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Crème d’oxymétazoline pour traiter la rosacée
La FDA des Etats-Unis a approuvé une crème à 1 % d’oxymétazoline (Rhofade – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un agoniste sélectif des récepteurs adrénergiques alpha 1A, pour le traitement topique de l’érythème facial persistant chez les adultes avec une rosacée. La brimonidine, un agoniste sélectif des récepteurs adrénergiques alpha 2, a été homologuée en 2013 dans la même indication sous forme de gel à 0,33 % (Mirvaso – F, CH, B).1 Comme le Mirvaso, le Rhofade n’est pas indiqué pour le traitement des lésions inflamma- toires de la rosacée. L’oxymétazoline est disponible en vente libre depuis de nombreuses années comme décongestionnant nasal (Aturgyl et autres -F ; Nasivine et autre – CH ; Nesivine et autre – B).
TRAITEMENT DE LA ROSACÉE – La rosacée est une atteinte in- flammatoire chronique et fréquente du visage, de cause inconnue caractérisée par un érythème, des télangiectasies et/ou des lésions acnéiforme (papules et pustules), habituellement sur la partie cen- trale du visage. Eviter l’exposition aux températures extrêmes, les bains chauds et les saunas, les mets épicés, les boissons chaudes et l’alcool peut aider à prévenir les poussées de rosacée.2,3 Le traite- ment pharmacologique de la rosacée est généralement basé sur sa présentation phénotypique.4
La brimonidine topique est modestement efficace pour traiter l’érythème facial persistant de la rosacée, mais elle n’a pas d’effet sur la composante papulo-pustuleuse de la maladie. Elle est généra- lement bien tolérée, mais lors de son utilisation quelques patients ont rapporté un érythème de rebond et/ou une aggravation de l’érythème par rapport au début du traitement.
Le métronidazole (Rosex et autres – F, B ; Rosalox – CH) et l’acide azélaïque (Finacea – F ; Skinoren – CH ; non commercialisé dans cette forme galénique – B) topiques, qui sont homologués par la FDA pour le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée, ont une certaine efficacité pour diminuer l’érythème et peuvent être utilisés chez les patients avec une rosacée à la fois érythémateuse et pa- pulo-pustuleuse. L’ivermectine topique (Soolantra – F, CH, B) est effi- cace pour traiter les lésions inflammatoires de la rosacée ; utilisée seule, elle ne diminue pas l’érythème.
Une dose non antimicrobienne uniquotidienne de 40 mg de doxycy- cline (Oracea et autres – USA ; Doxy 50 et autre – F ; Vibramycine Acné – CH, Efracea – B) approuvée pour le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée a aussi montré qu’elle réduisait l’érythème chez les patients avec une maladie papulo-pustuleuse.
L’utilisation biquotidienne de 20 mg de doxycycline générique à libé- ration immédiate est une solution moins coûteuse.
Le traitement par laser à colorant pulsé et la photothérapie pulsée à haute intensité sont généralement considérés comme efficaces pour traiter l’érythème et les télangiectasies de la rosacée, mais leur effi- cacité n’a pas été évaluée dans le cadre d’études cliniques randomi- sées et contrôlées par placebo.
