UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE PARIS VI

UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE PARIS VI

FACULTE DE MEDECINE PIERRE ET MARIE CURIE

ANNEE 2014 N° 2014P106GO77

THESE

DOCTORAT EN MEDECINE

SPECIALITE MÉDECINE GENERALE

Par Nissa SELLAMI

Née le 07 Avril 1984 à Clermont de l'Oise

Présentée et soutenue publiquement le

Traitement médicamenteux de l'hypertension artérielle chez le sujet âgé :

valeurs cibles, rapport bénéfice-risque, classes thérapeutiques.

Revue de la littérature de 2005 à 2013.

DIRECTEUR DE THESE :

Monsieur le Docteur TIRMARCHE Dominique

Monsieur le Professeur CORNET Philippe MEMBRES DU JURY :

Monsieur le Professeur HANON Olivier Monsieur le Professeur PAUTAS Eric

REMERCIEMENTS

Au Professeur CORNET Philippe

Vous me faites l'honneur de présider cette thèse. Veuillez trouver ici le témoignage de mon profond respect.

Au Docteur TIRMARCHE Dominique

Je vous remercie pour la confiance que vous m'avez accordée en acceptant d'encadrer ce travail doctoral, pour vos multiples conseils et pour toutes les heures que vous avez consacrées à diriger cette thèse. J'ai apprécié votre grande disponibilité sans faille à l'occasion des délais serrés de relecture des documents que je vous ai adressés.

Au Professeur HANON Olivier

C'est un véritable honneur que l'auteur de nombreux articles concernant mon sujet de thèse ait accepté d'être un membre du jury. Veuillez trouver ici le témoignage de mes remerciements sincères.

Au Professeur PAUTAS Eric

Vous avez accepté d'être membre du jury. Veuillez croire en ma gratitude profonde.

Aux médecins enseignants du DERMG de l'Université Pierre et Marie Curie Pour la qualité de l'enseignement que nous avons reçu.

Je vous remercie

Aux médecins qui m'ont formée durant mon internat et qui m'ont transmis l'amour de ce beau métier A Gautier Gentes Hélène, bibliothécaire de BIU

qui m'a beaucoup aidé dans ma recherche bibliographique

A mes amis restés à Amiens (Guyrette, Aurore, Léa, Yoann, Anne Flore) et ceux de Paris (Estelle, Jing, Armen, Bézad) pour votre amitié durant nos études

A ma sœur Nassima institutrice qui m'a transmis la curiosité et ce goût de cultiver les savoirs dès mon plus jeune âge

A ma sœur Zohra pour son soutien

A mon neveu Mouloud, le spécialiste de l'informatique, qui m'a aidée pour la mise en page et pour la réalisation des organigrammes

Pour mes trois frères Boualem, Youcef et Said qui ont été un exemple pour moi de réussite professionnelle

A mon père pour son soutien financier durant ces longues études

Et enfin, j'adresse toute mon affection à ma maman. Ton amour me porte et me guide tous les jours.

Merci pour avoir fait de moi ce que je suis aujourd'hui. Je te suis reconnaissante pour avoir cru en moi et pour ton soutien sans faille de la première année de médecine jusqu'à aujourd'hui.

Je vous remercie.

LISTE DES PROFESSEURS DE LA FACULTE PIERRE ET MARIE CURIE

Site PITIE SALPETRIERE

ACAR Christophe CHIRURGIE THORACIQUE ET CARDIO-VASCULAIRE AGID Yves FEDERATION DE NEUROLOGIE

AGUT Henri BACTERIOLOGIE-VIROLOGIE-HYGIENE ALLILAIRE Jean-François PSYCHIATRIE DʼADULTES AMOURA Zahir MEDECINE INTERNE

ASTAGNEAU Pascal EPIDEMIOLOGIE/SANTE PUBLIQUE AURENGO André BIOPHYSIQUE et MEDECINE NUCLEAIRE AUTRAN Brigitte IMMUNOLOGIE

BARROU Benoit UROLOGIE BASDEVANT Arnaud NUTRITION

BAULAC Michel ANATOMIE / NEUROLOGIE BAUMELOU Alain NEPHROLOGIE

BELMIN Joel MEDECINE INTERNE, Hopital CHARLES FOIX BENHAMOU Albert CHIRURGIE VASCULAIRE

BENVENISTE Olivier MEDECINE INTERNE

BERTRAND Jacques-Charles STOMATOLOGIE ET CHIRURGIE MAXILLO-FACIALE BITKER Marc Olivier UROLOGIE

BODAGHI Bahram OPHTALMOLOGIE

BOISVIEUX Jean-François BIOSTATISTIQUES et INFORMATIQUE MEDICALE BOURGEOIS Pierre RHUMATOLOGIE

BRICAIRE François MALADIES INFECTIEUSES - MALADIES TROPICALES BRICE Alexis GENETIQUE

BRUCKERT Eric ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES CABANIS Emmanuel RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE

CACOUB Patrice MEDECINE INTERNE

CALVEZ Vincent VIROLOGIE ET BACTERIOLOGIE

CAPRON Frédérique ANATOMIE ET CYTOLOGIE PATHOLOGIQUE CARPENTIER Alexandre NEUROCHIRURGIE

CATALA Martin CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE (département de génétique) CATONNE Yves CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE

CAUMES Eric MALADIES INFECTIEUSES - MALADIES TROPICALES

CESSELIN François BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE CHAMBAZ Jean BIOLOGIE CELLULAIRE

CHARTIER-KASTLER Emmanuel UROLOGIE CHASTRE Jean REANIMATION MEDICALE CHERIN Patrick MEDECINE INTERNE CHIGOT Jean-Paul CHIRURGIE GENERALE

CHIRAS Jacques RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE III CLEMENT-LAUSCH Karine NUTRITION

CLUZEL Philippe RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE II COHEN David PEDO-PSYCHIATRIE

COHEN Laurent NEUROLOGIE

COMBES Alain REANIMATION MEDICALE

CORIAT Pierre ANESTHESIOLOGIE et REANIMATION CHIRURGICALE CORNU Philippe NEURO-CHIRURGIE

COURAUD François BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE DANIS Martin PARASITOLOGIE

DAUTZENBERG Bertrand PNEUMOLOGIE DAVI Frédéric HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE DEBRE Patrice IMMUNOLOGIE

DELATTRE Jean-Yves NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) DERAY Gilbert NEPHROLOGIE

DERENNE Jean-Philippe PNEUMOLOGIE

DOMMERGUES Marc GYNECOLOGIE - OBSTETRIQUE DORMONT Didier RADIOLOGIE ET IMAGERIE MEDICALE DUBOIS Bruno NEUROLOGIE

DURON Jean-Jacques CHIRURGIE DIGESTIVE DUGUET Alexandre PNEUMOLOGIE

DUYCKAERTS Charles ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES EYMARD Bruno NEUROLOGIE

FAUTREL Bruno RHUMATOLOGIE

FERRE Pascal BIOCHIMIE et BIOLOGIE MOLECULAIRE FONTAINE Bertrand FEDERATION DE NEUROLOGIE FOSSATI Philippe PSYCHIATRIE DʼADULTES

FOURET Pierre ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES

GANDJBAKHCH Iradj CHIRURGIE THORACIQUE et CARDIO-VASCULAIRE GIRERD Xavier THERAPEUTIQUE / ENDOCRINOLOGIE

GOROCHOV Guy IMMUNOLOGIE

GRENIER Philippe RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE II

GRIMALDI André ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES HAERTIG Alain MEDECINE LEGALE / UROLOGIE

HANNOUN Laurent CHIRURGIE GENERALE

HAUW Jean-Jacques ANATOMIE et CYTOLOGIE PATHOLOGIQUES (surnombre) HELFT Gérard DEPARTEMENT DE CARDIOLOGIE

