Bezlotoxumab pour la prévention des infections récidivantes à Clostridium difficile

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TRADUCTION ET ADAPTATION DE L’ÉDITION FRANÇAISE : D^r Pierre-Alain Plan, Grandson.

Bezlotoxumab pour la prévention des infections récidivantes

à Clostridium difficile

La FDA des Etats-Unis a approuvé le bezlotoxumab (Zinplava – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un anticorps monoclonal entièrement humain, pour une utilisation avec un traitement antibiotique dans le but de diminuer les récidives d’infections à Clostridium difficile (ICD) chez les adultes avec une ICD à haut risque de récurrence. C’est le premier médicament approuvé dans cette indication.

ICD – Les ICD sont la cause infectieuse la plus fréquente de diar- rhées secondaires à des soins chez les adultes. L’incidence et la sé- vérité des ICD ont augmenté ces dernières années, avec l’émergence d’une souche épidémique hypervirulente (NAP1/B1/027).¹ Le taux de récidive après un épisode initial d’ICD est typiquement de 20-25 %.

Les patients qui présentent une récidive ont jusqu’à 35 % de chances d’en présenter une autre, et les patients avec au moins trois épisodes d’ICD ont jusqu’à 65 % de chances de présenter des réci- dives additionnelles.²

TRAITEMENT STANDARD – Le métronidazole (Flagyl et autres – F, CH, B) et la vancomycine (Vancomycine Sandoz et autres – F ; Van- cocin et autres – CH ; non commercialisé dans cette forme galé- nique – B) par voie orale ont été pendant de nombreuses années les médicaments de choix pour le traitement d’un épisode initial d’ICD.

Des données récentes suggèrent que la vancomycine orale est plus efficace que le métronidazole oral pour prévenir les décès chez les patients avec une ICD.³ La fidaxomicine (Dificlir – F, CH, B) semble être au moins aussi efficace que la vancomycine orale pour le traite- ment de première ligne de l’ICD, avec moins de récidives chez les patients non infectés par la souche hypervirulente.^4,5

La transplantation de microbiote fécal (TMF) est un traitement expé- rimental qui s’est montré hautement efficace pour traiter les ICD et prévenir les récidives. Elle est généralement réservée aux patients avec des ICD sévères et réfractaires ou chez ceux qui ont présenté de multiples récidives. Davantage de données issues d’études ran- domisées et contrôlées sont nécessaires, et sa sécurité d’emploi à long terme est inconnue.⁶ Une étude randomisée ouverte a montré que la vancomycine orale suivie d’une TMF n’était pas plus efficace que la vancomycine orale seule à doses dégressives pour diminuer les récurrences d’ICD.⁷

MÉCANISME D’ACTION – Les souches pathogènes de C. difficile peuvent exprimer deux exotoxines, A et/ou B. Ces toxines endom- magent les cellules épithéliales de la paroi intestinale, ce qui pro- voque une augmentation de la perméabilité de celle-ci et induit une réponse inflammatoire aiguë.⁸ La toxine B est plus virulente que la toxine A. Le bezlotoxumab se lie à la toxine B de C. difficile et la neu- tralise. Il ne se lie pas à la toxine A.

PHARMACOLOGIE

Formulation Flacons à 1000 mg/40 ml

Voie d’administration Perfusion IV

Métabolisme Catabolisme des protéines

Demi-vie 19 jours

ESSAIS CLINIQUES – L’homologation du bezlotoxumab était basée sur les résultats de deux études randomisées en double aveugle contrôlées par placebo (MODIFY I et II) portant sur 1554 adultes avec une analyse de selles positive pour une souche toxigénique de C. difficile.⁹ L’étude MODIFY I a inclus quelques pa- tients traités avec l’actoxumab, un médicament qui neutralise la toxine A, et les deux études ont inclus des groupes de patients traités avec l’actoxumab combiné au bezlotoxumab. L’actoxumab seul n’était pas efficace, et il n’a pas apporté de bénéfice additionnel lorsqu’il était utilisé avec le bezlotoxumab.

A l’inclusion, une majorité (77 %) de patients des études présentaient un ou plusieurs facteurs de risque pour une récidive d’ICD : âge ≥ 65 ans, ≥ 1 épisode antérieur d’ICD, immunosuppression, ICD clinique- ment sévère à l’entrée de l’étude, infection par une souche hypervi- rulente, utilisation d’autres antibiotiques pendant ou après le traitement standard d’une ICD, et insuffisance rénale. Une perfusion unique de 10 mg/kg de bezlotoxumab ou de placebo était adminis- trée aux patients, qui recevaient aussi un traitement de métronida- zole, de vancomycine ou de fidaxomycine pendant 10-14 jours.