D’autres médicaments topiques comme les rétinoïdes, l’association sulfure/sulfacétamide (non commercialisé – F, CH, B), le peroxyde de benzoyle (Cutacnyl et autres – F ; Bensac et autres – CH ; Benzac et autre – B), l’érythromycine (Erythrogel et autres – F ; Aknilox gel et autre – CH ; Erycine et autre – B) ou la clindamycine (Zindacline et autre – F ; Duac et autre – CH ; Dalacin et autre – B), les doses antimi- crobiennes orales de doxycycline ou d’autres antibiotiques comme la tétracycline (non commercialisé – F, CH, B), la minocycline (Mino- cine et autre – F ; Minocin et autre – CH ; Minotab et autres – B) ou l’azithromycine (Zithromax et autres – F, CH ; Zitromax et autres – B) peuvent être essayés chez les patients avec une rosacée papulo- pustuleuse réfractaire aux autres traitements. L’isotrétinoïne (Cu- racné et autres – F ; Curakne et autres – CH ; Isocural et autres – B) orale peut être envisagée chez les sujets présentant une maladie ré- fractaire modérée à sévère.4-8
ESSAIS CLINIQUES – L’homologation de la crème d’oxymétazoline à 1 % était basée sur les résultats de deux études identiques de 4 se- maines non publiées (résumées sur la notice insérée dans l’embal- lage) et menées en double aveugle portant sur un total de 885 patients avec un érythème facial persistant classé comme modéré (3) à sévère (4) sur des échelles allant de 0 à 4 utilisées par les cliniciens et les patients. Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement avec la crème d’oxymétazoline à 1 % ou l’exci- pient seul une fois par jour. La sévérité de l’érythème a été mesurée 3, 6, 9 et 12 heures après l’application aux jours 1, 15 et 29. Le pour- centage de patients ayant obtenu une réduction de 2 points par rap- port aux valeurs initiales sur les deux échelles au jour 29 (critère de
Quelques médicaments topiques pour traiter la rosacée
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte habituelle
France
€
Coût 1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Acide azélaïque2
Finacea – F ; Skinoren – CH3 ; non commercialisé dans cette forme galénique – B3
Gel à 15 % en tubes de 30 g 2 applications/jour4 NR 20.05
(18.23) –
Brimonidine5
Mirvaso – F, CH, B Gel à 0,33 % en tubes de 30 g
(F, CH, B) et 10 g (B) 1 application/jour4 NR 69.50
(63.18) 22.98 Ivermectine2
Soolantra – F, CH, B Crème à 1 % en tubes de 15 g (F),
30 g (CH, B) et 60 g (B) 1 application/jour4 NR 38.30
(34.82) 34.46 Métronidazole2
Rosex et autre – F, B ; Rosalox – CH
Rosex gel et autre – F, CH, B
Rosex émulsion pour application cutanée et autre – F ; Rosex émulsion cutanée – B ; non commercialisé dans cette forme galénique – CH
Crème à :
F : 0,75 % en tubes de 30 g CH : 1 % en tubes de 40 g B : 0,75 % en tubes de 30 et 50 g Gel à 0,75 % en tubes de 30 g (F, CH, B) et de 50 g (F)
Émulsion pour application cutanée à 0,75 % en tubes de 30 et 50 g
1 application/jour4 5.09
5.43 5.43
16.70 (15.18)
14.30 (13.00)
11.40
11.40 11.40
Oxymétazoline5
Rhofade – USA ; non commercialisé dans cette indication – F, CH, B
Crème à 1 % en tubes de 30 g 1 application/jour6 – – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
NR = Non remboursé. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
1. Prix pour un tube de 30 g, sauf pour le Rosalox – CH (40 g). Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
2. L’acide azélaïque est approuvé par la FDA pour le traitement des lésions inflammatoires de la rosacée.
3. En Suisse et en Belgique, on trouve une autre préparation galénique d’acide azélaïque : Skinoren crème à 20 % – CH, B. Ces préparations sont indiquées pour le traitement topique de l’acné vulgaire.
4. Une quantité de médicament de la taille d’un petit pois doit être appliquée en fine couche sur chaque zone affectée du visage.
5. La brimonidine et l’oxymétazoline sont homologuées par la FDA pour le traitement de l’érythème persistant de la rosacée.
6. Une quantité de crème de la taille d’un petit pois doit être appliquée en fine couche sur le front, le nez, les joues et le menton.
PHARMACOLOGIE
Classe Agoniste adrénergique alpha 1A
Mécanisme Vasoconstriction
Formulation Crème topique à 1 %
Cmax 66,4 (±67,1) pg/ml
Métabolisme Minime
Elimination Non définie
101 jugement primaire) a été plus important lors de toutes les évalua-
tions avec l’oxymétazoline (12-18 %) qu’avec l’excipient seul (5-9 %) ; cette différence était statistiquement significative.
EFFETS INDÉSIRABLES – La crème d’oxymétazoline à 1 % est gé- néralement bien tolérée. Dans les études cliniques, les effets indési- rables rapportés plus fréquemment avec l’oxymétazoline qu’avec l’excipent seul chez les patients traités pendant 4 semaines compre- naient une dermatite au site d’application, un prurit, un érythème, une douleur et une aggravation des lésions inflammatoires de la rosacée.
Tous ces effets indésirables se sont produits chez ≤ 2 % des patients.
Une congestion de rebond est fréquente los de l’utilisation intrana- sale d’oxymétazoline ; on ne sait pas si un érythème de rebond peut survenir lors de l’utilisation clinique routinière de la crème d’oxymé- tazoline.
