53 que dans le groupe placebo ont inclus des anémies (4,9 vs 3,5 %),
des rhinopharyngites (4,9 vs 2,8 %), des élévations de la créatini- némie (4,9 vs 1,4 %) et des dyspnées (4,2 vs 2,8 %).
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – La coadministration de diurétiques thiazidiques, qui diminuent l’excrétion urinaire du cal- cium, et de calcifédiol à libération prolongée peut induire une hyper- calcémie. La colestyramine (Questran – F, B ; Quantalan – CH) peut diminuer l’absorption du calcifédiol à libération prolongée. Le phéno- barbital (Gardénal et autres – F ; Phénobarbital Bichsel et autre – CH ; Gardenal et autre – B) et d’autres antiépileptiques peuvent abaisser les concentrations plasmatiques du calcifédiol à libération prolongée en augmentant son métabolisme. Les inhibiteurs puissants du CYP3A peuvent inhiber les enzymes impliquées dans le métabolisme de la vitamine D et modifier les taux sériques de calcifédiol à libération pro- longée.7 Les patients prenant le calcifédiol à libération prolongée avec de la digoxine (Digoxine Nativelle – F ; Digoxine Sandoz – CH ; Lanoxin – B) doivent être surveillés pour détecter une élévation de la calcémie susceptible d’augmenter le risque de toxicité digitalique.
GROSSESSE ET LACTATION – Il n’existe pas d’étude adéquate avec le calcifédiol à libération prolongée chez les femmes enceintes.
Des effets tératogènes ont été observés chez des lapines ayant reçu des doses de calcifédiol équivalentes à 8-16 fois la dose de 60 µg/
jour chez l’homme. Le médicament ne s’est pas montré tératogène chez des lapines ayant reçu 5 µg/kg/jour ou des rates à des doses
≤60 µg/kg/jour. Des données limitées suggèrent que le calcifédiol et faiblement excrété dans le lait maternel.
CONCLUSION – Le calcifédiol à libération prolongée peut abaisser les concentrations de parathormone et corriger la carence en vita- mine D chez des adultes présentant une hyperparathyroïdie secon- daire et une maladie rénale chronique de stade 3 ou 4. Il n’a pas été comparé aux autres analogues de la vitamine D qui sont bien meil- leur marché. Il n’existe pas d’études randomisées et contrôlées mon- trant que l’un ou l’autre de ces médicaments diminue la morbidité ou la mortalité chez les patients avec une maladie rénale chronique.
Références
1. Cunningham J, et al. Secondary hyperparathyroidism: pathogenesis, disease progression, and therapeutic options. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:913.
2. Cinacalcet. Med Lett Drugs Ther, édition française 2004;26:94.
3. Salam SN, et al. Pharmacological management of secondary hyperpara- thyroidism in patients with chronic kidney diseases. Drugs 2016;76:841.
4. Komaba H, et al. Management of secondary hyperparathyroidism: how and why? Clin Exp Nephrol 2017 Jan 2 (epub).
5. Petkovich M, et al. Modified-release oral calcifediol corrects vitamin D insufficiency with minimal CYP24A1 upregulation. J Steroid Biochem Mol Biol 2015;148:283.
6. Sprague SM, et al. Use of extended-release calcifediol to treat secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 chronic kidney disease. Am J Nephrol 2016;44:316.
7. Inhibitors and inducers of CYP enzymes and P-glycoprotein. Med Lett Drugs Ther 2016 Aug 2 (epub). Accessible à: secure.medicalletter.org/
downloads/CYP_PGP_Tables.pdf. Consulté le 16 février 2017.
