1.1 BENEFICES DU TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR CHEZ LE SUJET AGE
L'hypertension artérielle augmente avec l'âge et plus rapidement chez les plus de soixante cinq ans. L'hypertension artérielle systolique est d'avantage associée au maladie cardio-vasculaire que l'hypertension diastolique et apparait plus fréquemment chez le sujet âgé. Il est important de connaitre les bénéfices des traitements antihypertenseurs dans ce groupe d'âge.
1.1.1 Bénéfice cérébro-vasculaire
Beckett et al. dans l'étude HYVET (17) ont effectué une randomisation de 3845 patients âgés de plus de quatre-vingt ans provenant de 195 centres de treize pays (pays européen n = 2144), Chine (n=1526), Australie (n=19) et la Tunisie (n=70), ayant une pression artérielle systolique supérieure à 160 mmHg pour recevoir l'indapamide (libération prolongée 1,5mg) ou placébo. Un inhibiteur de l'enzyme de conversion (perindopril 2 à 4 mg) était ajouté si nécessaire pour atteindre la cible de 150/80 mmHg. Les patients étaient âgés de 80 à 105 ans avec 73% de patients âgés de 80 à 84 ans, 22,4% de patients âgés de 85 à 89 ans et 4,6% âgés de 90 ans ou plus. Plus de 90% étaient connus comme hypertendus et approximativement un tiers n'était pas traité. Le critère de jugement principal comprenait les accidents vasculaires cérébraux fatals et non fatals.
Le groupe de traitement actif se composait de 1933 patients et 1912 dans le groupe placebo. La moyenne d'âge était de 86,6 ans et la moyenne de pression artérielle était de 170,0/90,8 mmHg. 11,8% des patients randomisés avaient un antécédent de pathologie cardio-vasculaire et 6,9% un antécédent de diabète. La médiane de suivi était de 1,8 ans. Le nombre de patients/années de suivi était de 3964 dans le groupe placebo et 4159 dans le groupe de traitement actif.
En intention de traiter, à deux ans, comparées aux valeurs initiales, les valeurs de pression artérielles systoliques et diastoliques prises en position assise ont diminué de 14,5 ± 18,5 mmHg et 6,8 ± 10,5 mmHg respectivement dans le groupe placebo et de 29,5 ± 15,4 mmHg et 12,9 ± 9,5 mmHg respectivement dans le groupe de traitement actif. A deux ans, les moyennes de pressions artérielles systoliques et diastoliques prises en position debout diminuaient de 13,6 ± 18,9 mmHg et de 7,0 ± 10,9 mmHG respectivement dans le groupe de traitement actif et le groupe placebo. A deux ans, il existait une différence entre les deux groupes de 15,0/6,1 mmHg quand la pression artérielle était mesurée chez les patients assis.
Au bout de deux ans, la pression artérielle cible a été atteinte chez 19,9% des patients du groupe placebo et 48% des patients du groupe actif (p < 0,001). A deux ans 25,8% 23,9% et 49% des patients du groupe de traitement actif reçoivent respectivement l'indapamide seul, indapamide plus perindopril 2 mg et indapamide plus perindopril 4 mg. L'analyse finale principale en intention de traiter comprenait 724 patients/années supplémentaires de suivi, avec un supplément de treize accidents vasculaires cérébraux et 54 décès. Cette dernière analyse a confirmé le bénéfice du traitement pour le risque de décès toutes causes confondues et a donné un avantage significatif de diminution de risque d'accident vasculaire cérébral fatal et non fatal.
En ce qui concerne le critère principal de jugement (accidents vasculaires cérébraux), 51 évènements apparaissaient dans le groupe de traitement actif et 69 dans le groupe placebo. Une réduction significative du taux d'accident vasculaire cérébral de 30% a été observée (95%IC -1 -51
p= 0,06). Ceci correspond à l'équivalent de onze accidents vasculaires cérébraux (95%IC 0-21) prévenus en raison de mille patients traités pendant deux ans ou un accident vasculaire cérébral prévenu pour 94 patients traités pendant la même période.