HERSON Serge THERAPEUTIQUE /MEDECINE INTERNE

HEURTIER Agnès ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES HOANG XUAN Khê NEUROLOGIE

ISNARD Richard CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES ISNARD-BAGNIS Corinne NEPHROLOGIE

JARLIER Vincent BACTERIOLOGIE-HYGIENE JOUVENT Roland PSYCHIATRIE D'ADULTES

KATLAMA née WATY Christine MALADIES INFECTIEUSES ET TROPICALES KHAYAT David ONCOLOGIE MEDICALE

KIEFFER Edouard CHIRURGIE VASCULAIRE KLATZMANN David IMMUNOLOGIE

KOMAJDA Michel CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES KOSKAS Fabien CHIRURGIE VASCULAIRE

LAMAS Georges OTO-RHINO-LARYNGOLOGIE LANGERON Olivier ANESTHESIOLOGIE

LAZENNEC Jean-Yves ANATOMIE / CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE LE FEUVRE Claude DEPARTEMENT DE CARDIOLOGIE

LEBLOND née MISSENARD Véronique HEMATOLOGIE CLINIQUE LEENHARDT Laurence ENDOCRINOLOGIE / MEDECINE NUCLEAIRE LEFRANC Jean-Pierre CHIRURGIE GENERALE

LEHERICY Stéphane RADIOLOGIE et IMAGERIE MEDICALE III LEHOANG Phuc OPHTALMOLOGIE

LEMOINE François IMMUNOLOGIE

LEPRINCE Pascal CHIRURGIE THORACIQUE

LUBETZKI ép. ZALC Catherine FEDERATION DE NEUROLOGIE LYON-CAEN Olivier FEDERATION DE NEUROLOGIE

MALLET Alain BIOSTATISTIQUES ET INFORMATIQUE MEDICALE MARIANI Jean BIOLOGIE CELLULAIRE/MEDECINE INTERNE MAZERON Jean-Jacques RADIOTHERAPIE

MAZIER Dominique PARASITOLOGIE

MEININGER Vincent NEUROLOGIE (Fédération Mazarin) MENEGAUX Fabrice CHIRURGIE GENERALE

MERLE-BERAL Hélène HEMATOLOGIE BIOLOGIQUE

METZGER Jean-Philippe CARDIOLOGIE et MALADIES VASCULAIRES MONTALESCOT Gilles CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES OPPERT Jean-Michel NUTRITION

PASCAL-MOUSSELLARD Hugues CHIRURGIE ORTHOPEDIQUE ET TRAUMATOLOGIQUE PAVIE Alain CHIR. THORACIQUE et CARDIO-VASCULAIRE. PERRIGOT Michel REEDUCATION FONCTIONNELLE

PETITCLERC Thierry BIOPHYSIQUE / NEPHROLOGIE PIERROT-DESEILLIGNY Charles NEUROLOGIE PIETTE François MEDECINE INTERNE - Ivry

PIETTE Jean-Charles MEDECINE INTERNE POIROT Catherine CYTOLOGIE ET HISTOLOGIE POYNARD Thierry HEPATO-GASTRO-ENTEROLOGIE

PUYBASSET Louis ANESTHESIOLOGIE REANIMATION CHIRURGICALE RATIU Vlad HEPATO - GASTRO - ENTEROLOGIE

RICHARD François UROLOGIE

RIOU Bruno ANESTHESIOLOGIE/URGENCES MEDICO-CHIRURGICALE ROBAIN Gilberte REEDUCATION FONCTIONNELLE -- Ivry

ROUBY Jean-Jacques ANESTHESIOLOGIE ET REANIMATION CHIRURGICALE SAMSON Yves NEUROLOGIE/URGENCES CEREBRO-VASCULAIRES SIMILOWSKI Thomas PNEUMOLOGIE SPANO Jean-Philippe ONCOLOGIE MEDICALE

THOMAS Daniel CARDIOLOGIE ET MALADIES VASCULAIRES TOUITOU Yvan NUTRITION / BIOCHIMIE

TOURAINE Philippe ENDOCRINOLOGIE ET MALADIES METABOLIQUES VAILLANT Jean- Christophe CHIRURGIE GENERALE

VAN EFFENTERRE Rémy NEURO-CHIRURGIE VERNANT Jean-Paul HEMATOLOGIE CLINIQUE VERNY Marc MEDECINE INTERNE (Marguerite Bottard) VIDAILHET Marie-José NEUROLOGIE

VOIT Thomas PEDIATRIE NEUROLOGIQUE WILLER Jean-Vincent PHYSIOLOGIE

ZELTER Marc PHYSIOLOGIE / EXPLORATIONS FONCTIONNELLES SITE SAINT ANTOINE

AMARENCO Gérard Rééducation fonctionnelle et neurologique, Hopital ROTHSCHILD AMSELEM Serge Génétique, Hopital TROUSSEAU

ANDRE Thierry Cancérologie, Hopital La Salpétrière

ANTOINE Jean Marie Gynécologie Obstétrique / Médecine de la Reproduction, Hopital TENON

ARACTINGI Sélim Unité de Dermatologie, Hopital TENON ARLET Guillaume Bactériologie, Hopital TENON

ARRIVE Lionel Radiologie, Hopital SAINT‐ANTOINE AUCOUTURIER Pierre INSERM U 712, Hopital Saint‐Antoine AUDRY Georges Chirurgie viscérale infantile, Hopital TROUSSEAU

BALLADUR Pierre Chirurgie générale et digestive, Hopital SAINT‐ANTOINE BARDET Jean Cardiologie, Hopital SAINT‐ANTOINE

BAUD Laurent Explorations fonctionnelles multidisciplinaires, Hopital TENON BAUDON Jean Jacques Néonatologie, Hopital TROUSSEAU

BEAUGERIE Laurent Gastroentérologie et Nutrition, Hopital SAINT‐ANTOINE BEAUSSIER Marc Anesthésie – Réanimation, Hopital SAINT‐ANTOINE BENIFLA Jean Louis Gynécologie Obstétrique, Hopital ROTHSCHILD BENSMAN Albert Néphrologie, Dialyses et transplantations pédiatriques, Hopital TROUSSEAU

BERENBAUM Francis Rhumatologie, Hopital SAINT‐ANTOINE

BEREZIAT Gilbert UMR 7079 Physiologie et physiopathologie, Campus Jussieu BERNAUDIN Jean François Histologie biologie tumorale, Hopital TENON

BILLETTE DE VILLEMEUR Thierry, Neuropédiatrie, Hopital TROUSSEAU BOCCON GIBOD Liliane Anatomie pathologique, Hopital TROUSSEAU BONNET Francis Anesthésie réanimation, Hopital TENON

BORDERIE Vincent Ophtalmologie, CNHO des 15/20

BOUCHARD Philippe Endocrinologie, Hopital SAINT‐ANTOINE BOUDGHENE STAMBOULI Franck Radiologie, Hopital TENON BREART Gérard Gynécologie obstétrique, Hopital TENON CABANE Jean Médecine interne, Hopital SAINT‐ANTOINE

CADRANEL Jacques Pneumologie, Hopital TENON CALLARD Patrice Anatomie pathologique, Hopital TENON

CAPEAU Jacqueline Inserm U.680, Faculté de Médecine P. & M. Curie

CARBAJAL SANCHEZ Ricardo Urgences pédiatriques, Hopital TROUSSEAU CARBONNE Bruno Gynécologie obstétrique, Hopital SAINT‐ANTOINE

CARETTE Marie France Radiologie, Hopital TENON

CASADEVALL Nicole Hématologie biologique, Hopital SAINT‐ANTOINE CAYRE Yvon Hématologie immunologie, Hopital DEBRE

CHAZOUILLERES Olivier Hépatologie gastrœntérologie, Hopital SAINT‐ANTOINE CHOSIDOW Olivier Dermatologie – Allergologie, Hopital TENON