Pharmacologie du calcifédiol à libération prolongée
Classe Analogue de la vitamine D3
Mécanisme d’action Conversion en calcitriol, qui se lie aux récepteurs de la vitamine D
Voie d’administration Orale
Formulation Capsules retard à 30 µg
Métabolisme Conversion en calcitriol par le CYP27B1 et en métabolites inactifs par le CYP24A1 Demi-vie d’élimination ~ 25 jours chez les patients avec une maladie
rénale chronique de stade 3 ou 4
Excrétion Principalement par voie biliaire dans les selles
Kyleena – Un autre stérilet hormonal
La FDA des Etats-Unis a approuvé le Kyleena (non commercialisé – F, CH, B), un stérilet (dispositif intrautérin : DIU) libérant du lévonorges- trel (un progestatif synthétique), pour prévenir les grossesses. C’est le quatrième DIU libérant du lévonorgestrel homologué aux Etats-Unis.
Comme le Mirena (F, CH, B), qui est disponible aux Etats-Unis depuis 2000, le Kyleena est approuvé pour une utilisation allant jusqu’à 5 ans.
STÉRILETS – Les stérilets sont une méthode de contraception à long terme commode, avec un retour rapide à la fertilité après leur retrait ; leur utilisation est considérée comme sûre chez la plupart des femmes, y compris les adolescentes et les femmes nullipares.1 Tous les DIU libérant du lévonorgestrel, qui sont homologués pour une utilisation sur 3 ou 5 ans, peuvent diminuer l’importance des règles et la dysménorrhée. Une aménorrhée peut se produire, en particulier avec les dispositifs contenant plus de lévonorgestrel.2 Le ParaGard T380A (non commercialisé – F, CH, B), un stérilet au cuivre, est approuvé pour une utilisation sur 10 ans.
LE NOUVEAU DISPOSITIF – Le Kyleena est constitué d’un cadre en forme de T en polyéthylène mesurant 30 x 28 mm, avec un réser- voir contenant 19,5 mg de lévonorgestrel. Il a la même taille que le Skyla3 et est plus petit que le Mirena et le Liletta,4 qui mesurent chacun 32 x 32 mm. Le Kyleena est conditionné avec un dispositif d’insertion plus étroit que celui du Mirena (3,8 vs 4,4 mm). Le taux de libération du lévonorgestrel par le Kyleena est d’environ 17,5 µg/jour après 24 jours ; il décline progressivement jusqu’à 9 µg/jour après un an et 7,4 µg/jour après 5 ans. Contrairement à la monographie du Mirena, celle du Kyleena et des autres DIU libérant du lévonorgestrel ne comporte pas de restrictions limitant leur utilisation chez des femmes mères d’au moins un enfant.
MÉCANISME D’ACTION – Le mécanisme par lequel le lévo- norgestrel exerce un effet contraceptif n’a pas été définitivement établi. Les effets progestatifs locaux qui interfèrent avec la concep- tion incluent un épaississement de la glaire cervicale, une inhibition de la capacitation des spermatozoïdes et des changements de la muqueuse utérine. Le stérilet lui-même provoque des modifications de l’endomètre qui peuvent affecter la survie des spermatozoïdes et compromettre l’implantation.
ESSAIS CLINIQUES – Dans une étude ouverte non publiée, 1452 femmes âgées de 18 à 35 ans (40 % de nullipares) ont reçu le DIU Kyleena. Les résultats de l’étude sont résumés sur la notice in- sérée dans l’emballage. Le critère de jugement primaire était le taux de grossesses calculé selon l’indice Pearl (nombre de grossesses pour 100 femme-années). Au total, 870 femmes (60 %) ont complété les 3 ans de l’étude. Parmi les 707 patientes (49 %) qui ont été enrô- lées dans une phase de prolongation de l’étude, 550 (38 %) ont uti- lisé le DIU pendant les 5 ans prévus. Les taux de grossesses annuels pour les années 1 à 5 ont été de respectivement 0,16, 0,38, 0,45, 0,15 et 0,37. Le taux cumulatif estimé de grossesses pour les 5 ans était de 1,45. Environ 71 % des 163 femmes qui ont souhaité une gros- sesse après avoir quitté l’étude ont été enceintes dans les 12 mois qui ont suivi le retrait du stérilet.