Durant le suivi 431 décès sont survenus, avec un taux de décès de 53,1 pour mille patients-années. Une réduction du taux de décès toutes causes de 21% (95%IC 4-35 p = 0,02) a été observée dans le groupe de traitement actif. Le taux d'accident vasculaire cérébral fatal était réduit de 39% (95%IC 1-62 p= 0,05). Le taux de décès d'origine cardiaque était diminué de 23% (95%IC 1-40 p = 0,06).Le taux d'insuffisance cardiaque fatal et non fatal était réduit de 64% (95%IC 42-78 p< 0,001) et le taux d'évènements cardio-vasculaires était diminué de 34% (95%IC 18-47 p < 0,001).
Les bénéfices du traitement ont commencé à apparaitre durant la première année. Les résultats étaient similaires après ajustement du sexe, de l'âge, de la pression artérielle de base et des antécédents de maladies cardio-vasculaires. L'étude a été arrêtée de façon prématurée au bout de deux ans pour des raisons éthiques (bénéfices indiscutables en faveur du traitement actif).
Les résultats de l'étude HYVET indiquent que les traitements antihypertenseurs basés sur l'indapamide (1,5mg) avec ou sans 2 à 4 mg de perindopril, réduisent de façon significative le risque de décès secondaire à un accident vasculaire cérébral ou de décès toutes causes confondues chez les patients très âgés. La réduction du taux d'accident vasculaire cérébral a aussi été observée dans l'étude INDANA(18) (the Individual Data Analysis of Antihypertensive Drug InterventionTrial group meta-analysis). Dans Hyvet, la proportion des accidents vasculaires cérébraux fatals (57,5%) observée était plus élevée que dans SYST EUR(19) the systolic hypertension in Europe (28,9%) ou
STOP (20)the Swedish Trial in Older Patients with Hypertension(18,3%). Cette différence doit probablement refléter l'âge élevé des patients inclus dans l'étude Hyvet, compte tenu du taux élevé d'accident vasculaire cérébral observé chez les sujets âgés. L'augmentation de l'âge est un facteur prédictif majeur d'accident vasculaire cérébral, avec une prévalence de 52% chez les patients de plus de 80 ans (21)
Cette étude démontre clairement qu'il existe une association linéaire entre la réduction de la pression artérielle et l'accident vasculaire cérébral. La réduction du risque de décès est significative. Une donnée non attendue de l'étude HYVET est la réduction du risque de décès toutes causes avec le traitement antihypertenseur. Cette étude est une des rares à montrer un bénéfice des traitements antihypertenseur sur la mortalité.
La réduction du risque d'insuffisance cardiaque apparait importante. L'insuffisance cardiaque est fréquente chez les sujets de plus de 70 ans et l'hypertension artérielle est un risque majeur d'insuffisance cardiaque. La combinaison d'un diurétique et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion confère un bénéfice, telle que le démontre l'étude ALLHAT (22)(diminution des hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans le groupe diurétique).
Les patients inclus dans l'étude HYVET (comme dans la plupart des études) étaient en bonne santé avec un taux bas d'accident vasculaire cérébral et de décès toutes causes et une faible prévalence de pathologie cardio-vasculaire initiale. Par conséquent, les résultats ne peuvent pas être extrapolés aux patients plus fragiles. La deuxième limite de cette étude est l'incertitude du motif de décès. Le comité final exigeait des preuves pour appuyer le diagnostic d'accident vasculaire cérébral et cette preuve n'était pas toujours disponible. Les décès rapides ou inattendus étaient considérés comme décès de cause cardio-vasculaire par le comité. Chez les personnes âgés, il est difficile de déterminer la cause exacte du décès et les autopsies sont rarement réalisées. Compte-tenu de ces difficultés, un avantage en faveur du traitement actif a été démontré par cette étude. La pression artérielle cible de 150/80 mmHg a été atteinte par près de 50% des patients après deux ans.
mmHg est bénéfique et permet de prévenir les décès par accident vasculaire cérébral, des décès de toutes causes et des insuffisances cardiaques.