Une guérison clinique de l’épisode initial d’ICD a été obtenue chez environ 80 % des patients traités avec le bezlotoxumab ou le placebo dans les deux études. Le taux de récidive d’ICD (nouvel épisode sui- vant la guérison clinique initiale dans les 12 semaines après la perfu- sion de bezlotoxumab ou du placebo) chez les patients qui avaient commencé le traitement antibiotique avant ou dans les 24 heures

Vol. 39 N^o 9 (ML USA N^o 1517) 21 avril 2017

Egalement dans ce numéro :

Nusinersen pour traiter l’atrophie musculaire progressive ... p. 68

Acide obéticholique pour traiter la cholangite biliaire primitive ... p. 70

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suivant une perfusion de l’étude a été significativement plus bas avec le bezlotoxumab en comparaison du placebo (22 vs 33 % dans l’étude MODIFY I et 19 vs 33 % dans MODIFY II). L’incidence des guérisons soutenues pendant les 12 semaines suivant la perfusion était significativement plus élevée avec le bezlotoxumab en compa- raison du placebo dans l’étude MODIFY II (67 vs 52 %), mais pas dans l’étude MODIFY I (60 vs 55 %). L’efficacité du bezlotoxumab n’était pas influencée par le choix du traitement antibiotique. Une analyse a posteriori des patients européens hospitalisés inclus dans les études a montré que le taux de réadmissions associé à une ICD dans les 30 jours suivant la sortie de l’hôpital était inférieur pour ceux qui avaient reçu le bezlotoxumab en comparaison du groupe pla- cebo (4,5 vs 13,3 %).¹⁰

EFFETS INDÉSIRABLES – Les nausées, la fièvre et les céphalées ont été les effets indésirables du bezlotoxumab les plus fréquem- ment observés et dont l’incidence était supérieure à celle rapportée pour le placebo dans les 4 semaines suivant la perfusion. Les réac- tions liées à la perfusion, rapportées chez 1-3 % des patients traités avec le bezlotoxumab ont inclus des nausées, une fatigue, de la fièvre, des vertiges, une dyspnée, des céphalées et une hyperten- sion. Chez les patients avec des antécédents d’insuffisance car- diaque congestive, l’utilisation du bezlotoxumab a été associée à des taux plus élevés de défaillances cardiaques (12,7 vs 4,8 % pour le pla- cebo) et de décès (19,5 vs 12,4 % pour le placebo). Les taux de mor- talité globale parmi les patients sous bezlotoxumab ou placebo étaient similaires (7,1 vs 7,5 %).

GROSSESSE – Le bezlotoxumab n’a pas été étudié chez les femmes enceintes ou les animaux.

IMMUNOGÉNICITÉ – Aucun des patients ayant reçu le bezlo- toxumab lors des études cliniques n’a été testé positif pour des anti- corps dirigés contre le médicament après avoir terminé le traitement.

POSOLOGIE, ADMINISTRATION ET COÛT – Le Zinplava est dis- ponible en flacons à usage unique de 40 ml contenant 1000 mg de bezlotoxumab. Avant l’administration, la solution doit être diluée dans du NaCl à 0,9 % ou du dextrose à 5 % pour obtenir une concen- tration finale de 1-10 mg/ml. Le bezlotoxumab doit être administré durant le traitement antibiotique de l’ICD. La dose recommandée est de 10 mg/kg IV perfusée sur 60 minutes. Aux Etats-Unis, le coût d’un flacon est de 3800 USD.¹¹

CONCLUSION – Une perfusion IV unique de bezlotoxumab en com- binaison avec le traitement antibiotique standard a significativement réduit les récidives après traitement des infections à Clostridium dif- ficile. L’utilisation du bezlotoxumab chez les patients avec des anté- cédents d’insuffisance cardiaque peut augmenter le risque de défaillance cardiaque et de décès.

Références

1. See I, et al. NAP1 strain type predicts outcomes from Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2014;58:1394.

2. Gerding DN, et al. Treatment of clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2008; 46 Suppl 1:S32.

3. Stevens VW, et al. Comparative effectiveness of vancomycin and metroni- dazole for the prevention of recurrence and death in patients with Clostri- dium difficile infection. JAMA Intern Med 2017 Feb 6 (epub).

4. Fidaxomicine pour traiter les infections à Clostridium difficile. Med Lett Drugs Ther, édition française 2011;33:81.

5. Goldenberg SD, et al. The impact of the introduction of fidaxomicin on the management of Clostridium difficile infection in seven NHS secondary care hospitals in England: a series of local service evaluations. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016;35:251.

6. Rao K, Safdar N. Fecal microbiota transplantation for the treatment of Clostridium difficile infection. J Hosp Med 2016;11:56.

7. Hota SS, et al. Oral vancomycin followed by fecal transplantation versus tapering oral vancomycin treatment for recurrent Clostridium difficile infection: an open-label, randomized, controlled trial. Clin Infect Dis 2017;64:265.

8. Yang Z, et al. Mechanisms of protection against Clostridium difficile infec- tion by the monoclonal antitoxin antibodies actoxumab and bezlotoxumab.