EFFETS INDÉSIRABLES – Les effets indésirables les plus fréquem- ment rapportés chez les utilisatrices du Kyleena ont été des vulvova- ginites (24 %), des kystes ovariens (22 %), des douleurs abdominales ou pelviennes (21 %), des céphalées ou des migraines (15 %), une acné ou une séborrhée (15 %), des dysménorrhées ou des spasmes utérins (10 %), des douleurs ou un inconfort mammaires (10 %) et une augmentation des saignements (8 %).
Les femmes utilisant le Kyleena peuvent présenter des modifications des règles, en particulier pendant les 3-6 premiers mois après la mise en place du DIU. Une aménorrhée a été rapportée par respec- tivement 12, 20 et 23 % des patientes à la fin des années 1, 3 et 5.
Une performation utérine peut se produire lors de l’insertion du Kyleena et ne pas être détectée jusqu’à une date ultérieure. Lors des études cliniques, l’incidence des perforations a été < 0,1 %. Une revue systématique concernant la sécurité d’emploi des DIU a montré un risque de perforation utérine augmenté chez les femmes qui allaitent.5 Des infections sévères ou des sepsis, y compris dus à des streptocoques du groupe A, et des maladies inflammatoires pel- viennes ont été rapportées rarement après la mise en place de stéri- lets libérant du lévonorgestrel.
Des expulsions partielles ou complètes du dispositif peuvent se pro- duire ; dans les études avec le Kyleena, le taux d’expulsions à 5 ans a été de 3,5 %. Le risque d’expulsion est plus élevé lorsque le stérilet est mis en place immédiatement après l’accouchement.
54
Si une grossesse intrautérine survient avec le Kyleena en place, le stérilet doit être retiré ; le non-retrait peut provoquer une fausse- couche, un sepsis ou un accouchement prématuré. Environ 50 % des grossesses survenant alors que le Kyleena en place sont suscep- tibles d’être ectopiques. Dans les études cliniques avec le Kyleena, l’incidence des grossesses ectopiques a été de 0,2 % par année.
MOMENT DE LA MISE EN PLACE – Une grossesse doit être exclue avant l’insertion d’un stérilet. Le fabricant du Kyleena recom- mande d’insérer le DIU durant les 7 jours suivant le début du cycle menstruel ou immédiatement après un avortement lors du premier trimestre. L’insertion après un accouchement ou un avortement sur- venu pendant le deuxième trimestre doit être retardée d’au moins 6 semaines ou jusqu’à ce que l’utérus ait complètement involué pour réduire le risque d’expulsion.
Les directives de la pratique recommandent généralement de s’abs- tenir de rapports sexuels ou d’utiliser une contraception complé- mentaire pendant les 7 jours suivant la mise en place d’un DIU
libérant du lévonorgestrel à moins que le dispositif ait été inséré dans les 7 jours suivant le début des règles.6
CONCLUSION – Le Kyleena, un nouveau stérilet libérant du lévo- norgestrel, permet une contraception efficace pendant au moins 5 ans. Il est plus petit et contient moins de lévonorgestrel que le Mirena.
Références
1. Curtis KM, Peipert JF. Long-acting reversible contraception. N Engl J Med 2017;376:461.
2. Choix des contraceptifs. Med Lett Drugs Ther, édition française 2015;37:141.
3. Skyla – Un nouveau stérilet libérant du lévonorgestrel à faible dose. Med Lett Drugs Ther, édition française 2013;35:29.
4. Liletta – Un troisième stérilet libérant du lévonorgestrel. Med Lett Drugs Ther, édition française2015;37:112.
5. Berry-Bibee EN, et al. The safety of intrauterine devices in breastfeeding women: a systematic review. Contraception 2016;94:725.