L'objectif de l' étude NBeckett et al (23) était d'évaluer à l'aide d'une extension de l'étude HYVET
(en ouvert) si les personnes âgés souffrant d'hypertension artérielle peuvent obtenir un bénéfice immédiat des traitements antihypertenseurs. Les patients sous traitement en double aveugle à la fin de l'étude HYVET était éligibles pour entrer dans la prolongation de l'étude.
Les patients sous traitement actif poursuivaient leur traitement, ceux sous placebo recevaient un traitement actif. Le traitement comprenait de l'indapamide à 1,5 mg (plus du perindopril 2 à 4 mg si besoin) avec le même objectif tensionnel de 150/80 mmHg. Le critère principal de jugement était tous les accidents vasculaires cérébraux, les autres critères incluaient la mortalité totale, la mortalité cardio-vasculaire et les évènements cardio-vasculaires.
Parmi 1882 patients éligibles pour l'extension, 1712 (91%) ont participé à cette étude. Durant la période d'extension, 1682 patients-années étaient recrutés. Au bout de six mois, la différence de pression artérielle entre les deux groupes était de 1,2/0,7mmHg. En comparaison avec les patients sous traitement actif et ceux sous placebo précédemment, pas de différence significative n'a été vu pour les accidents vasculaires cérébraux (n=13 hasard ratio 1,92 95%IC 0,59-6,22) ou évènements cardio-vasculaires (n=25 hasard ratio 0,78 95%IC 0,36-1,72). Des différences ont été observées pour la mortalité totale (47 décès hasard ratio 0,48 95%IC 0,26-0,87 p = 0,02) et la mortalité cardio-vasculaire (11 décès, hasard ratio 0,19 95%IC 0,04-0,87 p = 0,03).
Le bénéfice sur la réduction des accidents vasculaires cérébraux n'est pas immédiat et apparait à long terme.
Les avantages de l'abaissement de la pression artérielle sont évidents pour la population à l'âge de 65 ans mais les bénéfices du traitement dans la population très âgée reste encore un sujet de débat.
Schall et al.(24) ont effectué une méta-analyse d'essais cliniques controlés randomisés d'une durée d'au moins douze mois et l'analyse des paramètres cardio et cérébro-vasculaires chez les participants âgés de 75 ans et plus. La recherche d'articles a été effectuée jusqu'au 20 Octobre 2009 à partir de la base de donnée Medline.
Dix études ont été incluses pour fournir des données de morbidité et de mortalité avec un total de 8667 participants. Une analyse a été effectuée pour l'hypertension artérielle systolique.
Il y avait 148 accidents vasculaires cérébraux non mortels et 287 cas d'évènements cardiovasculaires chez les patients traités, comparativement à 176 accidents vasculaires cérébrals non mortels (p = 0,02) et 366 événements cardiovasculaires (p = 0,0001) chez les patients du groupe controle. Dans le groupe de traitement actif, le taux d'insuffisance cardiaque a été réduit de manière significative (64 vs 121 événements, p = 0,00001), la mortalité totale est restée inchangée (odds ratio 0,97). En outre, 9 études (Coope and Warrender , SHEP Pilot, SHEP, STOP, Syst Eur, Castel, Jatos, Hyvet Pilot et Hyvet) avec 6933 participants ont été incluses dans la revue systématique des essais de réduction de la pression artérielle. La pression artérielle moyenne atteinte à la fin des études était de 164/83 mmHg dans le groupe placebo et 150/83 mmHg dans le groupe de traitement actif.
Le traitement de sujets âgés de plus de 75 ans avec une hypertension modérée à sévère réduit l'incidence des accidents vasculaires cérébraux non mortels, la morbi-mortalité cardio-vasculaire et l'incidence de l'insuffisance cardiaque mais ne modifie pas le taux de mortalité totale.