CHOUAID Christos Pneumologie, Hopital SAINT‐ANTOINE

CHRISTIN‐MAITRE Sophie Endocrinologie Hopital SAINT‐ANTOINE CLEMENT Annick Pneumologie, Hopital TROUSSEAU

CLERGUE François, Détaché au Ministère des Affaires Etrangères : Hopital Cantonal / Anesthésiologie Genève 14 ‐ Suisse

COHEN Aron Cardiologie, Hopital SAINT‐ANTOINE

CONSTANT Isabelle Anesthésiologie réanimation, Hopital TROUSSEAU COSNES Jacques Gastro‐entérologie et nutrition, Hopital SAINT‐ANTOINE COULOMB Aurore Anatomie et cytologie pathologiques, Hopital TROUSSEAU DAMSIN Jean Paul Orthopédie, Hopital TROUSSEAU

DARAI Emile Gynécologie obstétrique, Hopital TENON

DE GRAMONT Aimery Oncologie médicale, Hopital SAINT‐ANTOINE

DENOYELLE Françoise ORL et chirurgie cervico‐faciale, Hopital TROUSSEAU DEVAUX Jean Yves, Biophysique et médecine nucléaire, Hopital SAINT‐ANTOINE DOUAY Luc Hématologie biologique, Hopital TROUSSEAU

DOURSOUNIAN Levon Chirurgie orthopédique, Hopital SAINT‐ANTOINE DUCOU LE POINTE Hubert Radiologie, Hopital TROUSSEAU

DURON Françoise Endocrinologie, Hopital SAINT‐ANTOINE DUSSAULE Jean Claude Physiologie, Hopital SAINT‐ANTOINE

FAUROUX Brigitte Gastro‐entérologie et nutrition pédiatriques, Hopital TROUSSEAU FERON Jean Marc Chirurgie orthopédique et traumatologique, Hopital SAINT‐ANTOINE FLEJOU Jean François Anatomie pathologique, Hopital SAINT‐ANTOINE

FLORENT Christian Hépato gastro‐entérologie, Hopital SAINT‐ANTOINE FRANCES Camille Dermatologie – Allergologie, Hopital TENON

FUNCK BRENTANO Christian Pharmacologie clinique, Hopital SAINT‐ANTOINE GARABEDIAN Eréa Noel ORL et chirurgie cervico‐faciale, Hopital TROUSSEAU GARBARG CHENON Antoine Bactériologie virologie, Hopital TROUSSEAU GATTEGNO Bernard Urologie, Hopital SAINT‐ANTOINE

GENDRE Jean Pierre Gastro‐entérologie et nutrition, Hopital SAINT‐ANTOINE

GIRARD Pierre Marie Maladies infectieuses et tropicales, Hopital SAINT‐ANTOINE GIRARDET Jean Philippe Gastro‐entérologie, nutrition pédiatriques Hopital TROUSSEAU GIROT Robert Hématologie biologique, Hopital TENON

GOLD Francis Néonatologie, Hopital TROUSSEAU

GORIN Norbert Hématologie clinique, Hopital SAINT‐ANTOINE GRATEAU Gilles Médecine interne, Hopital TENON

GRIMFELD Alain Pédiatrie orientation pneumologie et allergologie, Hopital TROUSSEAU GRIMPREL

Emmanuel Pédiatrie générale, Hopital TROUSSEAU

GRUNENWALD Dominique Chirurgie thoracique Hopital TENON GUIDET Bertrand Réanimation médicale, Hopital SAINT‐ANTOINE HAAB François Urologie, Hopital TENON

HELARDOT Pierre Georges Chirurgie viscérale infantile, Hopital TROUSSEAU HOURY Sidney Chirurgie digestive et viscérale, Hopital TENON

HOUSSET Chantal Biologie cellulaire – Inserm U. 680, Faculté de Médecine P. & M. Curie JAILLON Patrice Pharmacologie clinique Faculté de Médecine P. & M. Curie

JOUANNIC Jean‐Marie Gynécologie obstétrique, Hopital TROUSSEAU JUST Jocelyne Pneumologie et allergologie pédiatriques, Hopital TROUSSEAU LACAINE François Chirurgie digestive et viscérale, Hopital TENON

LACAU SAINT GUILY JeanORL, Hopital TENON

LACAVE Roger Histologie biologie tumorale, Hopital TENON

LANDMAN‐PARKER Judith Hématologie et oncologie pédiatriques, Hopital TROUSSEAU LAROCHE Laurent Ophtalmologie, CHNO des Quinze‐Vingts

LE BOUC Yves Explorations fonctionnelles, Hopital TROUSSEAU LEBEAU Bernard Pneumologie, Hopital SAINT‐ANTOINE

LEGRAND Ollivier Hématologie oncologie médicale, Hopital HOTEL DIEU LEVERGER Guy Hématologie et oncologie pédiatriques, Hopital TROUSSEAU LEVY Richard Neurologie, Hopital SAINT‐ANTOINE

LIENHART André Anesthésie – Réanimation, Hopital SAINT‐ANTOINE LOTZ Jean Pierre Cancérologie, Hopital TENON

LOUVET Christophe Oncologie médicale Hopital SAINT‐ANTOINE MARIE Jean Pierre Hématologie, Hopital HOTEL‐DIEU

MARSAULT Claude Radiologie, Hopital TENON

MASLIAH Joelle Inserm U.538, Faculté de Médecine P. & M. Curie MAURY Eric Réanimation médicale, Hopital SAINT‐ANTOINE MAYAUD Marie Yves Pneumologie, Hopital TENON

MENU Yves Radiologie, Hopital SAINT‐ANTOINE

MEYER Bernard ORL et chirurgie cervico‐faciale, Hopital TENON

MEYOHAS Marie Caroline Maladies infectieuses et tropicales, Hopital SAINT‐ANTOINE MICHEL Pierre Louis Cardiologie, Hopital TENON

MILLIEZ Jacques Gynécologie obstétrique, Hopital SAINT‐ANTOINE MIMOUN Maurice Chirurgie plastique, Hopital ROTHSCHILD

MITANCHEZ Delphine Néonatologie, Hopital TROUSSEAU

MONTRAVERS Françoise Biophysique et médecine nucléaire, Hopital TENON MURAT Isabelle Anesthésie réanimation, Hopital TROUSSEAU

NICOLAS Jean Claude Virologie, Hopital TENON

OFFENSTADT Georges Réanimation médicale, Hopital SAINT‐ANTOINE PAQUES Michel Ophtalmologie, CHNO des 15/20

PARC Yann Chirurgie générale et digestive, Hopital SAINT‐ANTOINE PATERON Dominique Service dʹAccueil des Urgences, Hopital SAINT‐ANTOINE PAYE François Chirurgie générale et digestive, Hopital SAINT‐ANTOINE PERETTI Charles‐Siegfried Psychiatrie dʼadultes, Hopital SAINT‐ANTOINE PERIE Sophie ORL, Hopital TENON

PETIT Jean Claude Bactériologie virologie, Hopital SAINT‐ANTOINE PIALOUX Gilles Maladies

infectieuses et tropicales, Hopital TENON POUPON Raoul Hépatologie et gastro‐entérologie, Hopital SAINT‐ANTOINE RENOLLEAU Sylvain Réanimation néonatale, Hopital TROUSSEAU RODRIGUEZ Diana Neuro‐pédiatrie, Hopital TROUSSEAU

RONCO Pierre Marie Néphrologie et dialyses, Hopital TENON

RONDEAU Eric, Urgences néphrologiques – Transplantation rénale, Hopital TENON ROSMORDUC Olivier Hépato gastro‐entérologie, Hopital SAINT‐ANTOINE

ROUGER Philippe I.N.T.S. 6, rue Alexandre Cabanel 75739 Paris cedex 15 ROUZIER Roman Gynécologie obstétrique, Hopital TENON

ROZENBAUM Willy Maladies infectieuses et tropicales, Hopital SAINT‐LOUIS SAHEL José Alain Ophtalmologie, CHNO des 15/20