6. Curtis KM, et al. U.S. selected practice recommendations for contraceptive use, 2016. MMWR Recomm Rep 2016;65:1.
Interaction médicamenteuse : clopidogrel et IPP
Le clopidogrel (Plavix et autres – F, CH, B), un médicament antipla- quettaire, diminue les événements cardiovasculaires majeurs, mais il peut provoquer des hémorragies. Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) sont souvent utilisés avec le clopidogrel pour prévenir les saignements gastro-intestinaux, cependant quelques données suggèrent que les IPP peuvent interférer avec l’activation du clopido- grel et ainsi diminuer son effet antiplaquettaire.1 La monographie ap- prouvée par la FDA des Etats-Unis recommande d’éviter l’utilisation concomitante des IPP oméprazole (Mopral et autres – F ; Antramups et autres – CH ; Losec et autres – B) et esoméprazole (Inexium et autres – F ; Nexium Mups et autres – CH ; Nexiam et autres – B) avec le clopidogrel.
MÉCANISME POSSIBLE – Le clopidogrel est un promédicament ; l’isoenzyme CYP2C19 semble être principalement responsable de sa bioactivation.2 L’utilisation concomitante du clopidogrel et de médi- caments inhibant le CYP2C19 est susceptible d’inhiber la conversion du clopidogrel en sa forme active. Parmi les IPP, l’oméprazole et l’esoméprazole semblent être les inhibiteurs les plus puissants du CYP2C19 et le pantoprazole (Eupantol et autres – F ; Pantozol et autres – CH, B) le plus faible.3,4
ESSAIS CLINIQUES – Quelques études pharmacodynamiques et pharmacocinétiques ont rapporté une réduction de l’inhibition pla- quettaire et de l’aire sous la courbe (ASC) du métabolite actif du clo- pidogrel chez les patients prenant ce médicament avec l’oméprazole ou l’esoméprazole. Des effets similaires n’ont pas été rapportés avec le pantoprazole, le lansoprazole (Lanzor et autre – F ; Agopton et autres – CH ; Dakar et autres – B) ou le dexlansoprazole (Dexi- lant – USA ; non commercialisé – F, CH, B).5-8
Comparaison de quelques stérilets
Médicaments Durée
d’utilisation1 Taux de
grossesses2 Dose de LNG
Quelques
avantages Quelques désavantages
France
€
Coût 3 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Stérilet contenant du cuivre
ParaGard
T380A – USA 10 ans 0,84 – Non hormonal • Règles irrégulières
et importantes ; dysménorrhée
• Pas de protection contre les IST
– – –
Stérilet libérant du lévonorgestrel
Jaydess – F, CH, B 3 ans 0,11 13,5 mg Diminution des règles et dysménorrhées Aménorrhée après 1 an : Skyla : 6 %
Jaydess : 11,6 % Kyleena : 12 % Levosert : 16 % Liletta : 19 % Minera : 20 %
Le plus petit dispositif en T ; dispositif d’insertion plus étroit pour Kyleena et Skyla
• Règles irrégulières durant les 3-6 premiers mois
• Effets indésirables liés aux progestatifs, tels que maux de tête, nausée et acné
• Kystes ovariens
• Pas de protection contre les IST
100.11 ND 147.50
Kyleena – USA 5 ans 0,16 19,5 mg – – –
Levonotis – B 3 ans ND 52 mg – – 118.06
Levosert – CH, B 3 ans 0,1 52 mg – ND 118.06
Liletta – USA 3 ans 0,15 52 mg – – –
Mirena5 – F, CH, B 5 ans 0,2 52 mg 110.85 187.55
(170.50) 147.56
Skyla – USA 3 ans 0,4 13,5 mg – – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
LNG : lévonorgestrel ; IST : infections sexuellement transmissibles ND : Non disponible
1. Durée d’utilisation maximale approuvée par la FDA.
2. Selon l’indice Pearl (nombre de grossesse pour 100 femme-années) pour la première année d’utilisation ; ces données correspondent aux résultats des essais cliniques résumés sur la notice insérée dans l’emballage pour chacun des stérilets.
3. Prix pour un stérilet. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
4. Pourcentage de grossesses fortuites pendant la première année d’utilisation. Source : Trussel J in Hatcher RA, et al. Contraceptive Technology, 20th ed.
revised, New York, NY Ardent Media, 2011.
5. Selon la FDA, le Mirena est recommandé seulement pour les femmes qui ont eu au moins un enfant.
