génique.(5)
Le rôle des infections (14, 18-27) :
Ce rôle des infections dans la pathogénèse du diabète de type 1 est suspecté mais non démontré.
De nombreux virus ont été incriminés sans preuve formelle, comme les entérovirus, le virus Coxsackie B (CVB), les oreillons, la rubéole, le cytomégalovirus, parvovirus, les rotavirus(8). La seule preuve clairement identifiée est la rubéole congénitale où on a une haute prévalence du diabète de type 1 d’environ 20 % associée. Parmi les autres arguments en faveur du rôle des virus, la présence du virus coxsackie B4 isolé dans le pancréas d’enfant décédé lors de la découverte du diabète. Certains virus pourraient présenter un antigène commun avec des protéines de cellule β « mimétisme cellulaire » (virus coxsackie ou cytomégalovirus). L’infection virale pourrait être responsable de la sécrétion de cytokines, en particulier d’interféron γ, favorisant par différents mécanismes le développement de la réaction auto-immune au niveau pancréatique.
Inversement, certaines infections virales pourraient protéger de la maladie les coxsackies du groupe B2 (CV-B2) par exemple et certaines parasitoses. En Sardaigne où le taux d’incidence est le plus élevé dans le monde, qui a connue après la deuxième guerre mondiale l’amélioration du niveau socio- économique et des normes d’hygiène a conduit à l’éradication du paludisme. Les zones avec un passé de morbidité importante due au paludisme semblent avoir actuellement un risque moindre de diabète de
25 type 1 ; il semblerait donc que le Plasmodium falciparum et les infections parasitaires peuvent jouer un rôle protecteur et leur éradication aurait conduit à des changements radicaux après les années 50 en Sardaigne.
Le rôle des infections maternelles durant la grossesse est également incriminé notamment pour l’entérovirus et la rubéole (21, 24, 25)
Le rôle de l’alimentation précoce (8, 13, 26, 28, 29)
l’introduction trop précoce des protéines du lait de vache (16, 17, 30, 31) ou les céréales ou le gluten (32) ou les toxique (les nitrites de l’eau, et des boites de conserves ) ou la diversification précoce(33) ont aussi été suspectées, mais là encore la preuve directe de leur implication dans le diabète manque.
Les carence en vitamine D ou le manque d’exposition au soleil sont très fortement étudiés et en faveur de cette hypothèse la présence du gradient nord-sud (34-36)
L'introduction trop précoce ou trop tardive de céréales ou de gluten : l’exposition au gluten dans les trois premiers mois de la vie ou après 6 mois favoriserait la survenue du diabète de type 1.
L’introduction précoce de la diversification alimentaire dans les trois premiers mois de la vie est un facteur de risque du diabète de type 1.
Le rôle protecteur de la supplémentation correcte en vitamine D : La vitamine D agit sur les cellules immunitaires qui présentent des récepteurs à la vitamine D et à la 1-25-dihydroxyvitamine D. Le déficit en vitamine D est susceptible de favoriser les maladies auto-immunes. L’exposition aux rayons UV a diminué (mode de vie à l’intérieur et protection solaire) et les enfants reçoivent actuellement moins de vitamine D par peur de la toxicité dans les 20 dernières années.
la théorie hygiéniste (16-18, 37-41)
Cette hypothèse suggère que notre environnement trop propre et trop protégé par les mesures d’hygiène avec un faible taux d’infections infantiles et la rareté des contacts avec les autres enfants(enfant unique ou l’ainé ou ne partageant pas de chambre avec la fraterie) sont des marqueurs d’une certaine richesse et peuvent influencer le développement du système auto-immun qui aura une mauvaise maturation les 2 premières années de la vie ce qui favoriserait l’émergence par la suite de l’atopie et des maladies auto-immunes, dont le diabète. Ils pourraient expliquer en partie « le gradient nord-sud ».
Une étude comparative entre la Lituanie et la Suède a signalé qu’un contact précoce aux antigènes microbiens pourrait prévenir l’apparition du diabète auto-immun et que certaines infections non spécifiques lors de la première année de vie réduiraient le risque de diabète infantile.(5)
26
l’hypothèse accélératrice :
L’influence des mensurations de la naissance : Une augmentation du poids ou de la taille de naissance ou du Le rapport poids/taille à la naissance entraine un risque plus Important de diabète de type 1; car l’excès nutritif chez le fœtus serait à l’origine de la surcharge de la cellule bêta et qui la rendrait plus fragile et favoriserait son apoptose.