SAUTET Alain Chirurgie orthopédique, Hopital SAINT‐ANTOINE SEZEUR Alain Chirurgie générale Hopital des DIACONESSES

SIFFROI Jean Pierre Génétique et embryologie médicales, Hopital TROUSSEAU SOUBRIER Florent Département de génétique Groupe Hospitalier PITIE SALPETRIERE TALBOT Jean Noel Biophysique médecine nucléaire Hopital TENON

THIBAULT Philippe Urologie, Hopital TENON

THOMAS Guy Psychiatrie dʼadultes, Hopital SAINT‐ANTOINE

THOUMIE Philippe Rééducation neuro‐orthopédique, Hopital ROTHSCHILD TIRET Emmanuel Chirurgie générale et digestive, Hopital SAINT‐ANTOINE TOUBOUL Emmanuel Radiothérapie Hopital TENON

TOUNIAN Patrick Gastro‐entérologie et nutrition pédiatriques, Hopital TROUSSEAU TRAXER Olivier Urologie, Hopital TENON

TRUGNAN Germain Inserm U538 Faculté de Médecine P. & M. Curie TUBIANA Jean Michel Radiologie, Hopital SAINT‐ANTOINE

UZAN Serge Gynécologie obstétrique et médecine de la reproduction, Hopital TENON VALLERON Alain Jacques Unité de santé publique, Hopital SAINT‐ANTOINE VAYSSAIRAT Michel Cardiologie, Hopital TENON

VAZQUEZ Marie Paule Chirurgie maxillo‐faciale et stomatologie, Hopital TROUSSEAU WENDUM Dominique Anatomie pathologique, Hopital SAINT‐ANTOINE

WISLEZ Marie Pneumologie, Hopital TENON

SERMENT D’HIPPOCRATE

Au moment d’être admis(e) à exercer la médecine, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité.

Mon premier souci sera de rétablir, de préserver ou de promouvoir la santé dans tous ses éléments, physiques et mentaux, individuels et sociaux.

Je respecterai toutes les personnes, leur autonomie et leur volonté, sans aucune discrimination selon leur état ou leurs convictions. J’interviendrai pour les protéger si elles sont affaiblies, vulnérables ou menacées dans leur intégrité ou leur dignité. Même sous la contrainte, je ne ferai pas usage de mes connaissances contre les lois de l’humanité.

J’informerai les patients des décisions envisagées, de leurs raisons et de leurs conséquences.

Je ne tromperai jamais leur confiance et n’exploiterai pas le pouvoir hérité des circonstances pour forcer les consciences.

Je donnerai mes soins à l’indigent et à quiconque me les demandera. Je ne me laisserai pas influencer par la soif du gain ou la recherche de la gloire.

Admis(e) dans l’intimité des personnes, je tairai les secrets qui me seront confiés. Reçu(e) à l’intérieur des maisons, je respecterai les secrets des foyers et ma conduite ne servira pas à corrompre les moeurs.

Je ferai tout pour soulager les souffrances. Je ne prolongerai pas abusivement les agonies. Je ne provoquerai jamais la mort délibérément.

Je préserverai l’indépendance nécessaire à l’accomplissement de ma mission. Je n’entreprendrai rien qui dépasse mes compétences. Je les entretiendrai et les perfectionnerai pour assurer au mieux les services qui me seront demandés.

J’apporterai mon aide à mes confrères ainsi qu’à leurs familles dans l’adversité.

Que les hommes et mes confrères m’accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses ; que je sois déshonoré(e) et méprisé(e) si j’y manque.

PLAN DE THESE

INTRODUCTION...14

PHYSIOPATHOLOGIE ...17

MATERIEL ET METHODE...19

PREMIERE PARTIE : RAPPORT BENEFICE-RISQUE DU TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR...26

1.1 BENEFICES DU TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR...27

1.1.1 Bénéfices cérébro-vasculaires...27

1.1.2 Bénéfices cardio-vasculaires...31

1.1.3 Bénéfices sur la fonction rénale...36

1.1.4 Bénéfices sur la mortalité...37

1.1.5 Bénéfices sur l'hémodynamique cérébrale et sur les fonctions cognitives...40

1.1.5.1 Relation entre hypertension artérielle et fonctions cognitives...40

1.1.5.2 Bénéfices sur les fonctions cognitives...44

1.1.6 Autre bénéfice inattendu...50

Conclusion de la première partie...51

1.2 RISQUES DU TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR...52

1.2.1 Risque de déclin cognitif...52

1.2.2 Risque d'hypotension orthostatique...55

1.2.2.1 Prévalence de l'hypotension orthostatique...55

1.2.2.2 Association hypotension orthostatique et hypertension artérielle...56

1.2.2.3 Hypotension orthostatique et risque de chute...57

1.2.2.4 Hypotension orthostatique et troubles cognitifs...57

1.2.2.5 hypotension orthostatique et traitement antihypertenseur...58

1.2.2.6 Hypotension orthostatique et risque cardio-vasculaire et de mortalité...60

1.2.3 Risque de iatrogénie des traitements antihypertenseurs...61

1.2.3.1 Traitements bien tolérés...62

1.2.3.2 Association IEC et ARA2...66

1.2.3.3 Effet cancérigène des traitements antihypertenseurs...67

1.2.3.4 Diurétiques et diabètes iatrogènes...68

Conclusion de la deuxième partie...69

DEUXIEME PARTIE : PROPOSITION DE VALEURS CIBLES DE PRESSION ARTERIELLE...71

2.1 Etudes concernant les valeurs cibles de pression artérielle chez les sujets âgés (entre 65 et 80 ans)...72

2.2 Etude concernant les valeurs cibles de pression artérielle chez les sujets très âgés (de plus de 80 ans)...77

Conclusion de la deuxième partie...83

TROISIEME PARTIE : ESSAIS THERAPEUTIQUES DE DIFFERENTES CLASSES DE TRAITEMENTS ANTIHYPERTENSEURS...84

3.1 Etude de monothérapie...85

3.1.1 Les bêtabloquants...85

3.1.2 Les diurétiques thiazidiques...89

3.1.3 Les inhibiteurs calciques...91

3.1.4 Les inhibiteurs du système rénine-angiotensine...93

3.1.5 Les inhibiteurs directs de la rénine...99

3.2 Monothérapie versus association d'antihypertenseurs...100

3.3 Comparaison d'association antihypertenseurs avec d'autres associations...102

Conclusion de la troisième partie...106

DISCUSSION...107

TABLEAU PROPOSITION POUR LE PRATICIEN...113

CONCLUSION...114

BIBLIOGRAPHIE...115

LISTES DES ABREVIATIONS UTILISEES DANS LES TABLEAUX...128

LISTES DES TABLEAUX Tableau 1 : Bénéfice du traitement antihypertenseur sur la morbi-mortalité cardio- vasculaire ...130

Tableau 2 : Bénéfice du traitement antihypertenseur sur la mortalité ...132

Tableau 3 : Effet de l'hypertension artérielle sur les fonctions cognitives...133

Tableau 4 : Bénéfice du traitement antihypertenseur sur les fonctions cognitives...134

Tableau 5 : Absence de bénéfice voir risque du traitement antihypertenseur sur les fonctions cognitives...136

Tableau 6 :Facteurs associés à l'hypotension orthostatique...137

Tableau 7 : Traitement antihypertenseur et hypotension orthostatique...139

Tableau 8 : Risque de iatrogénie du traitement antihypertenseur...141

Tableau 9 : Propositions de valeurs cibles de pression artérielle chez le sujet âgé...145

Tableau 10 : Propositions de valeurs cibles de pression artérielle chez le sujet très âgé...147

Tableau 11 : Essais thérapeutiques...149

INTRODUCTION

L'Organisation Mondiale de la Santé (1) définit les «sujets âgés» les personnes de plus de soixante quinze ans, ou de plus de soixante cinq ans polypathologiques. En 2010, les personnes âgées de plus de soixante cinq ans représentaient 16% de la population française et ce chiffre continuera d'augmenter dans les années à venir, selon les prévisions de l'Insee (2).