Dans l'étude randomisée « the Felodipine Event Reduction » (FEVER) (25), une diminution de la pression artérielle à une moyenne de 138 mmHg par un traitement actif était accompagnée d' une réduction significative des évènements cardio-vasculaires comparée à une diminution de la pression artérielle systolique de 142 mmHg par un traitement moins actif. Cependant, l'étude FEVER incluait dans sa cohorte 42 % d'hypertendus avec évènements cardio-vasculaires et 13 % de diabétiques avec une moyenne d'âge de 57,6 ans. Les résultats de cette étude n'ont pas pu être généralisables aux hypertendus non compliqués et aux sujets âgés.
Zhang et al. (26) ont donc décidé d'effectuer une sous-analyse de FEVER avec des sujets âgés de plus de soixante cinq ans. Les participants ont été randomisés dans le groupe félodipine ou le groupe placebo. Le critère principal de jugement était le premier accident vasculaire cérébral fatal ou non fatal. Les critères secondaires incluaient le premier évènement cardiaque et la mortalité toutes causes.
La pression artérielle systolique avait diminué de 3,7 à 6,5 mmHg et la diastolique de 1,6 à 3,1 mmHg. La pression artérielle moyenne dans le groupe felodipine était de 139,7mmHg. Chez les sujets âgés dont la pression artérielle systolique était inférieure à 140 mmHg, une réduction significative des accidents vasculaires cérébraux a été observée. En terme absolu, une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique de quelques millimètres de mercure sur une moyenne de 3,3 ans aurait conduit à une réduction de 3,8 accidents vasculaires cérébraux tous les cents patients âgés (hasard ratio 0,54-0,91). En ce qui concerne le critère secondaire de jugement, en terme absolu 5,2 évènements cardio-vasculaires auraient pu être évités tous les cents patients sur une moyenne de 3,3 années. Sous traitement actif, tous les décès ont été diminués de 40 à 50 %. Une diminution de la pression artérielle (moyenne inférieure à 140 mmHg) a réduit de façon significative l'incidence des accidents vasculaires cérébraux, les évènements cardio-vasculaires et les décès de toutes causes.
Muntner et al. (27) ont analysé les données de 9950 participants (étude REGARDS) pour déterminer l'association entre l'observance du traitement antihypertenseur et les symptomes de l'accident vasculaire cérébral. L'observance du traitement a été évaluée à l'aide d'une échelle d'auto-évaluation validée et les participants ont été classés en 4 groupes (scores de 0, 1, 2, et 3 ou 4, avec des scores plus élevés indiquant l'adhésion la plus mauvaise au traitement). L'incidence de six symptomes d'accident vasculaire cérébral (faiblesse soudaine d'un coté du corps, des engourdissements, perte indolore de la vision dans un oeil ou les deux, la perte de la moitié de la vision, perte de la capacité de comprendre les gens, et perte de la capacité à s'exprimer oralement ou par écrit) a été évaluée au moyen d'entrevues téléphoniques tous les six mois.
Au bout d'une médiane de 4 ans, l'incidence de tous symptomes d'accident vasculaire cérébral était de 14,6%, 17,9%, 20,2%, et 24,9% chez les participants ayant un scores d'adhérence de 0, 1, 2, et 3 ou 4, respectivement (P <0,001) . L'analyse multivariée du risque (intervalle de confiance à 95%)
pour tout symptome d'accident vasculaire cérébral associée aux scores d'observance de 1, 2, et 3 ou 4, contre 0, étaient de 1,20 (1,04 à 1,39), 1,23 (0,94 à 1,60), et 1,59 (1,08 à 2,33), respectivement (P <0,001).
Une inobservance thérapeutique du traitement antihypertenseur a été associée à des ratios de risque plus élevés pour chacun des six symptomes de l'accident vasculaire cérébral.
Zheng et al. (28) avaient pour but de comparer l'association de la pression artérielle moyenne avec l'incidence des accidents vasculaires cérébraux chez les sujets âgés hypertendus non controlés. Un total de 9901 sujets hypertendus non controlés a été inclus dans une étude transversale dans 62 villages de Fuxin comté de la province du Liaoning, en Chine.
