Expertise collective Inserm « Pesticides et santé » de

Cette expertise collective conduite entre 2011 et mars 2013 par sept épidémiologistes et trois toxicologues visait à analyser l’ensemble de la littérature épidémiologique internationale ayant étudié le lien entre l’exposition aux pesticides et cinq localisations de cancers (maladie de Hodgkin, myélome multiple, prostate, testicule, mélanome malin cutané) ou trois groupes de localisations de cancers de l’adulte (lymphomes malins non hodgkiniens, leucémies, tumeurs cérébrales), les cancers de l’enfant, des maladies neurologiques (maladie de Parkinson, sclérose latérale amyotrophique, maladie d’Alzheimer, troubles cognitifs, troubles anxio-dépressifs) et troubles de la reproduction (fertilité et fécondabilité, grossesse et développement de l’enfant). Les algorithmes de sélection des références, ciblés en fonction des pathologies, ont été élaborés séparément. Un total de 794 articles a été analysé dans le cadre de ce travail. Cette expertise inclut les travaux français identifiés dans le chapitre 3 de ce rapport, à l’exception de ceux qui ont été publiés depuis début 2013, ou qui concernent des questions de santé non ciblées par l’expertise collective (une vingtaine d’autres localisations de cancers [poumons, seins, colon, rectum, ovaires, estomac, vessie, ORL, reins…], l’atrophie multisystématisée, les biomarqueurs d’effets, l’anémie, les maladies respiratoires, les intoxications aiguës…).

Le chapitre 1 de l’expertise collective INSERM présente le cadre méthodologique et les outils de la mesure de l’exposition aux pesticides utilisés dans les études épidémiologiques. Les méthodes disponibles pour définir des niveaux d’exposition et qualifier la nature des substances exposantes y sont décrites de manière détaillée (INSERM, 2013). En résumé, elles peuvent théoriquement s’appuyer sur des approches géographiques, des intitulés d’emplois, des calendriers professionnels plus ou moins complets, des questionnaires auto-administrés ou conduits par des enquêteurs par téléphone ou en face à face, des avis d’experts a priori ou a posteriori, des matrices emplois/cultures/tâches-expositions, des mesures de contamination externes, des mesures biologiques, etc.

Les types d’études internationales recensées dans cette revue bibliographique ont été revus afin de les mettre en perspective par rapport aux différentes méthodes d’estimation des expositions. Compte-tenu de l’abondance des écrits, certains chapitres de l’expertise collective INSERM ont traité la revue de littérature en considérant des méta-analyses sans restituer les détails des études initiales, en particulier en matière de mesure de l’exposition. C’est notamment le cas pour les diverses hémopathies (lymphomes malins non hodgkiniens, myélomes, leucémies, lymphome de hodgkin), la maladie de Parkinson et le cancer de la prostate. D’autres chapitres comportaient un nombre important d’études s’intéressant aux expositions environnementales non liées à des situations professionnelles, telles que les études sur la grossesse et le développement de l’enfant ou encore celles sur les cancers de l’enfant. En revanche, pour les mélanomes malins cutanés, les tumeurs cérébrales, la maladie d’Alzheimer, les troubles psychiatriques et les troubles cognitifs, le texte et les tableaux de synthèse du document de l’expertise présentent des informations pour les études individuelles, précisant la manière dont l’exposition a été prise en compte. Nous avons donc relu et extrait de ces chapitres les enseignements concernant la mesure des expositions dans la littérature épidémiologique internationale. Il apparaît assez logiquement que les méthodes mises en œuvre pour mesurer les expositions varient avec le schéma des études.

Ainsi, les cohortes historiques réalisées principalement dans les années 1980 et 1990, qu’elles s’appuient sur des données d’incidence ou de mortalité, ne présentaient généralement pas de données individuelles sur les expositions autres que la profession, avec au mieux une information sur la filière de production ou sur la détention d’un permis pour appliquer les pesticides. À noter qu’un certain nombre de ces cohortes ont porté sur des entreprises de production ou de conditionnement de pesticides agricoles. Certaines de ces cohortes permettaient de cibler des familles, éventuellement des substances actives, et présentaient parfois même des résultats de mesures d’ambiance des pesticides ou de prélèvements biologiques chez les ouvriers. En dehors de ces situations particulières, les cohortes historiques ciblaient des secteurs professionnels divers (agriculteurs, mais aussi travailleurs des espaces verts, vétérinaires…), parfois mêlés dans une même étude. Ces cohortes n’étaient pas toujours en mesure de distinguer les utilisateurs réels des

non utilisateurs, et ne disposaient généralement de données ni sur la nature des pesticides et leurs circonstances d’utilisation, ni sur les habitudes de vie ou d’autres facteurs de confusion potentiels. Dans les études cas-témoins, la mesure de l’exposition a généralement été réalisée à l’aide de questionnaires portant sur les emplois et/ou sur l’usage de pesticides. L’information relevée était parfois le métier principal, le dernier ou le plus longtemps exercé, ou bien l’historique professionnel complet des personnes pour les emplois conduits au moins sur une certaine durée (un an, six mois, un mois…) incluant quelquefois les périodes d’apprentissage. Ces études disposaient fréquemment de données en lien avec la durée des emplois ou des tâches exposantes. Dans un grand nombre d’études, les questionnaires spécifiques permettaient de classer les sources d’exposition en grandes catégories (insecticides, herbicides, fongicides). L’emploi de matrices emploi-exposition était marginal et visait à attribuer aux emplois exercés une probabilité d’exposition et/ou un niveau d’exposition aux pesticides en général ou aux grandes catégories de pesticides (insecticides, fongicides, herbicides). Peu d’études ont tenté de caractériser ou de préciser des familles ou des pesticides spécifiques au moyen de questions ouvertes ou de listes de substances proposées, ou sur d’autres paramètres comme les surfaces traitées. Par ailleurs, les questionnaires n’étaient pas plus précis quant aux types de cultures, au nombre de jours d’application, au matériel, aux équipements de protection individuelle, ou encore sur des expositions en dehors des activités de traitement (expositions para-professionnelles lors du lavage des tenues, stockage des pesticides au domicile…) et de façon encore plus marginale lors de tâches professionnelles conduites en champs (réentrée). En Californie, l’identification de substances actives spécifiques s’est appuyée sur l’existence d’un registre de pesticides permettant de connaître les substances actives utilisées par chacune des communes pour une année donnée. Ce registre a essentiellement été utilisé pour estimer les expositions environnementales de la population générale ou rurale. Le classement des personnes selon leur niveau d’exposition a parfois été réalisé à partir d’avis d’experts, exprimés a priori, et s’appuyant par exemple sur des données métrologiques disponibles dans la littérature ou obtenus par des modélisations utilisées pour la mise sur le marché des substances. Dans d’autres cas, des avis étaient donnés a