Infect Immun 2015;83:822.

9. Wilcox MH, et al. Bezlotoxumab for prevention of recurrent Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2017;376:305.

10. Prabhu V, et al. Bezlotoxumab decreases CDI recurrence and is associated with a reduction in 30-day readmissions: European analysis. Presented at European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECC- MID), Amsterdam, The Netherland, April 9-12, 2016. Abstract P1340.

11. Prix d’achat approximatif = coût d’acquisition par les grossistes ou prix publiés accordé aux grossistes par le fabricant. Cela correspond à un cata- logue ou à une liste de prix et peut ne pas représenter le prix de transaction réel. Source: AnalySource® Monthly. 5 mars 2017. Reproduit avec permis- sion de la First Databank Inc. Tous droits réservés. ©2017. www.fdbhealth.

com/policies/drug-pricing-policy.

Nusinersen pour traiter l’atrophie musculaire progressive

La FDA des Etats-Unis a approuvé le nusinersen (Spinraza – USA ; non commercialisé – F, CH, B) pour le traitement de l’atrophie mus- culaire progressive (AMP, aussi appelée maladie d’Aran-Duchenne), une maladie dégénérative héréditaire qui survient chez une nais- sance pour 10 000.¹ C’est le premier médicament homologué aux Etats-Unis dans cette indication.

ATROPHIE MUSCULAIRE PROGRESSIVE – L’AMP est une ma- ladie neuromusculaire autosomique récessive dans laquelle une dé- générescence des motoneurones alpha des cellules de la corne antérieure de la moelle épinière provoque une faiblesse et une atro- phie musculaire. La plupart des cas sont dus à une délétion ou à une mutation homozygote 5q13 du gène de survie des motoneurones 1 (SMN1), qui conduit à un déficit en protéine SMN. Des mutations sur un gène similaire, SMN2, sont corrélées à un phénotype moins marqué de l’AMP.²

L’AMP est classifiée en fonction de l’âge d’apparition des symp- tômes et de la fonction motrice résiduelle. Les nouveau-nés avec une AMP de type 1 (apparition entre 0 et 6 mois), sont incapables de se tenir assis sans soutien ; sans assistance respiratoire, ils décèdent souvent vers l’âge de 2 ans. Les enfants avec une AMP de type 2 (apparition avant l’âge de 18 mois) peuvent s’assoir sans aide, mais ils sont incapables de se tenir debout ou de marcher seuls. Les pa- tients avec une AMP de type 3 (apparition après l’âge de 18 mois) sont initialement capables de marcher, mais ont finalement besoin d’aide pour se déplacer. Les patients avec une AMP de type 4 (appa- rition après l’âge de 21 ans) présentent seulement une faiblesse légère et sont autonomes pour leurs déplacements.³

Avant l’homologation du nusinersen, la prise en charge de l’AMP consistait en des mesures de soutien pour traiter les complications res- piratoires, nutritionnelles et orthopédiques/musculaires de la maladie.

MÉCANISME D’ACTION – Le nusinersen est un oligonucléotide antisens dirigé vers le SMN2. Il agit en augmentant l’inclusion de l’exon 7 dans les transcriptions de l’ARN messager du gène SMN2, ce qui augmente la production de la protéine du SMN par celui-ci. Le nusinersen s’administre en intrathécal, ce qui permet au médica- ment d’être distribué depuis le liquide céphalorachidien vers les tissus ciblés du système nerveux central.

ESSAIS CLINIQUES – L’homologation du nusinersen était basée sur les résultats d’une étude randomisée en double aveugle non pu- bliée, contrôlée par traitement factice, résumée sur la notice insérée dans l’emballage. L’étude portait sur 121 nouveau-nés avec une AMP de type 1 qui avaient reçu leur première dose à un âge ≤ 7 mois.

Parmi les 82 nouveau-nés inclus dans une analyse intermédiaire, 40 % de ceux de ceux qui avaient reçu le traitement actif ont montré une amélioration des jalons du développement moteur de la section 2 de l’échelle HINE-2 (Hammersmith Infant Neurologic Exam), qui re- présentait le critère de jugement primaire, en comparaison d’aucun des nouveau-nés qui avaient reçu une injection factice. Les jalons du développement moteur comprenaient la capacité à donner des coups de pied, tenir sa tête, rouler sur soi-même, s’asseoir, ramper, se lever et marcher. Les patients ont aussi été évalués au moyen de l’échelle CHOP-INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders) ; davantage de patients ayant reçu le traitement actif ont obtenu une amélioration ≥ 4 points par rapport aux valeurs initiales (63 vs 3 %) et un plus petit nombre ont présenté une aggravation ≥ 4 points (4 vs 40 %).

Plusieurs études ouvertes ont aussi fourni des données ayant servi à l’homologation du nusinersen pour traiter l’AMP. Deux de ces études