A zona da freguesia de Santa Cruz do Castelo tem ocupação pelo menos desde o século VII-VI a.C. (CML, 2001:12). As escavações que têm ocorrido indicam a presença de estruturas da Idade do Ferro, parecendo apontar para uma ocupação sucessiva até à chegada dos romanos. Não há, no entanto, muitas estruturas identificadas nos períodos que medeiam a chegada dos romanos até à chegada dos povos muçulmanos (período conhecido por Antiguidade Tardia). Além disso, embora o tempo histórico da cidade de Lisboa seja muito antigo não tem havido muita ênfase nesta primeira parte da história. Com efeito, é marcadamente sobre o período da conquista de Lisboa pelo rei D. Afonso Henriques que incidem os usos da memória e da história deste lugar.
Com a ocupação árabe-islâmica são introduzidas novas funcionalidades neste espaço com a localização da Alcáçova com características militares. A sua posição privilegiada permitiu um sistema defensivo que ia desde o topo até ao rio, o que demonstra tanto o controlo exercido sobre o território, a par do carácter portuário, bem como da intermediária baixa da cidade. A este papel de defesa e controlo da cidade associa-se também uma zona residencial na zona que medeia o castelejo e a actual Igreja de Santa Cruz (que seria o local da mesquita da Alcáçova).
Na primeira tentativa de reconquista cristã de Lisboa por parte de D. Afonso Henriques em 1142, este deparou-se com uma cidade cercada por uma forte cintura de muralhas, que o fez desistir do seu objectivo.
É apenas em 1147 que se dá a conquista. O cerco durou 17 semanas e dividiu-se por três corporações. A Norte a dos portugueses do rei D. Afonso Henriques, a ocidente a dos ingleses e dos normandos, a oriente a dos alemães e flamengos. É um pacto assinado pelo rei português e testemunhado pelos bispos e pelos principais nobres portugueses que estabelece um acordo. Aos cruzados caberia o ouro, a prata e toda a presa, para o rei ficaria a cidade e os seus habitantes. Este pacto não foi bem recebido pelos habitantes, e assim os mortos multiplicaram-se devido aos tumultos vários, e a fome também começa a instalar-se. Deste modo muitos cercados começam a fugir para o campo inimigo, sendo baptizados. A situação dos defensores começa a tornar-se precária, até que finalmente os cruzados juram fidelidade ao rei D. Afonso Henriques. Por fim o pacto assinado no início do cerco volta a ser
respeitado. No entanto, alemães e flamengos violentam-no entrando em massa na cidade. Matam, pilham e violam. Finalmente, o arcebispo de Braga, o bispo do Porto, o rei e outro s dignitários entram solenemente na cidade de cruz alçada.
A actual freguesia de Santa Cruz do Castelo, uma das primeiras a ser fundada, deve o seu nome a esta época de conquista cristã para que não restassem dúvidas de que era território cristão.
Já a denominação Castelo de São Jorge é datada de 1371, por determinação do rei D. João I, como comemoração de um pacto militar e politico assinado entre Portugal e Inglaterra. O nome escolhido homenageia o conhecido Santo Guerreiro, São Jorge, que combateu um dragão, sendo um dos santos mais venerados pelos dois países.
A conquista de 1147 constituiu uma calamidade para a cidade de Lisboa por causa dos mortos em combate, pela fome e pela peste. Além disso, quase todos os habitantes perderam as suas casas e haveres. No entanto, esta conquista constituiu um passo decisivo na medida em que, apesar de cortar os laços com o Mediterrâneo, abriu as portas para um Atlântico ainda desconhecido e, mais tarde, para o empreendimento da expansão marítima.
Entre os séculos XIII e XVI o Castelo vai continuar a servir as funções de defesa e controlo da cidade. Ao mesmo tempo passa a ser local de residência da corte quando esta se encontrava em Lisboa.
No início de século XVI esta zona da cidade começa a perder importância. O Paço da Alcáçova é abandonado como residência régia, em favor do Terreiro do Paço, para onde se transfere o poder político. Mas é na Colina do Castelo que se mantém o centro religioso. E o Castelo é aproveitado para guarnição militar e prisão.
Em 1648, D. João IV decide reparar os muros do Castelo. São introduzidas algumas alterações no desenho da fortificação com o objectivo de o tornar menos vulnerável.
O Terramoto de 1755 e o consequente incêndio teve muitos efeitos na imagem do Castelo. Desapareceram estruturas e edifícios e foram criados outros. Mas houve casas de particulares que se mantiveram de pé. O rigoroso trabalho de reconstrução de Marquês de Pombal para a baixa da cidade não aconteceu na zona circundante ao Castelo, sendo ainda hoje bem clara a distinção entre a reconstrução planeada e a reconstrução não programada do Castelo. Nesta reconstrução foram aproveitados muitos materiais remanescentes do terramoto. Desta forma, estes edifícios foram reconstruídos chegando aos nossos dias com poucas condições de habitabilidade, e a estrutura da freguesia não se alterou muito, no essencial. O Castelo propriamente dito ficou bastante arruinado.
No século XIX e início do século XX soldados do Exército e da Guarda Nacional Republicana ocupam o Castelo. A convivência entre militares e civis passa a marcar as características da população e do quotidiano deste núcleo urbano de diversas formas. Mulheres ganham dinheiro por lavarem as roupas dos militares, através do aluguer de quartos, e até mesmo namoros que deram origem a casamentos.
Esta época é marcada pelo crescimento económico. Portugal vive um período conhecido por Regeneração. Mas este não durou muito.