Au cous du XXème siècle, l'augmentation de l'espérance de vie a atteint dans les pays développés une dimension sans précédent, passant de 47 ans en 1900 à 77 ans en l'an 2000, soit un gain de trente ans en un siècle. En France, l'espérance de vie moyenne à la naissance est actuellement de 80,2 ans (76,7 ans pour les hommes et 83,8 ans pour les femmes). En outre, l'espérance de vie à 60 ans a progressé de près de 7 ans en 50 ans pour atteindre aujourd'hui 26,5 ans pour les femmes et 21,5 ans pour les hommes(2).

La prévalence de l'hypertension artérielle augmente avec l'âge. D'après l'étude MONA LISA (3), elle est en France de 80 % et 71 % respectivement chez les hommes et les femmes, dans la classe d'âge des 65 à 74 ans. Ainsi une personne non hypertendue à 65 ans présente un risque de 90 % de développer une hypertension durant le reste de son existence (4).

Dans ce contexte, ou la prévalence de l'hypertension excède 70 % après 80 ans, la prise en charge de l'hypertension artérielle chez l'octogénaire constitue désormais un enjeu important de santé publique. L'intérêt de la prise en charge de l'hypertension artérielle de la personne très âgée est un sujet qui est resté longtemps controversé.

Elle est aussi un des premiers motifs de recours aux médecins généralistes (Enquête INSEE IRDES 1991-1992) (5). Les dépenses de soins de villes sont le double de celles des sujets non hypertendus. L'hypertension artérielle est le premier motif de recours de consultation (11,3 % des consultations médicales) et les traitements antihypertenseurs représentent 12 % de l'ensemble des prescriptions pharmaceutiques (4 milliards d'euros en 2006) (5).

L'hypertension artérielle est un des facteurs de risque cardio-vasculaire (infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque) et neuro-vasculaire les plus fréquents, surtout chez les personnes âgées et ses complications sont lourdes de conséquences humaines et financières.

Selon l'étude Interstroke (6), la contribution de l'hypertension artérielle est particulièrement importante pour les accidents vasculaires cérébraux hémorragique (44,5%). C'est également le premier facteur de risque des accidents vasculaires ischémiques (31,5%). D'après les chiffres du ministère de la Santé (7), en 2010, en France, il y a un peu plus de 130 000 hospitalisations complètes pour accident neuro-vasculaire soit « un accident vasculaire cérébral toutes les quatre minutes ». L'âge moyen de survenue d'un accident vasculaire cérébral est de 73 ans (70 ans pour les hommes et 76 ans pour les femmes). Le quart des accidents vasculaires cérébraux concernait des personnes de moins de 65 ans, la moitié des personnes entre 65 et 84 ans et un autre quart des personnes d'au moins 85 ans. Le nombre d'hospitalisations pour accident vasculaire cérébral a augmenté de 16,5 % entre 2002 et 2010 mais ceci est essentiellement lié au vieillissement de la population. L'accident vasculaire cérébral est responsable de séquelles et affecte la qualité de vie des patients.

Selon l'InVS (bulletin épidémiologique hebdomadaire, décembre 2008) (8), les maladies cardio-vasculaires sont responsables de 147 000 décès chaque année en France (29 % de la mortalité globale). Les maladies cardio-vasculaires sont la première cause de mortalité chez la femme (31,7%) et la deuxième cause chez l'homme (26,4%) après les cancers. Selon la Direction de la Recherche, des études de l'évaluation et des Stastistiques (DREES) (9), en raison de la forte prévalence de l'hypertension artérielle en France et son impact comme facteur de risque de mortalité cardio-vasculaire et rénale, le traitement de l'hypertension artérielle représente un enjeu économique important.

La proportion de patients pour laquelle l’hypertension artérielle n’est pas normalisée malgré un traitement est élevée surtout chez le sujet âgé. Toutes les études épidémiologiques (étude MONICA (10), étude MONA LISA (3) et étude ENNS (8)) soulignent un controle tensionnel insuffisant chez les hypertendus âgés. Ainsi, en France, un controle tensionnel satisfaisant n'est observé que chez seulement 30 % des hypertendus de plus de 65 ans (11).

La crainte de la iatrogénie limite les praticiens qui ont tendance à sous-traiter les patients hypertendus conduisant à un controle insuffisant de l'hypertension artérielle. Il s'agit d'un phénomène mondial, la normalisation étant réalisée dans 6 à 25 % des cas (12). Les praticiens utilisent un excès de prudence en raison de la crainte d'être trop agressif. Ce phénomène conduit à se poser la question du rapport bénéfice-risque du traitement antihypertenseur chez le sujet âgé. Le traitement antihypertenseur du sujet âgé présente à l'évidence plus de bénéfice que de risque.

L'hypothèse qui sous-tend mon travail est que le traitement antihypertenseur du sujet âgé et très âgé présente toujours plus de bénéfice que de risque. Le rapport bénéfice- risque du traitement médicamenteux va donc constituer l'objectif principal de cette revue de la littérature.

Selon les recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) de 2005 (13), l'hypertension artérielle est définie par une pression artérielle systolique supérieure ou égale à 140 mmHg et une diastolique supérieure ou égale à 90 mmHg. Les recommandations HAS préconisent un objectif tensionnel jusqu'à 80 ans d'une pression artérielle inférieure à 140/90 mmHg et au delà de 80 ans, un objectif de pression artérielle systolique inférieur à 150 mmHg en l'absence d'hypotension orthostatique. Mon hypothèse est que les données de ces recommandations suspendues ne sont plus valides et nécessitent une réactualisation.

Cette revue sera effectuée de 2005, date de la rédaction des dernières recommandations à 2013.

En outre, les recommandations HAS 2005 proposant ces valeurs cibles de pression artérielle ne semblent pas établies sur des données scientifiques indiscutables. Des incertitudes persistent quant au niveau de la pression artérielle optimale à atteindre et à maintenir.

L'hypothèse qui se dégage de ces questions est que les valeurs cibles proposées dans les recommandations sont susceptibles d'être modifiées. D'ou une deuxième question concernant la valeur optimale de pression artérielle à atteindre chez le sujet âgé et très âgé.

Les recommandations HAS de 2005 recommandent en première intention les diurétiques thiazidiques et les inhibiteurs calciques de type dihydropyridine de longue durée d'action. Une autre hypothèse est que la stratégie thérapeutique pourrait être modifiée depuis 8 ans (objectif secondaire).

Dans une première partie va être déterminé le rapport bénéfice-risque du traitement antihypertenseur chez les sujets âgés de plus de 65 ans. Dans une deuxième partie, une proposition des valeurs seuils à préconiser chez la personne âgé va être effectuée. Dans une troisième partie, une suggestion des classes thérapeutiques de traitements médicamenteux à prescrire pour atteindre l'objectif tensionnel va être effectuée.

Cette revue de la littérature va tenter d'apporter des réponses aux questions que se posent bon nombre de médecins généralistes face à une population vieillissante.