Parmi les 9901 sujets, 406 cas d'accidents vasculaires cérébraux ischémiques et 145 cas d'hémorragies cérébrales ont été identifiés. L'âge avancé, le sexe masculin, une augmentation de la pression artérielle systolique, la pression artérielle diastolique élevée (supérieure à 90 mmHg), et un antécédent d'hyperlipémie ont été positivement associés à l'accident ischémique cérébral et l'hémorragie cérébrale. Toutefois, l'odd ratio du taux d'accident vasculaire cérébral ischémique et de l'hémorragie cérébrale étaient de 0,407 (IC à 95%: de 0,304 à 0,544) et de 0,595 (IC à 95%: 0,377 à 0,940), respectivement. Une augmentation de 10 mmHg de pression artérielle moyenne donnait un odd ratio de 1.430 (95% IC: 1,332 à 1,535) pour l'accident vasculaire cérébral ischémique et 1.359 (95% IC: 1,220 à 1,514) pour une hémorragie cérébrale.
Une augmentation de la pression artérielle moyenne augmente le risque d'accident vasculaire cérébral ischémique et hémorragique.
1.1.2 Bénéfice cardio-vasculaire
Ekundayo et al. (29) ont étudié l'association entre hypertension artérielle systolique et insuffisance cardiaque chez les plus de soixante cinq ans. Parmi les 5795 participants randomisés, 5248 avaient une pression artérielle diastolique inférieure à 90 mmHg et n'avaient pas d'antécédent d'insuffisance cardiaque. Parmi eux, 2000 (38%) présentaient une hypertension artérielle systolique définie par une pression artérielle moyenne supérieure à 140 mmHg. Le critère principale de jugement était défini par l'apparition de la première poussée d'insuffisance cardiaque durant un suivi de 8,7ans. Les critères secondaires de jugement ont été définis par l'incidence de la mortalité toute cause, de coronaropathies incluant infarctus du myocarde et angine de poitrine, de pathologies cérébro-vasculaires incluant accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire et des pathologies artérielles périphériques. En raison de différence significatives dans les caractéristiques de base entre les participants avec et sans hypertension artérielle systolique, les investigateurs ont utilisé le score de propension qui permet d'assembler une population dans laquelle ceux avec et sans hypertension systolique serait bien équilibrée dans toutes les co-variables mesurées. Une différence absolue de 0 % indiquait une absence de différence significative entre les co-variables et jusqu'à 10 % une différence sans conséquence.
durant les 20 729 personnes-années du suivi. Les insuffisances cardiaques de primo apparaissaient dans 20 % (242 par dix mille personnes-années) et 16 % (194 par dix mille personnes-années) des participants avec ou sans hypertension artérielle systolique respectivement (hasard ratio appariement quand la présence d'une hypertension artérielle systolique est comparée à une absence d'hypertension artérielle systolique 1,26 95%IC 1,04-1,51 p=0,016). Quand la moyenne de la pression artérielle systolique était utilisée comme variable continue, toutes les augmentations de 1 mmHg de la pression artérielle systolique étaient associées à une augmentation du risque d'insuffisance cardiaque (hasard ratio 1,01 95%IC 1,01-1,02 p< 0,0001). Comparée à une pression artérielle systolique inférieure à 140 mmHg, le hasard ratio (95%IC) pour l'incidence de l'insuffisance cardiaque pour les catégories de pression artérielle systolique entre 140 et 149mmHg, 150 et 159 mmHg, 160 et 169 mmHg et supérieure ou égale à 170 mmHg était respectivement de 1,01(0,80-1,28 p=0,942) ; 1,31 (1,01-1,71 p=0,044) : 1,88 (1,34-2,63 p < 0,0001) et 1,89 ( 1,27-2,80 p=0,002).
Parmi les 5248 participants, 17 % ont développé une insuffisance cardiaque. L'incidence de l'insuffisance cardiaque apparaissait chez 22 et 14 % des participants avec et sans hypertension artérielle systolique respectivement (hasard ratio non ajusté 1,72 95%IC 1,51-1,97 p < 0,0001). L'analyse en sous-groupe a montré une association prononcée entre hypertension artérielle systolique et insuffisance cardiaque chez les diabétiques (p pour interaction = 0,013) et les insuffisants rénaux (p pour interaction 0,016).