posteriori à partir de l’analyse des réponses aux questionnaires. Au Brésil, les données de vente

par État, mises à disposition par le ministère de l’Agriculture, ont été utilisées dans une étude écologique pour attribuer des niveaux d’exposition à des individus en fonction de leur zone de résidence. Dans ce cas, le recensement agricole a donc pu servir de base pour attribuer des niveaux d’exposition sur la base des surfaces traitées par rapport au lieu de résidence ou de l’exploitation (Pickett et al., 1998). De même, une cohorte agricole a été constituée en Norvège à partir des chefs d’exploitations agricoles recensés aux travers des différents recensements agricoles conduits dans ce pays depuis les années 1960. Le suivi des cas de cancer a été possible par croisement avec le registre national des cancers (Kristensen et al., 1996). Des données métrologiques ont été utilisées de manière très marginale, telles que des analyses de pesticides dans des prélèvements de sol sur le lieu de résidence des personnes (Hicks et al., 1985), des mesures de composés ou de métabolites dans des matrices biologiques comme l’urine ou le sang. Dans le cas particulier de la recherche d’une association avec des troubles cognitifs et des manifestations psychiatriques, l’exposition aux pesticides a fréquemment été définie par l’identification d’épisodes d’intoxications aiguës par des substances telles que les organophosphorés ou les carbamates.

Les cohortes prospectives sont beaucoup moins nombreuses. On compte parmi les plus importantes celles de l’Agricultural Health Study réalisée aux États-Unis (http://aghealth.nih.gov/). Cette vaste étude de cohorte incluait des données sur 52 393 chefs d’exploitations agricoles, détenteurs de licences d’utilisations de pesticides en Iowa et Caroline du Nord, et leurs conjoints (Alavanja et al., 1996). C’est de cette étude, mise en place entre 1993 et 1997, que proviennent la plupart des résultats épidémiologiques ayant permis de montrer une association entre des pesticides et certaines formes de cancer. Cette étude renseigne l’utilisation actuelle ou passée de pesticides dans les secteurs agricoles des deux États concernés et ce, essentiellement dans le contexte des grandes cultures (céréales, soja…) ou des prairies. L’information sur les expositions a été générée à partir de questionnaires utilisés i) lors de la phase d’inclusion et portant sur 50

cohorte, un auto-questionnaire complété au domicile suite à l’inclusion) et ii) à partir des questionnaires de suivi (troisième questionnaire de suivi en cours actuellement). Au début des années 2000 (Dosemeci et al., 2002), cette équipe a proposé des index cumulés d’exposition s’appuyant sur une revue des déterminants identifiés dans la littérature métrologique ou/et utilisés dans les modèles nord-américains servant à l’évaluation des pesticides avant leur mise sur le marché (PHED) et utilisés dans leur questionnaire d’inclusion. Deux algorithmes ont été proposés mais seul le premier est régulièrement utilisé dans les études de santé car les données nécessaires à son utilisation sont disponibles pour l’ensemble des membres de la cohorte. Ainsi le premier algorithme dit « algorithme d’inclusion » prend principalement en compte trois tâches (préparation, application et réparation du matériel) et le port d’équipements de protection individuelle (EPI).

Algorithme d’inclusion = (Préparation + Application + Réparation) x EPI Préparation : valeurs 0, 3 ou 9 selon fréquence de réalisation de cette tâche ;

Application : 0 à 9 selon fréquence et mode d’application (les valeurs les plus élevées le sont pour des applications avec pulvérisateurs à dos ou sur animaux, les traitements en champs avec tracteur prennent une valeur intermédiaire) ;

Réparation : 0 ou 2 selon la réalisation ou non de cette tâche ;

EPI : les gants, le masque, les bottes, une combinaison jetable sont pris en compte et leur port ou non entraîne un coefficient de réduction allant de 1 (aucun EPI) à 0,1 (tous les EPI).

L’algorithme d’inclusion a été confronté à des études de biosurveillance à des fins de validation et de modification des valeurs de pondération utilisées (Coble et al., 2011).

Le second algorithme est nettement plus détaillé car il prend également en compte le lieu de préparation, l’existence d’une cabine, le nettoyage du matériel et des buses, la fréquence de renouvellement des gants de protection, les pratiques d’hygiène (lavage des mains, douche, et en cas d’éclaboussures avec des pesticides).

En dehors d’un historique de l’utilisation des pesticides ciblés, cette étude de cohorte ne comporte pas d’historique d’autres déterminants comme les cultures, les élevages, les tâches associées à ces activités, le port des EPI, le type de matériel de traitement par individu, et ne permettrait pas l’utilisation directe de matrice emplois-expositions.