PHYSIOPATHOLOGIE DE L HYPERTENSION ARTERIELLE SYSTOLIQUE DU SUJET AGE

L'hypertension artérielle systolique constitue un problème relativement spécifique des sujets âgés. Avec l'âge, on assiste à une augmentation progressive de la rigidité artérielle qui entraine une augmentation de la pression artérielle systolique, une diminution de la pression artérielle diastolique et donc une augmentation de la différence systolo-diastolique, aussi appelée pression pulsée. (14) L'augmentation de la rigidité des gros troncs artériels entraine aussi une perte du gradient entre la pression centrale et la pression périphérique, la pression centrale augmentant de manière très prononcée.(15) En effet, chez le sujet jeune, les valeurs de pression artérielle systolique et de pression pulsée enregistrées classiquement sur une artère périphérique avec un sphygmomanomètre reflètent mal la pression centrale. Plusieurs études ont montré que chez un sujet de 35 ans apparemment en bonne santé les valeurs de la pression artérielle systolique et de la pression pulsée centrale étaient d'environ la moitié de celles enregistrées en périphérie. D'autre part, chez beaucoup d'individus jeunes, l'augmentation de la pression artérielle systolique est le résultat d'une circulation hyperdynamique et ne reflète que rarement une rigidité accrue. La pression artérielle systolique et la pression pulsée ne peuvent donc pas bien refléter le risque cardiovasculaire chez le sujet jeune. Par contre avec le vieillissement, la rigidité croissante des gros troncs artériels cause une accélération de l'onde de pression rétrograde, entrainant une augmentation de la pression artérielle systolique, une diminution de la pression artérielle diastolique et une égalisation des pressions périphérique et centrale. La pression artérielle systolique et la pression pulsée périphériques reflètent donc de façon beaucoup plus fiable la rigidité artérielle et le risque cardiovasculaire.

Qu'en est-il de la pression artérielle diastolique? De façon générale, une valeur basse de la pression artérielle diastolique peut être la conséquence soit d'un état artériolaire et artériel

«normal», soit de la coexistence de deux altérations du système artériel. Chez le sujet jeune et en l'absence d'une rigidité des gros troncs artériels, le niveau de la pression artérielle diastolique est proportionnel dans la majorité des cas au niveau des résistances périphériques.

Dans ces conditions et étant donné que la pression artérielle diastolique est plus stable que la pression artérielle systolique, le niveau de la pression artérielle diastolique est un bon marqueur du risque cardiovasculaire. Chez le sujet âgé par contre, une pression artérielle diastolique normale voire basse peut être la conséquence de la coexistence d'une augmentation des résistances périphériques (entrainant une élévation de la pression artérielle diastolique) et d'une rigidité artérielle des gros troncs artériels (entrainant une diminution de la pression artérielle diastolique). Ainsi une pression artérielle diastolqiue basse, surtout lorsqu'elle est associée à une pression artérielle systolique anormalement élevée (cette dernière étant positivement corrélée à l'augmentation des résistances périphériques et à la rigidité des gros troncs artériels) est un fort marqueur d'altérations profondes du système artériel et par conséquent du risque de complications cardio-vasculaires. C'est le niveau de la pression pulsée qui exprime le mieux cette élévation non proportionnelle de la pression artérielle systolique par rapport à la pression artérielle diastolique (16).

MATERIELS ET METHODES

L'objectif principal de ce travail était de déterminer le rapport bénéfice-risque du traitement antihypertenseur. Les objectifs secondaires sont la détermination des valeurs cibles de pressions artérielles chez les sujets âgés et très âgés et l'identification des classes thérapeutiques à prescrire dans ce groupe d'âge.

Une revue de la littérature systématique et exhaustive a été réalisée dans la base de donnée Medline du 01/01/2005 (année des dernières recommandations HAS) au 31/12/2013.

1) Equations et descripteurs utilisés

Les mots-clés ou descripteurs utilisés ont été les suivants :

- Concernant le rapport bénéfice-risque du traitement anti-hypertenseur :

Bénéfices thérapeutiques sur les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde

"Myocardical Infarction/mortality"[MeSH] O R "Stroke/etiology"[MeSH] O R

"Stroke/prevention & control"[MeSH] OR "Hypertension/complications"[MeSH] OR "Risk"

[MeSH]OR "Risk factors" [MeSH]

Risque de iatrogénie :

"Antihypertensive Agents/adverse effects" [MeSH]O R "Antihypertensive Agent/contraindications"[MeSH] O R "Angiotensin Receptor Antagonists/adverse effects"

[MeSH]O R "Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor/adverse effects" [MeSH]OR

"Diuretic/adverse effects" [MeSH]O R "Calcium Channel Blockers/adverse effects"

[MeSH]O R "Renin Antagonist/adverse effects" [MeSH]O R "Adrenergic Alpha Antagonist/adverses effects" [MeSH]O R "Adrenergic Beta Antagonists/adverse effects"

[MeSH]

"Hypotension, Orthostatic/chemiccaly induced" [MeSH]O R "Hypotension, Orthostatic/epidemiology" [MeSH]O R "Hypotension, Orthostatique/drug therapy"

[MeSH]O R "Hypotension, Orthostatique/mortality" [MeSH]O R "Hypotension, Orthostatic/complications" [MeSH]OR "Hypotension, Orthostatic/physiopathology" [MeSH]

Bénéfices du traitement médicamenteux sur les fonctions cognitives

"Alzheimer Disease/physiopathology" [MeSH]OR "Alzheimer Disease/etiology" [MeSH]OR

"Alzheimer Disease/prevention & control" [MeSH]O R "Cognition Disorders/prevention &

control" [MeSH]O R "Memory Disorders/etiology" [MeSH]O R "Cerebrovascular Disorders/complication" [MeSH]O R "Cerebrovascular Disorders/drug therapy"[MeSH] OR

"Cognition Disorders/drug therapy" [MeSH]O R "Dementia, vascular/prevention &

control"[MeSH]

-Concernant les valeurs seuils de pression artérielle :

"Blood Pressure/drug effects" [MeSH] O R "Blood Pressure/physiology"[MeSH] OR

"Hypertension/drug therapy" [MeSH] OR "Antihypertensive agents/therapeutic use"[MeSH]

OR "Cardiovascular Disease/epidemiology" [MeSH] OR "Hypertension/mortality [MeSH]OR Hypertension/ethnology" [MeSH] OR "Survival Rate/tends" [MeSH] OR "Activities of daily living" [MeSH] OR "Hypotension/morality" [MeSH] OR "Risk factors" [MeSH] OR "Target Blood Pressure" [Text Word] OR "Optimal Blood Pressure" [Text Word] OR "Reference Values "[MeSH] OR "Blood Pressure Determination" [MeSH] OR "Blood Pressure Determination" [MeSH]

-Concernant les essais thérapeutiques :

"Blood Pressure/drug effects" [MeSH]OR "Hypertension/drug therapy"[MeSH] O R

"Antihypertensive Agents/pharmacology"[MeSH] OR "Antihypertensive Agents/therapeutic use"[MeSH] OR "Antihypertensive Agents/administration and dosage"[MeSH] OR "Drug Related Side Effects and Adverse Reactions"[MeSH] OR "Angiotensin Receptor Antagonists/therapeutic use"[MeSH] O R " A n g i o t e n s i n C o n v e r t i n g E n z y m e Inhibitor/therapeutic use"[MeSH] OR "Diuretic/therapeutic use" [MeSH]OR "Calcium Channel Blockers/therapeutic use" [MeSH]OR "Renin antagonist/therapeutic use"

[MeSH]OR "Adrenergic Alpha Antagonist Blockers/therapeutic use"[MeSH] OR "Adrenergic Beta Antagonist/therapeutic use"[MeSH] OR "Drug Therapy, Combination"[MeSH] AND

"Randomized Controlled Trials as Topic"[MeSH]

Plusieurs équations de recherche ont été effectuées :

Equation de recherche 1.1 concernant les bénéfices thérapeutiques :

(Hypertension [MeSH] OR High Blood Pressure) AND (Elderly OR Aged OR Older OR 65 and over OR 80 and over) AND (English[lang] OR French[lang]) AND "adult"[MeSH Terms]

AND "humans" [MeSH] A N D ("Myocardical Infarction/mortality"[MeSH] OR

"St roke/ eti ology"[ Me SH] OR "Stroke /prev enti on & c ontrol "[Me SH] OR

"Hypertension/complications"[MeSH] ) AND (Hypertension [MeSH] OR High Blood Pressure [Text Word]) AND (Elderly OR Aged OR Older OR 65 and over OR 80 and over) AND (English[lang] OR French[lang]) AND "adult"[MeSH Terms] AND "Humans" [MeSH]