GROSSESSE ET LACTATION – L’oxymétazoline n’a pas été étudiée de manière adéquate chez les femmes enceintes ou qui allaitent.
Dans les études chez l’animal, de fortes doses d’oxymétazoline orale n’ont pas induit de toxicité fœtale. Le médicament a été détecté dans le lait de rates qui allaitent.
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – Théoriquement, l’ab- sorption systémique d’un agoniste adrénergique alpha 1A comme l’oxymétazoline pourrait contrecarrer les effets des antagonistes adrénergiques alpha 1A comme la tamsulosine (Omix et autres – F ; Pradif T et autres – CH ; Omic et autres – B), utilisée pour traiter l’hy- pertrophie bénigne de la prostate, et réduire l’efficacité des médica- ments antihypertenseurs.
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Avant que la pompe Rho- fade soit utilisée pour la première fois, elle doit être amorcée en ap- puyant plusieurs fois sur son actionneur jusqu’à ce que la crème soit
distribuée ; ensuite il faut encore pomper 3 fois. La crème distribuée lors de l’amorçage doit être jetée.
Une quantité de crème d’oxymétazoline à 1 % de la taille d’un petit pois doit être appliquée quotidiennement en fine couche sur le front, le nez, les joues et le menton, en évitant les paupières et les lèvres.
Les patients doivent être informés qu’ils doivent se laver les mains immédiatement après l’application d’oxymétazoline.
CONCLUSION – Dans les essais cliniques, la crème d’oxymétazoline à 1 % s’est montrée à peine un peu plus efficace que son excipient seul pour améliorer de manière significative l’érythème persistant de la rosacée. Il n’existe aucune comparaison directe entre la crème d’oxymétazoline et d’autres traitements tels que le gel topique de bri- monidine. Comme la brimonidine, l’oxymétazoline n’a pas d’effet sur la composante papulo-pustuleuse de la rosacée, et elle est coûteuse.
Références
1. Gel de brimonidine contre la rosacée. Med Lett Drugs Ther, édition fran- çaise 2013;35:94.
2. National Rosacea Society. Rosacea triggers survey. Accessible à: www.
rosacea.org/patients/materials/triggersgraph.php. Consulté le 11 mai 2017.
3. Li S, et al. Alcohol intake and risk of rosacea in US women. J Am Acad Dermatol 2017 April 1 (epub).
4. Rosacea treatment update: recommendations from the Global Rosacea Consensus (ROSCO) panel. Br J Dermatol 2017;176:465.
5. Médicaments pour traiter la rosacée. Med Lett Drugs Ther, édition fran- çaise 2016;38:28.
6. Asai Y, et al. Canadian clinical practice guidelines for rosacea. J Cutan Med Surg 2016;20:432.
7. Oge’ LK, et al. Rosacea: diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2015;92:187.
8. van Zuuren EJ, et al. Interventions for rosacea. Cochrane Database Syst Rev 2015 April 28; (4):CD003262.
Mise en garde de la FDA contre la consommation de codéine et de tramadol chez les enfants et les femmes qui allaitent
La FDA des Etats-Unis a émis de nouveaux avertissements au sujet de l’utilisation des analgésiques opioïdes codéine (Paderyl et autres – F ; Codicalm et autres – CH ; Bronchosedal et autres – B) et tramadol (Contramal et autres – F, B ; Tramal et autres – CH) chez les enfants, en particulier ceux de moins de 12 ans, ainsi que chez les femmes qui allaitent en raison d’inquiétudes à propos du risque de dépression respiratoire et de décès.1 La FDA a déjà émis des avertis- sements à propos de ces médicaments en 2013 et en 2015.2-4 NOUVELLES RECOMMANDATIONS DE LA FDA – L’utilisation de la codéine et du tramadol chez les enfants < 12 ans est contre-indi- quée. Le tramadol est aussi contre-indiqué pour le traitement de la douleur après tonsillectomie ou adénoïdectomie chez les patients
<18 ans ; l’utilisation de la codéine était déjà contre-indiquée chez ces patients. La codéine et le tramadol ne sont recommandés dans aucune indication chez les enfants âgés de 12 à 18 ans obèses ou présentant un risque augmenté de problèmes respiratoires graves tels que des apnées obstructives du sommeil ou une maladie pulmonaire sévère.