La vitesse de croissance staturale et pondérale : Certaines études ont fait le lien entre les
conséquences de la suralimentation des enfants dans les 50 dernières années et l’augmentation du diabète par le biais de l’augmentation du poids, de la taille et de l’IMC. En effet, notre mode de vie est responsable de l’accroissement de l’obésité et donc de l’insulinorésistance. L’excès pondéral et
alimentaire nécessite un fonctionnement accru de la cellule bêta qui pourrait déclencher la réponse auto-immune et induire son apoptose. C’est l’hypothèse accélératrice qui pourrait, en partie, expliquer l’augmentation des diabètes de type 1 et 2. La prise de poids dans la petite enfance est responsable d’un excès de stimulation de la cellule bêta provoquent une surexpression antigéniques ce qui la rend plus vulnérable aux phénomènes auto-immuns.
Des arguments sociodémographiques ont été décrits :
L’âge avancé de la mère et du père à la naissance sont des facteurs de risque du diabète de type 1.
Le rang de naissance dans la fratrie: être l’ainé de sa fratrie est considéré aussi comme un facteur de risque.
Le climat froid : Le climat froid augmente les besoins en insuline et pourrait expliquer le classique gradient Nord-Sud du diabète de type 1 en Europe et aux Etats-Unis. Cependant les autres maladies auto-immunes présentent ce même gradient.
Le revenu du foyer élevé.
L’association à d’autres maladies auto-immunes et aux maladies atopiques :
La fréquence des maladies auto-immunes associées dans 10-15% des cas et/ou présence d’auto- anticorps spécifique d’autres organes dans 30% des cas (thyroïde, maladie cœliaque) ce qui fait entrer le diabète de type 1 dans le cadre des syndromes poly- endocriniens auto-immuns (APS1 et APS2).
Un rapport positif de l’association du diabète de type 1 avec les maladies atopiques et le rapport inversé avec l’asthme (40, 42, 43)
27
1.5. Rappel épidémiologique sur le diabète de type 1
Le diabète de type 1 représente 15 % des cas de diabète observés dans le monde et 90% du diabète de l’enfant. Les 2/3 des cas de diabète de type 1 sont diagnostiqués avant l’âge de 20 ans (15) .
Sa prévalence moyenne en Europe est de 1 sur 400 individus.
L’OMS estime à 347 millions le nombre total de diabétiques dans le monde dont 10 à 15 millions pour le diabète de type 1. Elle prévoit que le diabète sera la 7ème principale cause de décès en 2030.
Selon les dernières estimations de l’International Diabetes Federation (IDF) 2012 (44)
Plus de 371 millions de personnes souffrent de diabète et devrait atteindre les 552 millions d'ici 2030. 4.8 millions de personnes sont mortes à cause du diabète , soit 9 % de la mortalité totale(45) et plus de 471 milliards de dollars ont été dépensés en soins de santé pour le diabète(44) .
Il y a 490 100 enfants de moins de 15 ans qui ont un diabète de type 1 et 77 800 enfants de moins de 15 ans développent un diabète de type 1 chaque année.
Vingt-quatre pour cent des enfants atteints de diabète de type 1 vivent en Europe, qui dispose des
estimations les plus fiables .L'Europe est suivie par l'Asie du Sud-est, qui abrite 23 % des jeunes atteints de diabète de type 1, puis par l'Amérique du Nord et les Caraïbes, avec 19 %. L'absence de données dans d'autres régions du monde rend l'estimation réelle difficile. En Afrique sub-saharienne et dans de
nombreux pays à faible revenu, le diagnostic n'est pas toujours posé et les enfants meurent avant d'avoir pu être identifiés par manque d'insuline.
Ainsi, sur les 490 100 enfants atteints de diabète de type 1, environ 230 000 (46 %) vivent dans des pays développés (les pays européens, les États-Unis et le Canada, l'Australie, la Nouvelle-Zélande, le Japon, Singapour, l'Arabie saoudite et d'autres pays à revenu élevé). Les 260 000 autres vivent dans des pays à faible et moyen revenu.
Deux grands projets collaboratifs internationaux, Mondial (DIAMOND) et Européen (EURODIAB), ont joué un rôle déterminant dans la surveillance de l'évolution de l'incidence du diabète de type 1 chez les
enfants.
28 Ils ont notamment montré que la prévalence totale des personnes atteintes de diabète de type 1
augmentera inévitablement au cours des années à venir et que, dans de nombreux pays, le pourcentage de nouveaux cas est plus élevé chez les enfants les plus jeunes à savoir les moins de 5 ans.
Cette diminution générale de l'âge du diagnostic a plusieurs impacts cliniques :
Le diagnostic chez un jeune enfant peut être retardé ou ne pas être posé en raison de symptômes parfois subtiles et trompeurs.