La mortalité toute cause apparaissait chez 879 (35%) des participants. Le taux était similaire parmi les participants avec et sans hypertension artérielle systolique (hasard ratio 1,03 95%IC 0,88-1,19 p = 0,732). Les premières coronaropathies apparaissaient chez 17 % des participants , chez 19 et 15 % des participants avec et sans hypertension artérielle systolique respectivement (hasard ratio 1,34 95%IC 1,08-1,66 p = 0,008). L'hypertension artérielle systolique était associée à de nouveaux évènements cérébro-vasculaires (hasard ratio 1,33 95%IC 1,05-1,67 p = 0,017). Cependant, il n'y avait pas d'association significative entre hypertension artérielle systolique et pathologies artérielles périphériques (hasard ration 0,84 95%IC 0,50-1,41 p = 0,508).
L'hypertension artérielle systolique était associée à un risque augmenté d'insuffisance cardiaque chez les sujets âgés, de coronaropathies et de pathologies cérébro-vasculaires mais n'était pas associée aux pathologies artérielles périphériques ni à la mortalité toutes causes. Le temps de suivi était probablement trop court pour pouvoir mettre en évidence une association entre hypertension et mortalité toutes causes. Manifestement, l'hypertension artérielle systolique doit être controlée pour diminuer la morbidité cardio-vasculaire incluant l'insuffisance cardiaque et l'accident vasculaire cérébral.
La variabilité de la pression artérielle est une des caractéristiques de l'hypertension artérielle chez les sujets âgés. Cependant, ses conséquences n'ont pas encore été déterminées. Eto et al. (30) ont examiné l'impact de la variabilité de la pression artérielle sur le développement d'évènements cardio-vasculaires chez des sujets âgés hypertendus.
Un total de 106 sujets âgés de plus de 60 ans hypertendus (moyenne d'âge 73,9 ± 8,1 ans avec 54 % d'hommes) a été randomisé pour être suivi durant environ 34 mois et les sujets inclus dans l'étude ont eu un monitoring de la pression artérielle des vingt-quatre heures.
quatorze cas d'infarctus cérébral et sept cas d'infarctus du myocarde. Le coefficient de variation a été utilisé comme indice de variabilité de la pression artérielle. Les patients ont montré une moyenne de coefficient de variation de 10,6 % et ont été divisés en deux groupes en fonction de ce coefficient : un haut coefficient de variation (n=46) et un bas coefficient de variation (n=60). Les caractéristiques de base étaient similaires dans les deux groupes.
La courbe de Kaplan Meier pour la survie a révélé que le taux d'évènements cardio-vasculaires était significativement plus élevé dans le groupe au coefficient de variation élevé que dans celui du groupe à coefficient de variation faible (p < 0,05). Une analyse en hasard proportionnel de Cox a montré qu'une augmentation de la variabilité de la pression artérielle (une valeur élevée de coefficient de variabilité de la pression artérielle systolique sur vingt-quatre heures) était une variable prédictive indépendante d'évènements cardio-vasculaires.
Pareillement, Rothwel et al. (31) en analysant l'étude ABPM, ont affirmé qu'une diminution de la variabilité tensionnelle dans le groupe amlodipine (p< 0,0001) diminuait le risque d'évènements cardio-vasculaires.
Ces résultats suggèrent qu'une augmentation de la variabilité de la pression artérielle est un facteur de risque indépendant d'évènements cardio-vasculaires chez des sujets âgés hypertendus.
L'hypertension peut affecter le développement de l'insuffisance cardiaque après infarctus aigu du myocarde. Parodi et al.(32) ont cherché à examiner la relation entre l'hypertension et antécédent d'insuffisance cardiaque après reperfusion mécanique et à tester l'impact du remodelage du ventricule gauche en post-infarctus sur l'insuffisance cardiaque chez les patients hypertendus. Une série de 953 patients (324 hypertendus) avec infarctus du myocarde traités par intervention coronaire percutanée primaire réussie a été suivie pendant 5 ans. Le critère principal de jugement