Equation 1.2 concernant les fonctions cognitives :

("Alzheimer Disease/physiopathology" [MeSH]OR "Alzheimer Disease/etiology" [MeSH]OR

"Alzheimer Disease/prevention & control" [MeSH]OR "Cognition Disorders/prevention &

control" [MeSH]OR "Memory Disorders/etiology" [MeSH]OR "Cerebrovascular Disorders/complication" [MeSH]OR "Cerebrovascular Disorders/drug therapy"[MeSH] OR

"Cognition Disorders/drug therapy" [MeSH]OR "Dementia, vascular/prevention &

control"[MeSH]) AND (Hypertension [MeSH] OR High Blood Pressure [Text Word]) AND (Elderly OR Aged OR Older OR 65 and over OR 80 and over) AND (English[lang] OR French[lang]) AND "adult"[MeSH Terms] AND "Humans" [MeSH]

Equation 1.3 concernant l'hypotension orthostatique :

("Hypotension, Orthostatic/chemiccaly induced" [MeSH]OR "Hypotension, Orthostatic/epidemiology" [MeSH]OR "Hypotension, Orthostatique/drug therapy"

[MeSH]OR "Hypotension, Orthostatique/mortality" [MeSH]OR "Hypotension, Orthostatic/complications" [MeSH]OR "Hypotension, Orthostatic/physiopathology"

[MeSH]AND (Hypertension [MeSH] OR High Blood Pressure [Text Word]) AND (Elderly OR Aged OR Older OR 65 and over OR 80 and over) AND (English[lang] OR French[lang]) AND "adult"[MeSH Terms] AND "Humans" [MeSH]

Equation 1.4 concernant la iatrogénie médicamenteuse :

("Antihypertensive Agents/adverse effects" [MeSH]OR "Antihypertensive Agent/contraindications"[MeSH] OR "Angiotensin Receptor Antagonists/adverse effects"

[MeSH]OR "Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor/adverse effects" [MeSH]OR

"Diuretic/adverse effects" [MeSH]OR "Calcium Channel Blockers/adverse effects"

[MeSH]OR "Renin Antagonist/adverse effects" [MeSH]OR "Adrenergic Alpha Antagonist/adverses effects" [MeSH]OR "Adrenergic Beta Antagonists/adverse effects"

[MeSH]) AND (Hypertension [MeSH] OR High Blood Pressure [Text Word]) AND (Elderly OR Aged OR Older OR 65 and over OR 80 and over) AND (English[lang] OR French[lang]) AND "adult"[MeSH Terms] AND "Humans" [MeSH]

Equation numéro 2 :

("Blood Pressure/drug effects" [MeSH] O R "Blood Pressure/physiology"[MeSH] OR

"Hypertension/drug therapy" [MeSH] OR "Antihypertensive agents/therapeutic use"[MeSH]

OR "Cardiovascular Disease/epidemiology" [MeSH] OR "Hypertension/mortality [MeSH]OR Hypertension/ethnology" [MeSH] OR "Survival Rate/tends" [MeSH] OR "Activities of daily living" [MeSH] OR "Hypotension/morality" [MeSH] OR "Risk factors" [MeSH] OR "Target Blood Pressure" [Text Word] OR "Optimal Blood Pressure" [Text Word] OR "Reference Values "[MeSH] OR "Blood Pressure Determination" [MeSH] OR "Blood Pressure Determination" [MeSH]) AND (Hypertension [MeSH] OR High Blood Pressure[Text Word]) A N D "humans"[MeSH Terms] AND (Clinical Trial[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Classical Article[ptyp] OR Comparative Study[ptyp]) AND (English[lang] OR French[lang])

Equation numéro 3 :

("Blood Pressure/drug effects" [MeSH]OR "Hypertension/drug therapy"[MeSH] OR

"Antihypertensive Agents/pharmacology"[MeSH] OR "Antihypertensive Agents/therapeutic use"[MeSH] OR "Antihypertensive Agents/administration and dosage"[MeSH] OR "Drug Related Side Effects and Adverse Reactions"[MeSH] OR "Angiotensin Receptor Antagonists/therapeutic use"[MeSH] O R " A n g i o t e n s i n C o n v e r t i n g E n z y m e Inhibitor/therapeutic use"[MeSH] OR "Diuretic/therapeutic use" [MeSH]OR "Calcium Channel Blockers/therapeutic use" [MeSH]OR "Renin antagonist/therapeutic use"

[MeSH]OR "Adrenergic Alpha Antagonist Blockers/therapeutic use"[MeSH] OR "Adrenergic Beta Antagonist/therapeutic use"[MeSH] OR "Drug Therapy, Combination"[MeSH] AND

"Randomized Controlled Trials as Topic"[MeSH]) AND (Hypertension [MeSH] OR High

Blood Pressure [Text Word]) AND (Elderly OR Aged OR Older OR 65 and over OR 80 and over) AND (English[lang] OR French[lang]) AND "adult"[MeSH Terms] AND "humans"

[MeSH]

2) Critères d'inclusion et d'exclusion

Les critères d'inclusion ont été les suivants : 1) la population étudiée

les sujets âgés de plus de 65 ans ou moyenne d'âge des sujets inclus dans l'étude de plus de 65 ans

2) nature des articles

études d'observation (étude transversale, étude cas-témoin, étude de cohorte) essais thérapeutiques

revue de la littérature 3) objectif de l'étude

Les articles étudiant les bénéfices du traitement antihypertenseur sur les accidents vasculaires cérébraux et les infarctus du myocarde, la relation entre hypertension artérielle et fonction cognitive, articles comparant les traitements antihypertenseurs et décrivant la iatrogénie, et déterminant les valeurs seuils de pression artérielle ont été sélectionnées.

Les critères d'exclusion ont été les suivants:

1) sujets de moins de 65 ans ou moyenne d'âge des sujets inclus de moins de 65 ans 2) date de publication de l'étude avant 2005

3) articles non écrits en anglais ou en français 3) Sélection des articles

Tout les articles publiés ont été retenus sans tenir compte de la qualité de l'étude.

126 articles au total ont été inclus dans l'étude.

L'équation 1.1 a permis de sélectionner 287 articles.Apres lecture des titres, 233 articles ont été exclus. Apres lecture des résumés, 21 ont été exclus. Apres lecture de l'article, sept articles ont été exclus. Au total, 26 articles ont été sélectionnés.

L'équation 1.2 a permis de sélectionner 68 articles. Apres lecture les titres, 23 articles ont été exclus. Apres lecture des résumés, 24 ont été exclus. Apres lecture complète des articles, 4 articles ont été exclus. Au total, dix sept articles ont été sélectionnés.

L'équation 1.3 a permis de sélectionner 26 articles. 3 ont été exclus après lecture du titre. Au total, 23 études ont été sélectionnées après lecture des résumés et lecture intégrale.

L'équation 1.4 a sélectionné 21 articles. Apres lecture du titre, 12 articles ont été exclus. Apres lecture des résumés, 2 articles ont été exclus. Apres lecture complète, cinq articles ont été inclus.

L'équation deux a permis de retrouver 41 articles. Apres une lecture des titres, 35 articles ont été sélectionnées puis après lecture des résumés, 23 ont été sélectionnées puis après lecture complète de l'article, 20 articles ont été inclus dans l'étude.

L'équation trois a permis de retrouver 291 articles, 187 articles ont été exclus après lecture des titres puis 52 articles ont été exclus après lecture des résumés puis 17 articles ont été exclus après lecture intégrale. Au total, 35 articles ont été inclus dans l'étude.

PREMIERE PARTIE :

RAPPORT BENEFICE/RISQUE DU TRAITEMENT

ANTIHYPERTENSEUR

1.1 BENEFICES DU TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR CHEZ LE SUJET AGE

L'hypertension artérielle augmente avec l'âge et plus rapidement chez les plus de soixante cinq ans.