Bien souvent, il est très difficile de stabiliser un enfant et de commencer à lui prodiguer des soins en ambulatoire.
Les jeunes enfants présentent un risque plus grand de souffrir d'une acidocétose inaugurale et de connaître un plus grand nombre d'années d'hyperglycémie, avec un risque accru de complications.
Le manque de contrôle prolongé de l’hyperglycémie se répercute sur la qualité de vie et de nombreux enfants abandonnent leurs études, ne trouvent pas d'emploi ou de conjoint et
développent déjà de graves complications lorsqu'ils atteignent leur vingt ans, voire avant (cécité, insuffisance rénale terminale et neuropathie grave).
Tous ces facteurs combinés font peser un lourd fardeau sur les systèmes de santé et pourraient accroître le coût des soins.
Le cout économique du diabète :
Peu d'études qui ont examinées les conséquences économiques du diabète ont établi une distinction entre les deux formes principales de diabète, le diabète de type 2 et le diabète de type 1 ; sauf que la combinaison de ces deux maladies lors de l'estimation des coûts n'est pas appropriée.(46)
Aux usa en 2007 une étude a estimé le coût annuel moyen par cas à 2,864 $ pour le diabète non
diagnostiqué, 9,677 $ pour le diabète diagnostiqué de type 2 et 14,856 $ pour le diabète diagnostiqué de type 1. Pour chaque Américain, quel que soit le statut diabétique, ce fardeau représente un coût
d'environ 700 $ par année. Près de 17,5 millions de personnes vivant dans les Etats-Unis ont été
diagnostiqués avec le type 1 ou diabète de type 2 en 2007, ils représentent un coût de 174,4 milliards de dollars en coûts médicaux ainsi qu’en perte de productivité. Pour les 16,5 millions de personnes
atteintes de diabète de type 2, le coût national annuel est de 159.5 milliards de $, et pour le 1,0 millions de personnes atteintes de diabète de type 1, le coût est de 14,9 $ milliards d'euros. Une deuxième étude en 2012 confirme les mêmes résultats avec une augmentation des dépenses liées aux diabète de 41%
entre 2007 et 2012.(47)
29 En France le diabète coûte cher aussi, trois fois moins qu’aux États-Unis mais il représente maintenant 10% de nos dépenses de santé. Dans le domaine du diabète en France, l’étude Entred 2001 Ainsi que sa poursuite « Entred 2001-2007 » est l’une des rares à avoir évalué le cout économique lié au diabète. Dans l’ensemble de l’étude, 8% avaient un diabète de type 1 et 92% un diabète de type 2. Plus de 12 milliards d’euros de soins remboursés par l’Assurance maladie aux personnes traitées pour diabète en 2007 , le remboursement moyen annuel des soins était estimé à 5 300 euros par personne diabétique, types 1 et 2 confondus. Les consommations annuelles de soins remboursées aux personnes diabétiques de type 1 (6 930 euros) étaient plus importantes que celles remboursées aux personnes diabétiques de type 2 (4 890 euros). Les personnes diabétiques de type 2 traitées par insuline (10 400 euros) avaient en moyenne des remboursements presque trois fois plus élevés que celles traitées par antidiabétiques oraux (3 600 euros) .il y a une forte hausse des remboursements entre 2001 et 2007 avec un remboursement moyen par personne traitée pour diabète qui avait augmenté de 30% en six ans, ce qui correspondait à une évolution annuelle moyenne de 4,4% ;Passant de 7,1 à 12,5 milliards d’euros.
Il y a une autre étude de coût en France non spécifique au diabète mais qui s’intéressant à toutes les ALD 30 (48)L'étude portait sur 6,18 millions de patients en ALD30 en 2004. Le remboursement annuel moyen variait selon les pathologies, il était de 5 910 € pour le diabète. La croissance du nombre de personnes en ALD30 surtout chez les diabétiques a eu un impact sur l'augmentation des dépenses liées aux ALD30 par l'augmentation du nombre de nouveaux cas, le vieillissement et l'allongement de la durée de vie des patients en ALD30.
Ces résultats soulignent l'urgence de mieux comprendre comment les stratégies de prévention et de traitement peuvent contribuer à réduire les coûts.(49)
L’incidence :
L'incidence du diabète de type 1 varie sensiblement à travers le monde, elle est de 7,8 par 100 000 personnes et par an.
Une augmentation de l’incidence a été bien documentée dans de nombreux pays depuis vingt ans (+3,7 % par an), et dans certaines études l’augmentation est encore plus importante chez les enfants de moins de 5ans (15). Cette forte augmentation ne semble pas liée aux changements intervenus durant cette
période dans les pratiques diagnostiques et de dépistage, ni à une modification du fond génétique de la