Les femmes qui allaitent doivent éviter de prendre de la codéine ou du tramadol en raison du risque d’effets indésirables sévères chez leur nouveau-né allaité, y compris une somnolence excessive, des diffi- cultés à téter et des problèmes respiratoires potentiellement mortels.
CODÉINE ET TRAMADOL – La codéine est un agoniste faible du récepteur opioïde mu. Environ 5-10 % d’une dose orale de codéine est métabolisée en morphine par le CYP2D6 qui est responsable de la plus grande partie de l’effet analgésique de la codéine. Le tramadol est un agoniste synthétique des opioïdes qui bloque aussi la recap- ture de la sérotonine et de la noradrénaline.5 Il est métabolisé par le CYP2D6 en O-desméthyltramadol, un métabolite actif responsable de la plus grande partie de l’activité agoniste opioïde du médicament.
CYP2D6 – L’activité du CYP2D6 est déterminée génétiquement et varie entre les patients. Ceux-ci peuvent être catégorisés en métabo- liseurs ultra-rapides, rapides (normaux), intermédiaires ou lents.
L’activité de l’enzyme est totalement absente chez les métaboliseurs lents et les métaboliseurs ultra-rapides expriment une quantité ex- cessive de cette enzyme. Les métaboliseurs rapides présentent pour la plupart une activité enzymatique normale et les métaboliseurs in- termédiaires ont une activité enzymatique légèrement diminuée. Les
tests pharmacogénomiques peuvent détecter les variations géné- tiques de l’activité du CYP2D6 et permettent de déterminer le type de métaboliseur du patient.6 L’incidence de quelques phénotypes est plus grande dans certains groupes ethniques. Environ 5-10 % des personnes de race blanche sont des métaboliseurs lents du CYP2D6 et environ 1-2 % sont des métaboliseurs ultra-rapides.7
Comme la codéine est seulement faiblement active avant d’être mé- tabolisée en morphine, les métaboliseurs lents peuvent ne pas pré- senter une réponse analgésique adéquate à la codéine. Les métaboliseurs ultra-rapides, chez qui la codéine est rapidement mé- tabolisée en des quantités de morphine plus élevées que la normale, peuvent présenter un risque augmenté d’effets indésirables graves.8 De manière similaire, les concentrations du métabolite actif du tra- madol peuvent être plus élevées chez les métaboliseurs ultra- rapides, ce qui augmente l’incidence des effets indésirables.9 INVESTIGATIONS DE LA FDA – Codéine – Une revue du système de recensement des effets indésirables de la FDA entre 1969 et 2015 a relevé 64 rapports de cas de dépression respiratoire chez des en- fants <18 ans qui avaient été traités avec la codéine. Cinquante d’entre eux concernaient des enfants de moins de 12 ans. Il y a eu 24 décès rapportés, dont 21 chez des enfants <12 ans. Des dépressions respi- ratoires sont survenues après une médiane de 5 doses (1-18 doses).
Le type de métaboliseur du CYP2D6 était connu pour 10 patients ; 7 étaient des métaboliseurs ultra-rapides et 3 des métaboliseurs ra- pides. Cinq des métaboliseurs ultra-rapides sont décédés. Les taux de codéine ou de morphine étaient élevés chez la plupart des cas pour lesquels les concentrations sériques avaient été rapportées.
Tramadol – Neuf cas de dépression respiratoire, y compris trois décès, ont été rapportés dans le système de pharmacovigilance de la FDA entre 1969 et 2016 chez des enfants <18 ans qui avaient reçu du
Résumé des recommandations de la FDA
• L’utilisation de la codéine pour traiter la douleur ou la toux chez les enfants <12 ans est contre-indiquée.
• L’utilisation du tramadol pour traiter la douleur chez les enfants <12 ans est contre-indiquée.
• L’utilisation du tramadol pour traiter la douleur après tonsillectomie ou adénoïdectomie chez les patients <18 ans est contre-indiquée (la codéine était déjà contre-indiquée chez ces patients).
• L’utilisation de la codéine ou du tramadol chez les enfants âgés de 12 à 18 ans obèses ou présentant un risque augmenté de problèmes res- piratoires graves tels que des apnées obstructives du sommeil ou une maladie respiratoire sévère n’est pas recommandée.
• L’utilisation de la codéine ou du tramadol chez les femmes qui allaitent doit être évitée.