L'hypertension artérielle systolique est d'avantage associée au maladie cardio-vasculaire que l'hypertension diastolique et apparait plus fréquemment chez le sujet âgé. Il est important de connaitre les bénéfices des traitements antihypertenseurs dans ce groupe d'âge.

1.1.1 Bénéfice cérébro-vasculaire

Beckett et al. dans l'étude HYVET (17) ont effectué une randomisation de 3845 patients âgés de plus de quatre-vingt ans provenant de 195 centres de treize pays (pays européen n = 2144), Chine (n=1526), Australie (n=19) et la Tunisie (n=70), ayant une pression artérielle systolique supérieure à 160 mmHg pour recevoir l'indapamide (libération prolongée 1,5mg) ou placébo. Un inhibiteur de l'enzyme de conversion (perindopril 2 à 4 mg) était ajouté si nécessaire pour atteindre la cible de 150/80 mmHg. Les patients étaient âgés de 80 à 105 ans avec 73% de patients âgés de 80 à 84 ans, 22,4% de patients âgés de 85 à 89 ans et 4,6% âgés de 90 ans ou plus. Plus de 90% étaient connus comme hypertendus et approximativement un tiers n'était pas traité. Le critère de jugement principal comprenait les accidents vasculaires cérébraux fatals et non fatals.

Le groupe de traitement actif se composait de 1933 patients et 1912 dans le groupe placebo. La moyenne d'âge était de 86,6 ans et la moyenne de pression artérielle était de 170,0/90,8 mmHg.

11,8% des patients randomisés avaient un antécédent de pathologie cardio-vasculaire et 6,9% un antécédent de diabète. La médiane de suivi était de 1,8 ans. Le nombre de patients/années de suivi était de 3964 dans le groupe placebo et 4159 dans le groupe de traitement actif.

En intention de traiter, à deux ans, comparées aux valeurs initiales, les valeurs de pression artérielles systoliques et diastoliques prises en position assise ont diminué de 14,5 ± 18,5 mmHg et 6,8 ± 10,5 mmHg respectivement dans le groupe placebo et de 29,5 ± 15,4 mmHg et 12,9 ± 9,5 mmHg respectivement dans le groupe de traitement actif. A deux ans, les moyennes de pressions artérielles systoliques et diastoliques prises en position debout diminuaient de 13,6 ± 18,9 mmHg et de 7,0 ± 10,9 mmHG respectivement dans le groupe de traitement actif et le groupe placebo. A deux ans, il existait une différence entre les deux groupes de 15,0/6,1 mmHg quand la pression artérielle était mesurée chez les patients assis.

Au bout de deux ans, la pression artérielle cible a été atteinte chez 19,9% des patients du groupe placebo et 48% des patients du groupe actif (p < 0,001). A deux ans 25,8% 23,9% et 49% des patients du groupe de traitement actif reçoivent respectivement l'indapamide seul, indapamide plus perindopril 2 mg et indapamide plus perindopril 4 mg. L'analyse finale principale en intention de traiter comprenait 724 patients/années supplémentaires de suivi, avec un supplément de treize accidents vasculaires cérébraux et 54 décès. Cette dernière analyse a confirmé le bénéfice du traitement pour le risque de décès toutes causes confondues et a donné un avantage significatif de diminution de risque d'accident vasculaire cérébral fatal et non fatal.

En ce qui concerne le critère principal de jugement (accidents vasculaires cérébraux), 51 évènements apparaissaient dans le groupe de traitement actif et 69 dans le groupe placebo. Une réduction significative du taux d'accident vasculaire cérébral de 30% a été observée (95%IC -1 -51

p= 0,06). Ceci correspond à l'équivalent de onze accidents vasculaires cérébraux (95%IC 0-21) prévenus en raison de mille patients traités pendant deux ans ou un accident vasculaire cérébral prévenu pour 94 patients traités pendant la même période.

Durant le suivi 431 décès sont survenus, avec un taux de décès de 53,1 pour mille patients-années.

Une réduction du taux de décès toutes causes de 21% (95%IC 4-35 p = 0,02) a été observée dans le groupe de traitement actif. Le taux d'accident vasculaire cérébral fatal était réduit de 39% (95%IC 1-62 p= 0,05). Le taux de décès d'origine cardiaque était diminué de 23% (95%IC 1-40 p = 0,06).Le taux d'insuffisance cardiaque fatal et non fatal était réduit de 64% (95%IC 42-78 p< 0,001) et le taux d'évènements cardio-vasculaires était diminué de 34% (95%IC 18-47 p < 0,001).

Les bénéfices du traitement ont commencé à apparaitre durant la première année. Les résultats étaient similaires après ajustement du sexe, de l'âge, de la pression artérielle de base et des antécédents de maladies cardio-vasculaires. L'étude a été arrêtée de façon prématurée au bout de deux ans pour des raisons éthiques (bénéfices indiscutables en faveur du traitement actif).

Les résultats de l'étude HYVET indiquent que les traitements antihypertenseurs basés sur l'indapamide (1,5mg) avec ou sans 2 à 4 mg de perindopril, réduisent de façon significative le risque de décès secondaire à un accident vasculaire cérébral ou de décès toutes causes confondues chez les patients très âgés. La réduction du taux d'accident vasculaire cérébral a aussi été observée dans l'étude INDANA (18) (the Individual Data Analysis of Antihypertensive Drug InterventionTrial group meta-analysis). Dans Hyvet, la proportion des accidents vasculaires cérébraux fatals (57,5%) observée était plus élevée que dans SYST EUR (19) the systolic hypertension in Europe (28,9%) ou STOP (20)the Swedish Trial in Older Patients with Hypertension(18,3%). Cette différence doit probablement refléter l'âge élevé des patients inclus dans l'étude Hyvet, compte tenu du taux élevé d'accident vasculaire cérébral observé chez les sujets âgés. L'augmentation de l'âge est un facteur prédictif majeur d'accident vasculaire cérébral, avec une prévalence de 52% chez les patients de plus de 80 ans (21)

Cette étude démontre clairement qu'il existe une association linéaire entre la réduction de la pression artérielle et l'accident vasculaire cérébral. La réduction du risque de décès est significative.

Une donnée non attendue de l'étude HYVET est la réduction du risque de décès toutes causes avec le traitement antihypertenseur. Cette étude est une des rares à montrer un bénéfice des traitements antihypertenseur sur la mortalité.

La réduction du risque d'insuffisance cardiaque apparait importante. L'insuffisance cardiaque est fréquente chez les sujets de plus de 70 ans et l'hypertension artérielle est un risque majeur d'insuffisance cardiaque. La combinaison d'un diurétique et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion confère un bénéfice, telle que le démontre l'étude ALLHAT (22)(diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans le groupe diurétique).

Les patients inclus dans l'étude HYVET (comme dans la plupart des études) étaient en bonne santé avec un taux bas d'accident vasculaire cérébral et de décès toutes causes et une faible prévalence de pathologie cardio-vasculaire initiale. Par conséquent, les résultats ne peuvent pas être extrapolés aux patients plus fragiles. La deuxième limite de cette étude est l'incertitude du motif de décès. Le comité final exigeait des preuves pour appuyer le diagnostic d'accident vasculaire cérébral et cette preuve n'était pas toujours disponible. Les décès rapides ou inattendus étaient considérés comme décès de cause cardio-vasculaire par le comité. Chez les personnes âgés, il est difficile de déterminer la cause exacte du décès et les autopsies sont rarement réalisées. Compte-tenu de ces difficultés, un avantage en faveur du traitement actif a été démontré par cette étude. La pression artérielle cible de 150/80 mmHg a été atteinte par près de 50% des patients après deux ans.

En conclusion, le traitement par indapamide plus ou moins perindopril avec une cible de 150/80